黃春美，牟 萍，楊麗萍，徐蜀遠(yuǎn)

（四川省自貢市第三人民醫(yī)院藥劑科，四川 自貢 643020）

·個(gè)案·

非諾貝特致維持性血液透析患者橫紋肌溶解癥1例

黃春美，牟 萍，楊麗萍，徐蜀遠(yuǎn)△

（四川省自貢市第三人民醫(yī)院藥劑科，四川 自貢 643020）

1 病例分級(jí)

患者，女，53歲，因2 d前發(fā)現(xiàn)左上肢內(nèi)瘺震顫消失，為行動(dòng)靜脈內(nèi)瘺術(shù)入院治療。體格檢查示，體溫36.8℃，呼吸 88次／分，心率 21次／分，血壓 184／90 mmHg （1 mmHg＝0.133 kPa）。全身肌肉酸痛，全腹無壓痛、反跳痛，雙下肢無水腫。左前臂見一長(zhǎng)約3 cm手術(shù)疤痕，未捫及震顫，未聞及血管雜音。

輔助檢查，心電圖示竇性心律，T波改變；心肌酶譜示肌酸激酶21 765 U／L，α-羥丁酸脫氫酶1 681 U／L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶446 U／L，乳酸脫氫酶1 726 U／L，肌酸激酶同工酶 248 U／L；肝功能示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 270 U／L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 446 U／L，白蛋白33.8 g／L；腎功能示尿素氮25.4 mmol／L，肌酐706 μmol／L，尿酸 442 μmol／L，胱抑素 C 5.59 mg／L；指尖血糖16.7mmol／L；凝血常規(guī)示纖維蛋白原6.12g／L，D-二聚體0.55 mg／L；血脂示三酰甘油2.40 mmol／L，極低密度脂蛋白膽固醇 1.09 mmol／L，載脂蛋白 A1 1.04 g／L；甲狀腺功能正常。

既往有“2型糖尿病”病史20+年，最高血糖20+mmol／L，長(zhǎng)期皮下注射胰島素（早10 U，晚10 U）降糖治療，血糖控制尚佳。有“高血壓”史3年，最高血壓190+／90+mmHg，口服苯磺酸左旋氨氯地平片5 mg，每天1次，降壓治療，監(jiān)測(cè)血壓波動(dòng)于160～190 mmHg。3個(gè)月前查肌酐500+μmol／L，予血液透析治療，并行動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成形術(shù)。院外規(guī)律血液透析，3次／周，尿量約300～500 mL／d。10+d前因“高甘油三酯血癥”予以口服非諾貝特膠囊（Ⅱ）（廣東先強(qiáng)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H44021454，批號(hào)為 160502，規(guī)格為每片 0.1 g）100 mg調(diào)脂治療，每天1次。否認(rèn)“乙肝、結(jié)核、肝吸蟲病、血吸蟲病”等傳染病史，否認(rèn)“慢性支氣管炎、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”等非傳染性疾病史，無重大外傷、手術(shù)史，無食物及藥物過敏史；無獻(xiàn)血、輸血史，預(yù)防接種史不詳。

結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及血清心肌酶譜，診斷：慢性腎臟病5期；腎性高血壓；2型糖尿?。惶悄虿∧I??；左上肢靜脈血栓形成；橫紋肌溶解綜合征。立即停用非洛貝特膠囊，予以血液透析、補(bǔ)液（水化）、堿化尿液、保肝降酶、改善循環(huán)、控制血壓血糖、動(dòng)靜脈內(nèi)瘺術(shù)等治療。經(jīng)以上治療，患者全身肌肉疼痛逐漸緩解，第10天，患者全身肌肉無酸痛，各項(xiàng)生化指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)（見表1），予以出院。

2 討論

根據(jù)2012年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》的相關(guān)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]，對(duì)本例非諾貝特和橫紋肌溶解癥患者進(jìn)行相關(guān)性評(píng)價(jià)：本例患者既往心肌酶無異常，無全身肌肉疼痛癥狀，使用該藥10 d左右出現(xiàn)心肌酶譜各項(xiàng)指標(biāo)升高、全身肌肉酸痛等不良反應(yīng)，用藥與不良反應(yīng)的發(fā)生有合理的時(shí)間邏輯關(guān)系；不良反應(yīng)癥狀及其類型均符合該藥品說明書中不良反應(yīng)內(nèi)容；未再次使用該藥品，無法獲知再激發(fā)結(jié)果；停藥并積極救治后上述癥狀改善；基本可排除其他合并用藥導(dǎo)致該不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。因此，判斷本例出現(xiàn)的橫紋肌溶解癥系非諾貝特所致，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。

表1 患者住院期間生化指標(biāo)變化情況表

非諾貝特膠囊說明書中明確載明“禁用于嚴(yán)重腎功能不全者”，且“患有腎病綜合征及因其他腎損害而導(dǎo)致血白蛋白減少的患者，發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性增加”。此患者為慢性腎臟病5期，為維持性血液透析患者，雖維持給予小劑量調(diào)脂，極易導(dǎo)致橫紋肌溶解癥的發(fā)生，然而患者并未引起高度重視，幸好發(fā)現(xiàn)及時(shí)，并及時(shí)處理，未造成多器官損害。

貝特類藥物引起橫紋肌溶解癥的發(fā)病機(jī)制尚缺乏系統(tǒng)性研究。目前的研究認(rèn)為，可能與藥物抑制膽固醇合成的同時(shí)阻滯Cl-通道有關(guān)，抑制細(xì)胞膜除極化，致肌纖維持續(xù)處于收縮狀態(tài)，促進(jìn)肌細(xì)胞破壞，導(dǎo)致橫紋肌溶解癥[2]。分析維持性血液透析患者使用貝特類藥物引起橫紋肌溶解癥的原因可能有[3]：非諾貝特的半衰期長(zhǎng)達(dá)20 h，在體內(nèi)80% ～90%經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全患者藥物排泄減少，易導(dǎo)致藥物蓄積；非諾貝特在血漿中99%與血漿蛋白結(jié)合，只有1%以游離形式存在，腎功能不全患者蛋白尿或營(yíng)養(yǎng)不良所致低蛋白血癥可使游離血藥濃度升高。本例患者“慢性腎病5期”，雖有規(guī)律血液透析，且用藥量減半，但仍出現(xiàn)橫紋肌溶解癥，這是由于與血漿蛋白結(jié)合的藥物難以被低通量血液透析所完全清除，必要時(shí)可行血液灌流、血液濾過、連續(xù)性腎臟替代治療[4-6]。

分析結(jié)果顯示，對(duì)于維持性血液透析血脂紊亂同時(shí)有高血壓、糖尿病的患者，在使用貝特類藥物時(shí)，提醒患者潛在的嚴(yán)重危險(xiǎn)，以防不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)。使用該類藥物需注意：肝、腎功能不全患者，用藥劑量應(yīng)適當(dāng)調(diào)整，密切監(jiān)測(cè)服藥過程中的肌酸激酶變化；避免與他汀類藥物合用，雖然二者合用能達(dá)到最佳的調(diào)脂療效，但同時(shí)二者合并增加了橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)[7]；避免與環(huán)孢素、伊曲康唑、紅霉素等細(xì)胞色素CYP450抑制藥合用，該類藥物會(huì)抑制貝特類藥物的代謝，使得血藥濃度增加；患者出現(xiàn)肌肉酸痛、乏力等癥狀時(shí)，需立即停藥，及早干預(yù)，以防導(dǎo)致急性腎功能衰竭，甚至多器官功能衰竭，威脅生命。在出院時(shí)，需進(jìn)行出院用藥教育和回訪，告知患者最佳用藥時(shí)間及注意事項(xiàng)，用藥期間定期檢測(cè)肌酸激酶，若出現(xiàn)肌酸、肌痛、乏力、少尿、尿色改變等現(xiàn)象，要及時(shí)就診，以免因忽視危險(xiǎn)的藥品不良反應(yīng)而延誤就診。

[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心.藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)[Z].2005：46.

[2]楊遠(yuǎn)行，符鴻俊.苯扎貝特分散片致橫紋肌溶解癥一例[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2015，38（11）：852-853.

[3]孫 霞，吳葆杰，張岫美.調(diào)血脂藥物與肌病、橫紋肌溶解癥[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2003，19（2）：130-133.

[4]Nicolau D，F(xiàn)eng YS，Wu AH，et al.Myoglobin clearance during continuous veno-venous hemofiltration with or without dialysis[J].Int J Artif Organs，1998，21（4）：205-209.

[5]沈 波，張 薇.持續(xù)性腎臟替代治療搶救橫紋肌溶解急性腎功能衰竭[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2005，17（10）：637-638.

[6]Massy ZA，Ma JZ，Louis TA.Lipid-lowering therapy in patients with renal disease[J].Kidney Int，1995，48(1)：188-198.

[7]Graham DJ，Staffa JA，Shatin D，et al.Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs[J].JAMA，2004，292（21）：2585-2590.

R969.3；R972+.6

D

1006-4931(2017)06-0095-02

2016-11-24)

10.3969／j.issn.1006-4931.2017.06.030

黃春美，女，碩士研究生，初級(jí)藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，（電話）0813-3301726（電子信箱）huangchunmei_hi＠163.com?！?/p>

徐蜀遠(yuǎn)，男，碩士研究生，主任藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，（電話）0813-3301726。