文/王玉堂

禁用漁藥
——硝基呋喃類藥物的毒性及危害

文/王玉堂

用藥指導

硝基呋喃類藥物，是一類重要的抗感染藥，是人工合成的具有硝基呋喃基本結(jié)構(gòu)的廣譜抗菌藥物，常用的有呋喃唑酮、呋喃西林、呋喃它酮和呋喃妥因等。硝基呋喃類藥物曾廣泛用于畜禽和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中，主要用于治療革蘭氏菌（革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌）、真菌和一些原蟲引起的疾病。有研究表明，硝基呋喃類藥物及其代謝產(chǎn)物具有一定的毒性作用，可誘發(fā)癌癥。因此，美國于1993年禁止將呋喃唑酮用作獸藥使用在食品動物上；歐盟也于1995年全面禁止使用呋喃唑酮類抗菌藥；而我國農(nóng)業(yè)部193號公告已明令禁止在食用動物上使用呋喃唑酮等硝基呋喃類藥物。

實際上，硝基呋喃類藥物雖然被禁止用于食品動物的養(yǎng)殖業(yè)上，但仍然被用于人類的處方藥，如常見的瀉立停等，其主要成分就是硝基呋喃。此外，自然界中可能存在一定的硝基呋喃及其代謝物，因此，硝基呋喃問題可能普遍存在于食品中，如牛、豬、家畜和家禽等動物源性食品中。因此，國際社會尤其是歐盟、美國等發(fā)達國家對食品中硝基呋喃問題極為重視，并開展了大量研究，以評估食品中硝基呋喃對人類健康的影響。

一、硝基呋喃類藥物的養(yǎng)殖業(yè)上應(yīng)用的簡述

硝基呋喃類藥物（Nitrofurans）是人工合成的一類具有5-硝基呋喃基本結(jié)構(gòu)的廣抗菌藥物，對大多數(shù)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌、某些真菌和原蟲均有抑制或殺滅作用，曾經(jīng)在養(yǎng)殖業(yè)中較為廣泛使用，目前已被禁止使用。主要包括呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃它酮。

二、硝基呋喃類藥物殘留危害

1.毒性作用

大劑量或長時間用硝基呋喃類藥物均能對畜禽產(chǎn)生毒性作用，其中以呋喃西林的毒性最大，呋喃唑酮的毒性最小。在硝基呋喃類藥物中，以呋喃西林對家禽的毒性作用最常見，尤其是雛鴨和雛雞，獸醫(yī)臨床上經(jīng)常出現(xiàn)有關(guān)豬、鴨、羊、鴿子等呋喃唑酮中毒的事件報道。

2.三致（致癌、致畸、致突變）

呋喃它酮為強致癌性藥物，呋喃唑酮具中等強度致癌性。通過對小白鼠和大白鼠的毒性研究表明，呋喃唑酮可以誘發(fā)乳腺癌和支氣管癌，并且有劑量反應(yīng)關(guān)系；高劑量飼喂食用魚和觀賞魚，可誘導魚的肝臟發(fā)生腫瘤；繁殖毒性結(jié)果表明，呋喃唑酮能減少精子的數(shù)量和胚胎的成活率。硝基呋喃類化合物是直接致變劑，它不用附加外源性激活系統(tǒng)就可以引起細菌的突變。

3.代謝產(chǎn)物對人體危害嚴重

硝基呋喃類藥物在體內(nèi)代謝迅速，代謝的部分化合物分子與細胞膜蛋白結(jié)合成為結(jié)合態(tài)，結(jié)合態(tài)可長期保持穩(wěn)定，從而延緩藥物在體內(nèi)的消除速度。這些代謝物可以在弱酸性條件下從蛋白質(zhì)中釋放出來，因此，當人類吃了含有硝基呋喃類殘留的食品，這些代謝物就可以在人體胃液的酸性條件下從蛋白質(zhì)中釋放出來，被人體吸收而對人類健康造成危害。動物肝臟為主要的藥物代謝器官，蛋白質(zhì)結(jié)合態(tài)的殘留藥物主要累積在肝臟。

三、硝基呋喃類代謝物的殘留檢測

早期文獻報道的硝基呋喃類藥物殘留檢測大多是檢測原藥殘留，主要采用液相色譜法。然而，由于硝基呋喃類藥和對光敏感，具有代謝快速的特點，在動物體內(nèi)的半衰期短，因此，通常難以檢測到原藥殘留，且檢測動物組織中硝基呋喃類藥物殘留不足以反映此類藥物的真實水平。對硝基呋喃類藥物的殘留分析要求檢測其原形藥物的代謝物（組織結(jié)合）。目前，尚無免疫化學和微生物學篩選方法可用。檢測動物源性食品中硝基呋喃類藥物最常用的分析方法，是高效液相色譜-紫外檢測法。研究顯示，硝基呋喃類母體化合物在動物體內(nèi)代謝非常迅速，其在體內(nèi)的穩(wěn)定性只有幾小時。因此，在治療后不久，動物體內(nèi)體測不到母體藥物。與母體化合物分子不同中，其蛋白質(zhì)結(jié)合代謝物能穩(wěn)定而持久地存在于動物體內(nèi)，在停止給藥數(shù)周后仍能在動物體內(nèi)體測到。

對于硝基呋喃類藥物代謝物的殘留分析，因其低的質(zhì)量和微弱的紫外吸收特性，使分析檢測變得困難。因此，為誘導分子分子紫外吸收，通常將代謝物用2-硝基苯甲醛（2-nitrobenzaldehyde,2-NAB）進行衍生化，以使其代謝物能被液相色譜紫外檢測器檢測到。硝基呋喃代謝物（AOZ、AMOZ、SEM、AHD）可園在酸性條件下被水解，可同時用2-NBA 衍生化。目前，其代謝物殘留檢測主要有液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）或液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）方法。

四、大菱鲆硝基呋喃殘留風險的科學評估

1.食用大菱鲆中硝基呋喃殘留監(jiān)測情況

作為禁用藥物，我國政府對大菱鲆中的硝基呋喃殘留監(jiān)控極為嚴格，將其納入“三魚兩藥”（三魚：大菱鲆、鱖魚、烏鱧，兩藥：硝基呋喃類、孔雀石綠）專項整治執(zhí)法范圍，判定標準為國際通行的1微克/千克。從近幾年的監(jiān)測結(jié)果看，大菱鲆抽檢樣品鮮有不合格，2014～2016年產(chǎn)地異地抽檢合格率100%。國家食品藥品風險評估中心開展的第四次中國膳食研究中，評估了肉、蛋、水產(chǎn)品和乳品中硝基呋喃殘留，也未在大菱鲆中發(fā)現(xiàn)硝基呋喃殘留問題。

2.大菱鲆在我國居民消費結(jié)構(gòu)中的比重

世界糧農(nóng)組織（FAO）數(shù)據(jù)顯示，2016年全球人均海產(chǎn)品年消費量首次越過20kg?！吨袊用裆攀持改稀?016年版本建議每天攝入的水產(chǎn)品為50g，海產(chǎn)品可能僅占50%。假如居民消費的海產(chǎn)品中，大菱鲆占20%，即每天消費量為5g，人均年度消費的大菱鲆僅僅為1.6kg。實際上，在我國傳統(tǒng)的膳食結(jié)構(gòu)中，水產(chǎn)品所占比例極少，因此，消費者日均和年均消費的大菱鲆量遠遠低于理想值。

3.大菱鲆硝基呋喃殘留的風險分析

我國對大菱鲆中硝基呋喃殘留限量標準是1μg/kg，這一判定標準也是歐美所采用的標準，也是發(fā)達國家進行暴露評估的基準。按有關(guān)部門曾經(jīng)檢測到的每千克大菱鲆中硝基呋喃喃及其代謝物殘留的最高值計算，消費者每天至少要食用300kg～400kg的大菱鲆（多寶魚），才相當于每天服用3片～4片痢特靈所含有的硝基呋喃的量，即相當于食用了1天治療“拉肚子”的藥量，這顯然是不現(xiàn)實的。

從慢性毒性方面來看，按照1μg/kg的殘留量和我國居民對大菱鲆的消費量評估，我國消費者即使連續(xù)365天連續(xù)食用大菱鲆，其暴露量仍遠遠低于EFSA（歐洲食品安全局）所得出的數(shù)據(jù)。由此可見，簡單地說食用含有檢出硝基呋喃的大菱鲆就會“致癌”、主管“致畸”的傳言是缺乏科學依據(jù)的，至少是夸大其詞的。更重要的是，我國政府主管部門對大菱鲆采取如此嚴厲的監(jiān)管措施和處罰力度，可以說大菱鲆是安全的，消費者可以放心食用。

作者單位：全國水產(chǎn)技術(shù)推廣總站、中國水產(chǎn)學會