殷華，馬少雯，杜一平

(新容奇醫(yī)院心血管內(nèi)科，佛山 528303)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心臟病發(fā)展的最后階段，隨著我國(guó)老齡化社會(huì)的到來(lái)，其發(fā)病率明顯增高。CHF終末期可導(dǎo)致重要臟器灌注不足，從而造成休克、心臟驟停、甚至死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥，致殘率高[1]。近 30 年來(lái)，冠心病已成為CHF發(fā)病的主要原因，且隨年齡增長(zhǎng)，其發(fā)病率增高。CHF發(fā)病機(jī)制包括神經(jīng)內(nèi)分泌、循環(huán)內(nèi)分泌、炎癥因子、激素代謝等的持續(xù)激活和失衡[2]。CHF包括無(wú)癥狀的心功能不全、心臟重構(gòu)和有癥狀的心力衰竭3個(gè)層面，而心肌重構(gòu)一般早于心力衰竭癥狀的出現(xiàn)，且貫穿心力衰竭發(fā)展的全過(guò)程。及時(shí)了解心肌重構(gòu)情況，對(duì)預(yù)防CHF有重要意義[3]。N-末端腦鈉肽前體(N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP)是傳統(tǒng)檢測(cè)心力衰竭的指標(biāo)，但受到年齡、性別、肥胖、肺栓塞、腎功能不全等多種因素影響，因此單獨(dú)應(yīng)用NT-proBNP作為診斷CHF的指標(biāo)其變異性較大。部分CHF患者發(fā)病早期NT-proBNP水平在正常范圍或輕度升高，晚期依然出現(xiàn)嚴(yán)重的左室重構(gòu)，可見(jiàn)NT-proBNP對(duì)左室重構(gòu)的預(yù)測(cè)價(jià)值存在一定的局限性[4]。研究發(fā)現(xiàn)[5]，生長(zhǎng)分化因子-15(growth-differentiation factor-15，GDF-15)在正常的心肌細(xì)胞幾乎不表達(dá)，但當(dāng)心臟處于缺血再灌注損傷、壓力或容量負(fù)荷升高、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等多種病理狀態(tài)時(shí)，迅速誘導(dǎo)GDF-15在心肌細(xì)胞強(qiáng)烈表達(dá)，反饋抑制心肌的損傷。故GDF-15能更好地預(yù)測(cè)CHF患者的左室重構(gòu)，可作為CHF患者的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)。 本研究通過(guò)檢測(cè)CHF患者GDF-15水平及心臟超聲指標(biāo)評(píng)估左室重構(gòu)情況，探討GDF-15水平變化對(duì)左室重構(gòu)程度的影響，為預(yù)測(cè)CHF患者左心室重構(gòu)提供新的方法。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2015年6月至2016年6月期間在新容奇醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的CHF患者共75例，其中男性40例，女性35例，年齡(68.5±4.2)歲。選取紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)(New York Heart Association，NYHA)Ⅱ～Ⅳ級(jí)的患者，其中Ⅱ級(jí)34例，Ⅲ級(jí)28例，Ⅳ級(jí)13例。依據(jù)引起心力衰竭的病因分為4個(gè)亞組：高血壓心臟病組(n=22)、冠心病組(n=28)、瓣膜病組(n=17)和擴(kuò)張性心肌病組(n=8)。入組人員均排除了嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤、肺功能不全、急慢性感染、甲狀腺功能異常、急性心肌梗死及急性腦血管意外等。另選取同時(shí)期80名健康者作為對(duì)照組進(jìn)行比較。

1.2 方法

采集個(gè)人資料(包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史等)。同時(shí)測(cè)定血清GDF-15水平及其他相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.2.1 血清GDF-15水平檢測(cè) 患者空腹12 h，第2天清晨抽肘中靜脈血4 ml注入抗凝試管中，室溫下靜置30 min，3000轉(zhuǎn)/min離心10 min，收集上層血清編號(hào)，置于-70℃冰箱保存待測(cè)。血清GDF-15水平測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自北京綠源博德生物科技有限公司，嚴(yán)格按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)精細(xì)操作。

1.2.2 心臟彩色多普勒超聲檢查 采用飛利浦IE33多普勒彩色超聲診斷儀，由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富超聲科醫(yī)師用M型超聲測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左心房?jī)?nèi)徑(left atrial diameter，LAD)、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較

CHF組患者合并糖尿病者31例，合并高血壓者25例，兩組在年齡分布、性別比例及吸煙史方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

表1 兩組患者基線資料的比較Table 1 Comparison of baseline data between two groups [n(%)]

CHF: chronic heart failure

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

CHF組的總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和血肌酐(serum creatinine，SCr)均顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

表2兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較
Table 2 Comparison of laboratory indices between two groups

ItemCHFgroup(n=75)Controlgroup(n=80)TC(mmol/L)5．65±0．72?4．22±0．66TG(mmol/L)1．80±0．56?1．20±0．14LDL?C(mmol/L)2．80±0．55?2．14±0．11SCr(μmol/L)87．52±0．44?71．43±0．26

CHF: chronic heart failure; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; SCr: serum creatinine. Compared with control group,*P<0.05

2.3 各組GDF-15水平比較

CHF組和對(duì)照組的GDF-15水平分別為(1195.48±43.26)和(345.28±42.25)ng/L，兩組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。高血壓心臟病組、冠心病組、瓣膜病組和擴(kuò)張性心肌病組中GDF-15水平分別為(922.64±33.26)、(1278.54±45.24)、(1105.81±48.63)和(1521.56±45.28)ng/L，各亞組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 兩組心功能指標(biāo)的比較

與對(duì)照組相比，CHF組的LVEDD和LAD顯著增高，而LVEF顯著降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表3)。

表3兩組患者LVEDD、LAD和LVEF的比較
Table 3 Comparison of LVEDD, LAD and LVEF between

GroupLVEDD(mm)LAD(mm)LVEF(%)CHF56．5±0．22?37．3±0．94?44．5±3．2?Control48．7±0．2630．3±0．4857．6±2．5

CHF: chronic heart failure; LVEDD: left ventricular end-diastolic diameter; LAD: left atrial diameter; LVEF: left ventricular ejection fraction. Compared with control group,*P<0.05

2.5 GDF-15水平與各指標(biāo)相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，GDF-15水平與LVEDD(r=0.63)和LAD(r=0.68)呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，與LVEF(r=-0.47)和TC(r=-0.36)呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)。

3 討 論

CHF發(fā)展的基本機(jī)制是心室重構(gòu)，包括心肌肥厚和心肌肥大[6]，是指心室肌在缺血、缺氧和(或)心肌負(fù)荷過(guò)重等因素的作用下，整個(gè)左心室逐漸發(fā)生大小、形態(tài)和功能改變的過(guò)程，并發(fā)癥和死亡率高，因此早期預(yù)測(cè)左室重構(gòu)并終止或延緩其發(fā)生、發(fā)展十分重要。

GDF-15是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)超家族中一員，TGF-β家族具有調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡、遷移和黏附的作用，在胚胎發(fā)育、免疫監(jiān)視及干細(xì)胞誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化中也起著重要作用[7]。在生理?xiàng)l件下，胎盤和前列腺中的GDF-15呈高水平表達(dá)，而在正常的心肌細(xì)胞中僅少量存在[8]；但在心肌細(xì)胞缺血或缺血再灌注損傷、壓力超載、心力衰竭等情況下，GDF-15可被誘導(dǎo)表達(dá)，水平顯著增高。因此，GDF-15水平與急性冠脈綜合征、心力衰竭等心血管疾病都有密切關(guān)系，是一個(gè)重要的心血管保護(hù)因子[9]。Kempf等[10]發(fā)現(xiàn)，GDF-15在缺血-再灌注的心肌細(xì)胞中表達(dá)迅速增高，發(fā)揮抗凋亡、抗心肌肥厚作用。GDF-15通過(guò)抗心肌細(xì)胞凋亡與心肌缺血損傷相關(guān)，通過(guò)抗心肌肥大與心室壓力負(fù)荷相關(guān)，通過(guò)阻止巨噬細(xì)胞聚集和穩(wěn)定纖維帽的作用與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者血清GDF-15的濃度較正常人顯著升高，提示GDF-15是反映心力衰竭的標(biāo)志物，可用于心力衰竭的預(yù)防診斷[10]。

Kempf等[11]發(fā)現(xiàn)，CHF患者的GDF-15水平和LVEF是全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Stahrenberg等[12]發(fā)現(xiàn)，在檢測(cè)心力衰竭方面，GDF-15與NT-proBNP效果相近，兩種指標(biāo)的檢測(cè)比單獨(dú)檢測(cè)NT-proBNP的效果更好，提示在一定程度上，CHF后左室重構(gòu)的預(yù)后危險(xiǎn)分層可用GDF-15水平進(jìn)行評(píng)估[13]。本研究結(jié)果顯示，GDF-15的表達(dá)水平與心力衰竭常見(jiàn)病因(包括高血壓、冠心病組、瓣膜病和擴(kuò)張性心肌病)無(wú)關(guān)，這可能與GDF-15在多種心血管病中均有表達(dá)有關(guān)。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GDF-15在左室壓力負(fù)荷增大的情況下，心肌細(xì)胞的分泌及表達(dá)均上調(diào)，本研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15水平與LVEDD和LAD呈顯著正相關(guān)，與LVEF呈顯著負(fù)相關(guān)，說(shuō)明血清GDF-15可作為間接評(píng)價(jià)CHF患者心室重構(gòu)的一項(xiàng)指標(biāo)，在心力衰竭的治療及預(yù)后判斷中具有重要參考價(jià)值。但GDF-15如何參與左室重構(gòu)尚不很明確，推測(cè)在左室壓力負(fù)荷增大的情況下，GDF-15在心肌細(xì)胞的分泌及表達(dá)均上調(diào)，一方面通過(guò)神經(jīng)、體液機(jī)制促進(jìn)左室重構(gòu)，另一方面通過(guò)旁分泌形式發(fā)揮抑制心肌細(xì)胞凋亡和抗心肌肥大的效應(yīng)，負(fù)反饋調(diào)節(jié)心室重構(gòu)的進(jìn)程。本文的不足之處是未能在心力衰竭的代償期及失代償期對(duì)GDF-15的升高水平進(jìn)行探討。期望后續(xù)研究可以在CHF患者疾病發(fā)展的不同階段進(jìn)行GDF-15檢測(cè)，從而達(dá)到早期預(yù)防的目的。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 陳偉偉, 高潤(rùn)霖, 劉力生, 等. 《中國(guó)心血管病報(bào)告2014》概要[J]. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2015, 30(7): 617-622. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2015.07.001.

Chen WW, Gao RL, Liu LS,etal. Outline of Chinese cardiovascular disease report 2014[J]. Chin Circul J, 2015, 30(7): 617-622. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2015.07.001.

[2] Betti I, Castelli G, Barchielli A,etal. The role of N-terminal PRO-brain natriuretic peptide and echocardiography for screening asymptomatic left ventricular dysfunction in a population at high risk for heart failure. The PROBE-HF study[J]. J Card Failure, 2009, 15(5): 377-384. DOI: 10.1016/j.cardfail.2008.12.002.

[3] 王萍, 蘇增鋒, 張穎. 血清胱抑素C與N端腦鈉肽前體在老年心力衰竭患者中的表達(dá)及意義[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2016, 15(12): 886-890. DOI: 10.11915/j.issn.1671-5403.2016.12.213.

Wang P, Su ZF, Zhang Y. Levels of serum cystatin C and plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and their significance in elderly heart failure patients[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2016, 15(12): 886-890. DOI: 10.11915/j.issn.1671-5403.2016.12.213.

[4] Wu L, Zhang L, Ai Z,etal. Association between risk factors and left ventricular remodeling in middle-aged and aged population: a community-based study[J]. J Hypertens, 2012, 30(9): 1862-1873. DOI: 10.1097/HJH.0b013e3283563418.

[5] 張芃, 鄭哲, 魏英杰, 等. 人血清生長(zhǎng)分化因子15與器質(zhì)性心臟病左心室重構(gòu)程度的相關(guān)性研究[J]. 中國(guó)分子心臟病學(xué)雜志, 2010, 10(2): 81-85. DOI: 10.16563/j.cnki.1671-6272.2010.02.006.

Zhang P, Zheng Z, Wei YJ,etal. Association between serum growth differentiation factor 15 level and left ventricular geometry in patients with organic heart disease[J]. Mol Cardiol China, 2010, 10(2): 81-85. DOI: 10.16563/j.cnki.1671-6272.2010.02.006.

[6] Colucci WS. Molecular and cellular mechanisms of myocardial failure[J]. Am J Cardiol, 1997, 80(11A): 15L-25L.

[7] Feng XH, Derynck R. Specificity and versatility in TGF-β signaling through Smads[J]. Annu Rev Cell Dev Biol, 2005, 21: 659-662. DOI: 10.1146/annurev.cellbio.21.022404.142018.

[8] Bootcov MR, Bauskin AR, Valenzuela SM,etal. MIC-1, a novel macrophage inhibitory cytokine, is a divergent member of the TGF-beta superfamily[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1997, 94(21): 11514-11519.

[9] Santhanakrishnan R, Chong JP, Ng TP,etal. Growth differentiation factor-15, ST2, high-sensitivity troponin T, and N-terminal pro brain natriuretic peptide in heart failure with preservedvs. reduced ejection fraction[J]. Eur J Heart Fail, 2012, 14(12): 1338-1347. DOI: 10.1093/eurjhf/hfs130.

[10] Kempf T, Eden M, Strelau J,etal. The transforming growth factor-β superfamily member growth-differentiation factor-15 protects the heart from ischemia/reperfusion injury[J]. 2006, 98(3): 351-360. DOI: 10.1161/01.RES.0000202805.73038.48.

[11] Kempf T, von Haehling S, Peter T,etal. Prognostic utility of growth differentiation factor-15 in patients with chronic heart failure[J]. J Am Coll Cardiol, 2007, 50(11): 1054-1060. DOI: 10.1016/s1567-4215(07)60126-x.

[12] Stahrenberg R, Edelmann F, Mende M,etal. The novel biomarker growth differentiation factor-15 in heart failure with normal ejection fraction[J]. Eur J Heart Fail, 2010, 12(12): 1309-1316. DOI: 10.1093/eurjhf/hfq151.

[13] Liebetrau C, Gaede L, D?rr O,etal. Release kinetics of galectin-3, GDF-15 and NT-proBNP in patients with acute myocardial infarction[J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 63(12): A255-A255. DOI: 10.1016/S0735-1097(14)60255-2.