許曉璐，劉蕓

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，福州 350108；2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖中心，福州 350001)

脫氫表雄酮在卵巢儲(chǔ)備功能減退患者中的應(yīng)用研究進(jìn)展

許曉璐1，劉蕓2*

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，福州 350108；2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖中心，福州 350001)

卵巢儲(chǔ)備功能減退(DOR)、卵巢低反應(yīng)(POR)是輔助生殖技術(shù)(ART)治療過程中的難點(diǎn)。近年有研究報(bào)道，對(duì)于輔助生殖技術(shù)治療中卵巢功能減退和卵巢低反應(yīng)的婦女通過各種類型雄激素包括睪酮和脫氫表雄酮(DHEA)補(bǔ)充的預(yù)治療可增加獲卵數(shù)，改善胚胎質(zhì)量，提高妊娠率和活產(chǎn)率，但有部分研究持反對(duì)意見，認(rèn)為添加雄激素未能改善卵巢儲(chǔ)備功能減退患者體外受精治療的結(jié)局。本文對(duì)近年來DHEA在DOR患者中的應(yīng)用研究進(jìn)展做一個(gè)綜述。

輔助生殖技術(shù)； 卵巢儲(chǔ)備功能減退； 卵巢低反應(yīng)； 脫氫表雄酮

(JReprodMed2017，26(4)：382-386)

婦女延遲生育成為人口的發(fā)展趨勢(shì)，尋求生育治療的高齡婦女人數(shù)顯著增加。年齡>35歲目前是臨床上公認(rèn)的女性生殖衰老的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，2015年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACOG)新定的“卵巢儲(chǔ)備檢測(cè)”臨床實(shí)踐指南中指出，有生育要求、年齡>35歲，但半年內(nèi)未孕的女性，是卵巢儲(chǔ)備功能減退(DOR)的高危人群，有必要進(jìn)行積極的卵巢功能檢測(cè)及采取干預(yù)治療措施[1]。DOR以及控制性促排卵(COH)過程中卵巢低反應(yīng)(POR)，給輔助生殖技術(shù)(ART)帶來了巨大的挑戰(zhàn)。近年有研究報(bào)道對(duì)于ART治療中DOR和POR的婦女通過脫氫表雄酮(DHEA)補(bǔ)充的預(yù)治療可改善臨床結(jié)局，也有部分研究持反對(duì)意見，本文對(duì)DHEA在DOR患者中的應(yīng)用研究進(jìn)展做一綜述。

一、卵巢儲(chǔ)備功能和卵巢反應(yīng)性

卵巢儲(chǔ)備功能是指卵巢內(nèi)存留卵泡的數(shù)量和質(zhì)量，反映女性的生育能力。卵巢內(nèi)存留的可募集卵泡數(shù)量減少、卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，導(dǎo)致生育能力降低或出現(xiàn)過早絕經(jīng)的傾向，稱為DOR。目前國際上沒有一個(gè)統(tǒng)一的DOR診斷標(biāo)準(zhǔn)，在進(jìn)行IVF-ET治療過程中DOR表現(xiàn)為POR，即COH過程中卵巢對(duì)外源性Gn刺激反應(yīng)低下的病理狀態(tài)，臨床表現(xiàn)為所需Gn劑量增加，獲卵數(shù)少，卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，胚胎著床率低，流產(chǎn)率增加，分娩率下降[2]。2011年歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會(huì)(ESHRE)和美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)(ASRM)討論并制定了一個(gè)有關(guān)POR的診斷共識(shí)即博洛尼亞共識(shí)[3]：滿足以下3條中的2條即可診斷為POR：(1)高齡(≥40歲)或存在卵巢反應(yīng)不良的其他危險(xiǎn)因素；(2)前次IVF周期卵巢低反應(yīng)，常規(guī)方案獲卵數(shù)≤3個(gè)；(3)卵巢儲(chǔ)備下降[竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)<5～7個(gè)或抗苗勒氏管激素(AMH)<0.5～1.1 mg/L]。研究報(bào)道雄激素缺乏是DOR的表現(xiàn)之一[4]，使用雄激素(A)預(yù)處理有利于患者助孕治療結(jié)局的改善，近年來應(yīng)用DHEA預(yù)處理DOR患者逐漸受到關(guān)注。

二、DHEA的生理作用

DHEA是人體血循環(huán)中含量最豐富的甾體物質(zhì)，是甾體激素合成必需的底物，成年女性DHEA 70%～90%來源于腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶，10%～30%來自卵巢，大腦中也可合成少部分DHEA[5]。在下丘腦-垂體-腎上腺神經(jīng)內(nèi)分泌軸調(diào)控下由腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶中的細(xì)胞色素P450為主酶催化膽固醇合成，DHEA合成后主要以DHEA硫酸酯(DHEA-S)的形式進(jìn)入血循環(huán)中，到達(dá)外周靶器官細(xì)胞內(nèi)，在酶的作用下轉(zhuǎn)換為DHEA，后者在類固醇激素代謝酶作用下轉(zhuǎn)化為睪酮、雄烯二酮、雌酮、雙氫睪酮和雌二醇進(jìn)一步發(fā)揮作用[6]。類固醇激素合成見圖1。大部分雄烯二酮來自DHEA，只有極小的部分來自17α-OH孕酮，所以體內(nèi)幾乎所有雌激素和雄激素均來自DHEA[7]。

類固醇激素代謝酶多存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，少數(shù)在線粒體中，DHEA轉(zhuǎn)化成類固醇激素大部分在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)完成，少數(shù)在線粒體內(nèi)完成[8]。DHEA最早由Butenandt于1931年分離提取出來，其受體尚未明確，但其轉(zhuǎn)化為雄激素或雌激素后通過雄激素受體(AR)或雌激素受體(ER)發(fā)揮作用已被證實(shí)[9]，也有研究表明DHEA可直接作用于AR和ER[10-11]。育齡期女性體內(nèi)DHEA水平隨年齡增長明顯下降[12-14]，其分泌無負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，當(dāng)血清DHEA水平降低機(jī)體缺乏DHEA時(shí)，只有予外源性補(bǔ)充治療[15-16]。DHEA的生理功能和在卵巢中的作用至今仍未完全闡明，作為雄激素前體，其可提高卵泡內(nèi)雄激素濃度，后者在卵泡發(fā)育過程中起重要作用[17]，但具體機(jī)制尚不明確。研究表明DHEA在婦科疾病、內(nèi)分泌疾病、風(fēng)濕免疫性疾病及皮膚病治療中有一定應(yīng)用價(jià)值[18]。

三、DHEA在生殖醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

2012年一項(xiàng)對(duì)全球45個(gè)國家的196個(gè)IVF中心的調(diào)查[19]指出，有超過四分之一(25.8%)的生殖中心在進(jìn)入IVF周期前聯(lián)合使用DHEA并且有一定的效果。DHEA在美國作為非處方藥(OTC)類保健品，在歐洲部分國家只能作為處方藥[20]，DHEA的安全性、常規(guī)口服劑量及使用時(shí)間尚未明確。Cochrane數(shù)據(jù)庫2015年收錄的一篇研究[21]指出目前仍沒有足夠證據(jù)指導(dǎo)臨床常規(guī)在DOR患者中應(yīng)用DHEA。應(yīng)用DHEA后機(jī)體會(huì)發(fā)生何種變化？結(jié)論并未統(tǒng)一。

圖1 類固醇激素合成示意圖

1. 甾體激素水平的變化

根據(jù)“雙細(xì)胞-雙促性腺激素”學(xué)說，DHEA是甾體激素合成必需的底物[22]，如果DHEA異常低下，可導(dǎo)致甾體激素合成不足。理論上DOR患者補(bǔ)充DHEA后甾體激素合成增加，但是機(jī)體存在復(fù)雜調(diào)控機(jī)制，具體如何變化仍無定論。Casson等[23]首次報(bào)道了使用DHEA后5例POR患者促排周期中雌激素峰值增加2倍，Yeung等[24]對(duì)原發(fā)性卵巢功能不全(OI)患者進(jìn)行的研究結(jié)果顯示DHEA組血清E2，T及DHEA-S水平均顯著高于安慰劑組，但是Wiser等[25]對(duì)POR患者的RCT研究及安錦霞等[26]對(duì)DOR患者的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示口服DHEA組與對(duì)照組相比血清E2水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另有Weissman等[27]自身前后對(duì)照研究顯示服用DHEA后Gn第5天血清P及HCG日血清P均升高，前后周期早晚卵泡期血清P水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而聶明月等[28]自身前后對(duì)照研究顯示前后周期HCG日P水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2. AMH，AFC，F(xiàn)SH的變化

FSH、AMH及AFC是預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)，目前認(rèn)為AMH 結(jié)合AFC 是評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能靈敏度和特異度最好的2個(gè)指標(biāo)[29]。DOR患者應(yīng)用DHEA后AMH、AFC、FSH是否發(fā)生變化？如何變化？變化機(jī)制如何？Gleicher等[30]研究結(jié)果顯示口服DHEA后AMH水平顯著提高，升高水平與口服時(shí)間呈正相關(guān)，年齡<38歲者升高更明顯，其中行IVF治療獲妊娠者較未獲妊娠者血清AMH增加更顯著，作者提出血清AMH水平可作為口服DHEA后預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能改善及妊娠機(jī)會(huì)增大的指標(biāo)。Yeung等[24]研究顯示口服DHEA組AFC顯著增加，但血清AMH和FSH與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。胡蓉等[31]自身前后對(duì)照研究結(jié)果顯示DOR患者經(jīng)DHEA 輔助治療后AFC顯著增加，宋暉等[32]自身前后對(duì)照研究顯示口服DHEA后FSH值下降，AFC增加，與聶明月等[28]及張平等[33]自身前后對(duì)照研究中FSH及AFC變化得出相同結(jié)論。

3.Gn總量及Gn天數(shù)的變化

臨床上DOR患者COH過程中所需Gn總量較大，Gn天數(shù)較長，若服用DHEA后卵巢反應(yīng)性改善，則所需Gn量減少，Gn天數(shù)縮短，但是現(xiàn)有研究尚未得出一致結(jié)論。安錦霞等[26]、聶明月等[28]及宋暉等[32]研究均提示DHEA組Gn用量有降低趨勢(shì)，Gn天數(shù)有減少趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。董娟等[34]Meta分析結(jié)果顯示DHEA組與對(duì)照組比較Gn總用量減少。

4.獲卵數(shù)及受精率的變化

DOR或POR患者行IVF/ICSI治療獲卵數(shù)少，卵母細(xì)胞質(zhì)量差，受精率低，服用DHEA可否增加獲卵數(shù)，提高受精率？Casson等[23]研究顯示POR患者口服DHEA后周期獲卵數(shù)增加1倍。Barad等[35]自身對(duì)照研究顯示DHEA治療后周期獲卵數(shù)、受精率較前一周期顯著增加，宋暉等[32]研究顯示DHEA組與對(duì)照組比較獲卵數(shù)顯著增加，受精率呈升高趨勢(shì)但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與聶明月等[28]及胡蓉等[31]研究結(jié)論相似。安錦霞等[26]研究提示DHEA組IVF受精率高于對(duì)照組，但是Weissman等[27]研究結(jié)果提示成熟卵母細(xì)胞(MII)數(shù)及獲卵數(shù)在自身前后對(duì)照及DHEA組與對(duì)照組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

5.胚胎數(shù)，優(yōu)質(zhì)胚胎率，臨床妊娠率，活產(chǎn)率，流產(chǎn)率的變化

Barad等[35]及聶明月等[28]研究提示DOR患者服用DHEA后可移植胚胎數(shù)及胚胎評(píng)分顯著增加。Gleicher等[36]研究采用胚胎植入前遺傳學(xué)篩查(PGS)方法篩查染色體的研究結(jié)果顯示DHEA能顯著減少胚胎染色體非整倍體的數(shù)目和比例，短期應(yīng)用DHEA(4～12周)降低非整倍體性效應(yīng)最顯著。Wiser等[25]研究顯示口服DHEA后胚胎質(zhì)量有所提高，活產(chǎn)率顯著增加。張平等[33]研究提示DHEA提高IVF-ET妊娠率，降低流產(chǎn)率。胡蓉等[31]研究顯示口服DHEA后臨床妊娠率顯著提高，但周期取消率及流產(chǎn)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與安錦霞等[26]及宋暉等[32]研究結(jié)果基本相似。

四、展望

目前面對(duì)DOR患者卵母細(xì)胞質(zhì)量差、胚胎質(zhì)量差的問題臨床仍沒有很好的解決方法，可喻為不孕癥治療過程中的Cancer，近年來DHEA在生殖領(lǐng)域的應(yīng)用不斷增多，其有效性仍存在爭(zhēng)議。從理論上說，應(yīng)用DHEA有助于DOR患者獲卵數(shù)的增加，ART治療過程中應(yīng)用DHEA預(yù)治療后臨床妊娠率似乎未見提高，其是否提高卵母細(xì)胞質(zhì)量以及口服DHEA后機(jī)體的變化機(jī)制有待進(jìn)一步研究。隨著有生育需求的DOR患者的增加，臨床亟需多中心大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來指導(dǎo)DHEA在DOR患者中的應(yīng)用。

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[編輯：郭永]

Research progress of dehydroepiandrosterone supplementation in patients with diminished ovarian reserve

XUXiao-lu1，LIUYun2*

1.GraduateSchoolofFujianUniversityofTraditionalChineseMedicine，F(xiàn)uzhou350108 2.ReproductiveMedicalCenter，DepartmentofObstetricsandGynecology，F(xiàn)uzhouGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand，F(xiàn)uzhou350001

Treatment of diminished ovarian reserve (DOR) and poor ovarian response (POR) is difficulty in the process of the assisted reproductive technology (ART). In recent years，some studies reported that pretreatment of various types of androgen including testosterone and dehydroepiandrosterone (DHEA) can increase the number of retrieved oocytes，and improve embryo quality，pregnancy rate and live birth rate in ART treatment of women with DOR or POR. However，some studies have objections that administration of androgen fails to improve ovarian reserve and the clinical outcome in the patients undergone IVF treatment. Research progress of DHEA supplementation in patients with DOR is reviewed in this paper.

Assisted reproductive technology； Diminished ovarian reserve； Poor ovarian response； Dehydroepiandrosterone

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.04.019

2016-06-19；

2016-11-03

許曉璐，女，福建漳州人，碩士研究生，婦產(chǎn)科專業(yè). (*

，Email：liuyunfj@126.com)