張立巖，周曉

(青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)，青島 266033)

·臨床實(shí)踐·

地屈孕酮應(yīng)用于同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床觀察

張立巖*，周曉

(青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)，青島 266033)

目的 觀察地屈孕酮應(yīng)用于同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床效果，為同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)尋求可預(yù)防的方案。 方法 86例同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)隨機(jī)分為兩組，觀察組43例應(yīng)用地屈孕酮保胎治療，對(duì)照組43例應(yīng)用黃體酮保胎治療，觀察兩組妊娠結(jié)局。 結(jié)果 觀察組妊娠成功率86.05%(37/43)，顯著高于對(duì)照組的76.74%(33/43)(P<0.05)。 結(jié)論 地屈孕酮應(yīng)用于同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，妊娠成功率較高，值得臨床推廣。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)； 地屈孕酮； 黃體酮

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指妊娠20周前與同一配偶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)，發(fā)病率約為1%～5%[1]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)原因復(fù)雜，目前已知有染色體異常、子宮解剖異常、感染因素、內(nèi)分泌免疫因素[2]。近幾年的生殖免疫研究表明，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的原因約50%～60%與免疫紊亂有關(guān)，稱為免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)分為自身免疫型和同種免疫型，同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)也稱不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[3]。對(duì)于同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床治療探討很多，研究證明黃體酮治療可有效治療那些由于黃體功能不足、內(nèi)分泌異常、免疫功能異常以及子宮收縮引起的先兆流產(chǎn)[4]。Szekeres-Bartho等[5]薈萃分析了1968～2007年有關(guān)黃體酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的文獻(xiàn)，認(rèn)為孕激素對(duì)創(chuàng)造胚胎著床時(shí)所需的良好內(nèi)分泌環(huán)境必不可少，反復(fù)流產(chǎn)的發(fā)生與著床前孕激素分泌不足和子宮內(nèi)膜發(fā)育遲緩密切相關(guān)。我們采用前瞻性對(duì)照研究，比較了傳統(tǒng)的黃體酮與地屈孕酮這兩種方案對(duì)于同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療效果，發(fā)現(xiàn)地屈孕酮治療組的繼續(xù)妊娠率顯著優(yōu)于黃體酮組。

一、資料與方法

1.研究對(duì)象及分組：選擇2013年7月到2015年2月間在我院診斷為同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者86例，隨機(jī)分為觀察組(口服地屈孕酮保胎治療，共43人)和對(duì)照組(應(yīng)用黃體酮肌注保胎治療，共43人)。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意并簽署知情同意書(shū)。

2.同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)具有3次及3次以上的自然流產(chǎn)史；(2)男女雙方染色體正常，B超及宮腔鏡檢查排除了子宮解剖異常，男女雙方支原體、衣原體、淋球菌、優(yōu)生四項(xiàng)均陰性，空腹血糖及甲狀腺功能正常；(3)自身免疫性抗體包括抗心磷脂抗體、抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體、抗絨毛膜抗體、抗滋養(yǎng)層抗體均陰性；(4)封閉抗體陰性；(5)男方精液正常。

3.治療方法：兩組均在停經(jīng)后(自然受孕)抽取靜脈血監(jiān)測(cè)血β-HCG值，檢測(cè)陽(yáng)性者即給予治療。并隔48 h動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血β-HCG值變化，β-HCG值倍增者停止監(jiān)測(cè)。觀察組口服地屈孕酮(雅培，荷蘭)，每次10 mg，每8 h一次；對(duì)照組用黃體酮注射液(浙江仙琚醫(yī)藥)40 mg肌注，每日一次。

兩組妊娠者均治療至妊娠12周。治療過(guò)程中出現(xiàn)腹痛及陰道流血情況者隨時(shí)監(jiān)測(cè)B超及β-HCG值，確定胚胎停育或流產(chǎn)即停止治療；若患者無(wú)腹痛及陰道流血，在孕7周、12周分別用B超監(jiān)測(cè)胚胎發(fā)育情況。

4.療效判定：妊娠達(dá)到12周B超監(jiān)測(cè)胚胎存活為妊娠成功。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：使用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，百分率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1.患者一般資料：患者年齡21～40歲，平均年齡(31.02±3.72)歲，流產(chǎn)次數(shù)3～4次；兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較[(x-±s)，n(%)]

2.兩組患者妊娠成功情況：觀察組成功37例，流產(chǎn)6例，成功率86.05%；對(duì)照組成功33例，流產(chǎn)10例，成功率76.74%。兩組妊娠成功率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)

表2 兩組妊娠成功率比較[n(%)]

注：與觀察組比較，*P<0.05

三、討論

同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)也稱不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，是指母胎間免疫平衡失衡所致的流產(chǎn)，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。胎兒的遺傳物質(zhì)一半來(lái)自于父方，這一半不同于母體的組織抗原，相對(duì)于母體免疫系統(tǒng)而言是外源性抗原，胎兒是半同種移植物，正常妊娠作為一種成功的半同種移植物，和母胎界面免疫抑制增強(qiáng)有關(guān)，表現(xiàn)為母胎界面的免疫系統(tǒng)主要細(xì)胞因子是Th2型，有不對(duì)稱抗體形成即封閉抗體，NK細(xì)胞活性減弱[6]。

地屈孕酮以劑量依賴方式誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞生成孕激素誘導(dǎo)封閉因子(PIBF)[7],PIBF能防止滋養(yǎng)細(xì)胞引起的炎癥反應(yīng)和促凝反應(yīng)；誘導(dǎo)Th2系細(xì)胞因子生成，抑制Th1系細(xì)胞因子，使Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡向Th2為主的模式轉(zhuǎn)換；降低蛻膜細(xì)胞的NK活性；使抗體結(jié)構(gòu)改變成不對(duì)稱抗體，雖與抗原結(jié)合，卻不能激活細(xì)胞毒性、吞噬反應(yīng)，從而保護(hù)胚胎免受免疫性清除[8]。Raghupathy等[9]從復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女血液提取單核細(xì)胞，激發(fā)免疫反應(yīng)后加入地屈孕酮培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)Th1型細(xì)胞因子IFN-γ、IFN-α濃度顯著降低，而Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-6濃度顯著上升。Ghosh等[10]研究發(fā)現(xiàn)，地屈孕酮能促進(jìn)人內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)的合成，NO能舒張母親-胎盤(pán)循環(huán)血管[11]，提高子宮和胎兒-胎盤(pán)血流，使子宮在分娩前處于靜止?fàn)顟B(tài)，能維持胎兒胎盤(pán)低血管阻力狀態(tài)。此外，地屈孕酮還具有孕激素共同的特點(diǎn)：支持黃體功能，使子宮內(nèi)膜由增殖期轉(zhuǎn)化為分泌期，使受精卵著床并提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；抑制宮縮，降低對(duì)縮宮素的敏感并維持妊娠，抑制母胎界面的免疫排斥，使妊娠得以維持。

近幾年有學(xué)者研究應(yīng)用淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，其妊娠成功率在67.2%～94.1%之間[12]。本研究發(fā)現(xiàn)地屈孕酮治療同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，妊娠成功率達(dá)到86.05%。地屈孕酮使得母胎界面的免疫抑制增強(qiáng)，血液循環(huán)增加，子宮肌層張力減低，內(nèi)膜蛻膜化，從而提高妊娠率，且比傳統(tǒng)的黃體酮注射保胎治療療效顯著，口服藥方法簡(jiǎn)便，依從性強(qiáng)，臨床值得推廣。

[1] Kuon RJ，Wallwiener LM，Gemeyer A，et al.Establishment of a standardized immunological diagnostic procedure in RM patients[J]. J Reprod Immunol，2012，94：55-57.

[2] Branch DW，Gibson M，Silver RM. Clinical pratice. Recurrent miscarriage[J]. N Engl J Med，2010，363：1740-1747.

[3] 林其德.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)免疫學(xué)診斷和治療共識(shí)[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2008，17：4-5.

[4] Di Renzo GC，Mattei A，Gojnic M，et al. Progesterone and pregnancy[J]. Curr Opin Obstet Gynecol，2005，17：598-600.

[5] Szekeres-Bartho J，Balasch J. Progestagen therapy for recurrent miscarriage[J]. Hum Reprod Update，2008，14：27-35.

[6] 張建平，林其德，李大金，等.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷與治療[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2006，7：481-491.

[7] Szekeres-Bartho J，Kilar′ F，F(xiàn)alkay G，et al.The mechanism of the inhibitory effect of progesterone on lymphocyte cytotoxicity：1.progesterone-treated lymphocytes release a substance inhibiting cytotoxicity and prostaglandin synthesis[J]. Am J Repord Immunol Microbiol，1985，9：15-18.

[8] 張?jiān)葡?地屈孕酮應(yīng)用于先兆流產(chǎn)的效果觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2010，48：47.

[9] Raghupathy R，AI Mutawa E，Makhseed M，et al.Redirection of cytokine production by lymphocytes from women with pre-term delivery by dydrogesterone[J].Am J Reprod Immunol，2007，58：31-38.

[10] Ghosh S，Chattopadhyay R，Goswami S，et al. Assessment of sub-endometrial blood flow parameters following dydrogesterone and micronized vaginal progesterone administration in women with idiopathic recurrent miscarriage：a pilot study[J].J Obstet Gynaecol Res，2014，40：1871-1876.

[11] Parveen F，F(xiàn)aridi RM，Agrawal S，et al.Genetic analysis of eNOS gene polymorphisms in association with recurrent miscarriage among North Indian women[J/OL].Reprod Biomed Online，2011，23：124-131.

[12] 張峰，張國(guó)英，徐秀華，等.主動(dòng)免疫聯(lián)合地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床療效研究[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2014，23：320-323.

[編輯：羅宏志]

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.04.016

2016-08-20；

2016-11-12

張立巖，女，山東青島人，碩士研究生，副主任醫(yī)師，婦科專業(yè).(*

)