周葉萍

四川省眉山市仁壽縣人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 (仁壽 620500)

阿托伐他汀對(duì)心肌缺血再灌注損傷病人內(nèi)皮前體細(xì)胞及血管功能的保護(hù)作用

周葉萍

四川省眉山市仁壽縣人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 (仁壽 620500)

目的：評(píng)價(jià)阿托伐他汀對(duì)于改善心肌缺血損傷病癥的臨床療效，同時(shí)對(duì)給藥前后病人外周血中內(nèi)皮前體細(xì)胞及心肌血管功能的變化進(jìn)行比較分析，探討其作用機(jī)制。方法：入選急性心肌梗死患者60例，隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組。兩組患者均行常規(guī)PCI術(shù)，觀察組給予阿托伐他汀藥物治療，對(duì)照組給予生理鹽水做參照。以患者胸部疼痛癥狀變化、心電圖ST段值、心肌酶峰值變化及再灌注心律失常癥狀為標(biāo)準(zhǔn)，判斷兩組患者冠脈再通情況；檢測(cè)患者肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的擴(kuò)張反應(yīng)(FMD)，判斷血管內(nèi)皮功能變化情況；檢測(cè)患者外周血中內(nèi)皮前體細(xì)胞的含量。結(jié)果：阿托伐他汀觀察組患者冠脈再通率顯著高于對(duì)照組，且觀察組患者心律失常癥狀明顯少于對(duì)照組(P<0.05)。術(shù)后給藥2、24、48、72 h后，觀察組患者肱動(dòng)脈FMD、外周血中內(nèi)皮前體細(xì)胞數(shù)目較對(duì)照組均顯著增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：阿托伐他汀給藥治療可以改善心肌缺血再灌注引發(fā)的血管功能障礙，其作用機(jī)制可能與對(duì)內(nèi)皮前體細(xì)胞的調(diào)控有關(guān)。

心肌缺血再灌注損傷是影響心血管疾病高發(fā)病率和高致死率的重要病因之一，而患者心肌組織中內(nèi)皮前體細(xì)胞及血管功能的及時(shí)恢復(fù)對(duì)減輕心肌缺血再灌注形成的損傷具有重要作用[1-2]。利用有效藥物成分預(yù)防和緩解心肌缺血性損傷逐漸成為醫(yī)藥研究的熱點(diǎn)內(nèi)容。阿托伐他汀是一類還原酶抑制劑，可抑制肝臟內(nèi)3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的合成，從而抑制其下游產(chǎn)物低密度脂蛋白的(LDL)的合成，降低血清和血漿中膽固醇及血清脂蛋白的濃度，具有降脂療效[3]。另有研究表明，阿托伐他汀具有他汀多效性，可對(duì)心肌缺血再灌注引發(fā)損傷的模型大鼠形成保護(hù)作用，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值[4-5]。本研究通過(guò)對(duì)心肌缺血再灌注損傷病人定期采用阿托伐他汀給藥治療，分析評(píng)價(jià)了阿托伐他汀對(duì)于改善心肌缺血損傷病癥的臨床療效；同時(shí)對(duì)藥物治療前后病人外周血中內(nèi)皮前體細(xì)胞及心肌血管功能的變化進(jìn)行了比較分析，以探討其作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

資料與方法

1 一般資料 選取2012年6月至2014年12月期間在我院心血管內(nèi)科就診的急性心肌梗死患者60例，男38例，女22例，平均年齡(53±6)歲；其中有吸煙史32例，糖尿病20例，高血脂癥35例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有出血或缺血性腦血管意外史者；②6個(gè)月內(nèi)患有急慢性感染性疾病者；③腫瘤患者；④1年內(nèi)經(jīng)歷其他重大臟器疾病或創(chuàng)傷手術(shù)者。所選患者隨機(jī)分為對(duì)照組(30例)與觀察組(30例)，兩組患者在性別、年齡、其他疾病史方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2 治療方法 患者入院12 h內(nèi)行常規(guī)PCI術(shù)，術(shù)前均給予相同的抗生素和調(diào)脂藥物治療。觀察組術(shù)前1 h給予阿托伐他汀生理鹽水混懸液(總計(jì)40 mg量)口服，術(shù)后每12 h口服給藥1次，每次20 mg量，連續(xù)3d；對(duì)照組用等體積生理鹽水代替阿托伐他汀混懸液。阿托伐他汀鈣片(20 mg×7片/盒，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408)。使用前阿托伐他汀制備成生理鹽水混懸液(20 mg/ml)。

3 觀察指標(biāo) ①冠脈再通檢測(cè)：分別于術(shù)后2 h觀察患者胸部疼痛癥狀變化、心電圖ST段值、心肌酶(CK、CK-MB、肌鈣蛋白)峰值及再灌注心律失常癥狀，判斷冠脈再通情況。 ②血管內(nèi)皮功能檢測(cè)：利用Vivid7高分辨率多普勒超聲儀，分別于首次給藥前及術(shù)后2、24、48、72 h檢測(cè)兩組患者肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的擴(kuò)張反應(yīng)(FMD)，判斷血管內(nèi)皮功能變化情況。③外周血內(nèi)皮前體細(xì)胞定量：分別于首次給藥前及術(shù)后2、24、48、72 h檢測(cè)兩組患者外周血中內(nèi)皮前體細(xì)胞的含量，檢測(cè)以DilAc-LDL、lectin、CD31三種標(biāo)志分子的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目為判斷標(biāo)準(zhǔn)。

結(jié) 果

1 冠脈再通率比較 以患者胸部疼痛明顯好轉(zhuǎn)，心電圖ST段值回落大于50%，心肌酶峰值提前為冠脈再通的判斷標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果顯示，觀察組患者冠脈再通26例(83%)，對(duì)照組患者冠脈再通19例(63%)，阿托伐他汀觀察組患者冠脈再通率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。同時(shí)，觀察組患者心律失常癥狀9例(30%)，明顯少于對(duì)照組(16例，53%) (P<0.05)。

2 肱動(dòng)脈FMD檢查結(jié)果比較 兩組患者手術(shù)及給藥前其肱動(dòng)脈FMD均無(wú)顯著差異，術(shù)后給藥2、24、48、72 h后，觀察組患者肱動(dòng)脈FMD較對(duì)照組顯著增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

3 外周血中內(nèi)皮前體細(xì)胞定量比較 兩組患者手術(shù)及給藥前其外周血中內(nèi)皮前體細(xì)胞數(shù)目均無(wú)顯著差異，術(shù)后給藥2、24、48、72 h后，觀察組患者外周血中內(nèi)皮前體細(xì)胞數(shù)目較對(duì)照組顯著增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者給藥前后肱動(dòng)脈FMD檢查結(jié)果及外周血中內(nèi)皮前體細(xì)胞定量比較(±s)

注：與對(duì)照組比較, *P<0.05

討 論

缺血再灌注是臨床治療休克、動(dòng)脈搭橋術(shù)、器官移植、心肺復(fù)蘇等的必須步驟，能使缺血組織器官重新獲得血液，恢復(fù)功能。然而，缺血后再灌注有時(shí)并不能修復(fù)組織器官功能，反而會(huì)使缺血組織恢復(fù)血流后損傷加重，也即出現(xiàn)缺血再灌注損傷[6]。心肌缺血再灌注損傷是影響冠心病、心肌梗死等心血管類疾病手術(shù)治愈效率重要因素之一，能引起心肌電生理發(fā)生改變，心電圖ST段抬高，并出現(xiàn)再灌注性心律失常癥狀[7-8]。阿托伐他汀是一類還原酶抑制劑，能夠抑制低密度脂蛋白(LDL)合成所需關(guān)鍵酶的表達(dá)分泌，具有降低血清和血漿中膽固醇及血清脂蛋白濃度的作用。已有研究通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了，阿托伐他汀對(duì)于模型大鼠和兔中心肌缺血再灌注引發(fā)的損傷具有保護(hù)作用[9]。本實(shí)驗(yàn)從臨床水平證實(shí)了，常規(guī)PCI術(shù)結(jié)合阿托伐他汀給藥治療，能明顯改善心肌梗死患者術(shù)后的胸部疼痛癥狀，增加患者冠脈再通率，并降低患者心律失常癥狀的發(fā)生幾率，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

心肌細(xì)胞凋亡及心肌組織微血管內(nèi)皮功能的改變是心肌缺血再灌注引發(fā)損傷的重要病理學(xué)基礎(chǔ)。缺血再灌注能引起氧自由基生成的急劇增加，同時(shí)引起細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增多，導(dǎo)致鈣超載。二者可協(xié)同誘導(dǎo)激活胞內(nèi)多種凋亡相關(guān)信號(hào)通路，誘發(fā)心肌細(xì)胞的凋亡。缺血再灌注還可造成微血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，胞漿向管腔延伸，阻塞血管，影響血液流動(dòng)[6]。研究表明，阿托伐他汀能夠抑制缺血再灌注誘發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生。宋增新等[10]研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀能上調(diào)兔心肌缺血再灌注時(shí)抗凋亡因子Bcl-2的表達(dá)，抑制促凋亡蛋白Bax表達(dá)，從而抑制心肌細(xì)胞凋亡。黃可欣[11]與周煒等[12]也通過(guò)模型大鼠證實(shí)了，阿托伐他汀抑制線粒體融合素2及Fas蛋白的表達(dá)，減輕心肌酶學(xué)改變，從而抑制缺血再灌注時(shí)心肌細(xì)胞的凋亡。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的擴(kuò)張反應(yīng)(FMD)檢測(cè)，證實(shí)PCI手術(shù)前后定量服用阿托伐他汀，能明顯改善心肌梗死患者肱動(dòng)脈FMD，表明其對(duì)心肌缺血再灌注引起的血管功能障礙也具有改善作用。

內(nèi)皮前體細(xì)胞是血管內(nèi)皮細(xì)胞分化成熟的重要細(xì)胞來(lái)源，而血管內(nèi)皮細(xì)胞則是形成血管腔結(jié)構(gòu)的主要組成單元，外周血中內(nèi)皮前體細(xì)胞數(shù)目的多少與血管內(nèi)皮功能的維持及新生血管的形成均存在關(guān)系[13-14]。Oikonomou等[15]研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀能顯著增加缺血性心力衰竭病人體內(nèi)內(nèi)皮前體細(xì)胞的數(shù)量，從而改善病人血管內(nèi)皮的功能。本實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了，PCI手術(shù)前后給予阿托伐他汀藥物治療，能顯著上調(diào)心肌梗死患者外周血中內(nèi)皮前體細(xì)胞的數(shù)目，表明阿托伐他汀對(duì)心肌缺血再灌注后血管功能障礙的改善作用可能與其對(duì)內(nèi)皮前體細(xì)胞的調(diào)控有關(guān)[8]。

綜上所述，本文證實(shí)了阿托伐他汀給藥治療可以改善心肌缺血再灌注引發(fā)的血管功能障礙，其作用機(jī)制可能與對(duì)內(nèi)皮前體細(xì)胞的調(diào)控有關(guān)。本發(fā)現(xiàn)為阿托伐他汀的進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供了依據(jù)。

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(收稿：2016-08-11)

心肌缺血/并發(fā)癥 阿托伐他汀鈣 再灌注損傷 @內(nèi)皮前體細(xì)胞

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10.3969/j.issn.1000-7377.2017.04.027