朱 珍，殷少軍，魏 麗，左 晟，孔志斌，柳 毅，李 虹，宋 爽，劉 華

(上海市交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院東院呼吸內(nèi)科，上海 201306)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以持續(xù)氣流受限為特征的疾病，與氣道和肺組織對煙草、煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)，不僅累及肺部，還可累及全身。COPD的病理生理機(jī)制目前尚未闡明[1]。脂聯(lián)素為抗炎脂肪因子，具有抗炎、抗動脈粥樣硬化和增敏胰島素的性能[2,3]。近期研究顯示脂聯(lián)素與肺部疾病包括肺部感染[4]、COPD等疾病相關(guān)，但目前尚無數(shù)據(jù)評價脂聯(lián)素與影像學(xué)參數(shù)(如氣道壁厚或CT評估的肺氣腫程度)的關(guān)聯(lián)。本研究通過檢測已戒煙或吸煙COPD患者的血漿脂聯(lián)素水平，分析血清脂聯(lián)素水平與臨床、生理和影像學(xué)參數(shù)的關(guān)系，進(jìn)一步明確檢測脂聯(lián)素水平是否能有效指導(dǎo)臨床。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2015年1月至2016年12月在上海市第六人民醫(yī)院東院呼吸內(nèi)科門診隨診的COPD穩(wěn)定期患者430例，其中男341例，年齡(65.7±10.2)歲，女89例，年齡(65.1±8.7)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)>60歲；(2)近2個月內(nèi)咳嗽、咯痰和呼吸困難無明顯加重；(3)接受正規(guī)治療，入組前6周內(nèi)未使用抗生素，且吸入藥物劑型和劑量維持不變。除外合并支氣管擴(kuò)張癥、支氣管哮喘、肺間質(zhì)纖維化和肺部惡性腫瘤、糖尿病、肥胖、心功能不全、高血壓、動脈粥樣硬化患者。采用改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會呼吸問卷(modified version of British Medical Reseach Council respiratory questionnaire，mMRC)進(jìn)行呼吸困難評分或采用COPD患者自我評估測試(COPD assessment test，CAT)問卷進(jìn)行評估，記錄前1年急性加重次數(shù)。依據(jù)COPD(2013年修訂版)綜合評估結(jié)果，將入選患者分為4組。(1)A組(n=116)：mMRC 0～1分，第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)/預(yù)計(jì)值≥50%，且前1年急性加重<2次。(2)B組(n=83)：mMRC≥2分，F(xiàn)EV1/預(yù)計(jì)值≥50%，且近1年急性加重<2次。(3)C組(n=92)：mMRC 0～1分，F(xiàn)EV1/預(yù)計(jì)值<50%，或近1年急性加重≥2次。(4)D組(n=139)：mMRC≥2分，F(xiàn)EV1/預(yù)計(jì)值<50%，或近1年急性加重≥2次。肺功能評估的風(fēng)險與急性加重評估的風(fēng)險結(jié)果不一致時，以最高風(fēng)險為準(zhǔn)。同期納入肺功能正常的健康體檢者206名作為對照組，其中男性150名，年齡(66.9±10.7)歲，女性56名，年齡(65.8±13.6)歲。

COPD的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的“COPD診治指南(2013年修訂版)”。除外其他疾病，吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)<70%[1]。本研究經(jīng)醫(yī)院臨床倫理委員會審核批準(zhǔn)，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

測量所有研究對象的血壓、身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。甘油三酯、膽固醇、血糖由全自動生化分析儀測定；糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)采用高效液相色譜法檢測。所有研究對象在入選當(dāng)天整夜禁食，次日清晨靜臥位，采集外周靜脈血10 ml，3000轉(zhuǎn)/min離心5 min，分離血清，-80℃冰箱儲存?zhèn)錂z。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測定血漿脂聯(lián)素水平。ELISA試劑盒由美國Biosource公司提供，其檢測靈敏度為100 ng/L，批內(nèi)變異2.97%～3.84%，批間變異3.97%～5.50%。采用瑞士席勒Spirovit SP-1肺功能儀檢查肺功能。

所有研究對象接受美國GE公司胸部高分辨率CT(high-resolution computed tomography，HRCT)檢查，分別在吸氣末憋氣和呼氣末憋氣連續(xù)掃描主動脈弓、氣管隆突上1 cm、隆突下1 cm、右肺靜脈下1 cm 和右隔膜上2 cm。在GE軟件Thoracic VCAR中，設(shè)置CT值<950 HU為低密度區(qū)，即肺氣腫，自動辨識并定量低衰減區(qū)域(low attenuation area，LAA)，計(jì)算其占全肺體積的百分比(LAA%)，即肺氣腫指數(shù)。于右肺上葉尖段支氣管開口處三維重建支氣管模型，軟件自動求得2倍氣道壁厚度與氣道直徑比(ratio of 2-fold airway wall thickness to outer diameter，2T/D)、管壁面積占總橫截面積比(ratio of wall area to total airway area，WA)。檢查由2名放射科主治醫(yī)師采用盲法獨(dú)立進(jìn)行，并由1名放射科主任醫(yī)師審核，然后取平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較

各組研究對象的性別、年齡、血壓、病程及用藥情況間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，吸煙史、吸煙指數(shù)、BMI、前1年急性加重次數(shù)和CAT評分間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

2.2 各組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

各組研究對象的空腹血糖、HbA1c和脂聯(lián)素水平間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且與對照組相比，A、B、C和D組患者的空腹血糖、HbA1c和脂聯(lián)素水平均顯著升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.3 各組肺功能及CT影像學(xué)參數(shù)比較

各組研究對象的FEV1/FVC、FEV1/預(yù)計(jì)值、肺一氧化碳彌散量(diffusion capacity of the lungs for carbon monoxide，DLCO)、殘氣容積/肺總量(residual volume/total lung capacity，RV/TLC)、LAA%、2T/D和WA間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且與對照組相比，A、B、C和D組患者的FEV1/FVC、FEV1/預(yù)計(jì)值和DLCO的水平均顯著降低，而RV/TLC、LAA%、2T/D和WA的水平均顯著增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表3)。

表1 基線資料比較

BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; CAT: chronic obstructive pulmonary disease assessment test; SABA: short-acting β2 agonist; LABA+ICS: long-acting β2 agonist+inhaled corticoster; LAMA: long-acting antimuscarinic agent

表2 各組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

TG: triglycerides; TC: total cholesterol; FPG: fasting plasma glucose; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c. Compared with control group,*P<0.05

表3 各組肺功能及CT影像學(xué)參數(shù)比較

FEV1: forced expiratory volume in the first second; FVC: forced vital capacity; DLCO: diffusion of the lungs for carbon monoxide; RV/TLC: residual volume/total lung capacity; LAA: low attenuation areas; 2T/D: 2 times ratio of airway wall thickness to outer diameter; WA: ratio of wall area to total airway area. Compared with control group,*P<0.05

2.4 單因素分析

單因素分析結(jié)果表明， 性別、 BMI、前1年急性加重次數(shù)、肺功能和LAA分級可顯著影響脂聯(lián)素水平(P<0.05；表4)。

表4 脂聯(lián)素水平的單因素分析

BMI: body mass index; GOLD: global initiative for chronic obstructive lung disease; LAA: low attenuation areas

2.5 相關(guān)性分析

COPD患者的脂聯(lián)素水平與吸煙指數(shù)(r=0.356)、前1年急性加重頻率(r=0.749)、CAT評分(r=0.497)、RV/TLC(r=0.002)、LAA%(r=0.010)、2T/D(r=0.006)和WA(r=0.011)呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，與BMI(r=-0.440)、FEV1/FVC(r=-0.247)、FEV1/預(yù)計(jì)值(r=-0.037)和DLCO(r=-0.528)呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)。

3 討 論

脂聯(lián)素是抗炎脂肪因子，雖然為脂肪細(xì)胞分泌的蛋白，但也存在于COPD肺氣腫形成后的氣道上皮細(xì)胞和支氣管肺泡灌洗液中[2]。Tomoda等[5]發(fā)現(xiàn)，殘氣容積(residual volume，RV)/預(yù)計(jì)值與血漿脂聯(lián)素水平呈正相關(guān)，而FEV1與血漿脂聯(lián)素水平無相關(guān)性，提示導(dǎo)致COPD患者血漿脂聯(lián)素水平升高的是肺氣腫，而并非氣流受限。然而，Chan等[6]對年齡、BMI、吸煙狀況進(jìn)行校正后，發(fā)現(xiàn)血漿脂聯(lián)素水平與FEV1/預(yù)計(jì)值呈負(fù)相關(guān)。后來的研究結(jié)果也顯示血清脂聯(lián)素濃度與氣道反應(yīng)性升高和肺功能下降密切相關(guān)[7]。本研究結(jié)果提示COPD患者血清脂聯(lián)素水平較正常對照組顯著升高，且隨著病情的加重，脂聯(lián)素水平呈遞增趨勢。同時，本研究結(jié)果表明，脂聯(lián)素水平與CAT評分和前1年急性加重次數(shù)呈正相關(guān)，提示血漿脂聯(lián)素水平與COPD患者氣流受限程度、急性加重風(fēng)險和病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

脂聯(lián)素與代謝紊亂密切相關(guān)，在肥胖環(huán)境中，脂聯(lián)素可能以抗炎作用為主，而在非肥胖環(huán)境中，脂聯(lián)素可能在肺氣腫的形成中起促炎作用。Brendan等[8]對非西班牙裔白人進(jìn)行的研究表明，脂聯(lián)素水平升高與CT評估的肺氣腫呈正相關(guān)，尤其下1/3肺LAA%與脂聯(lián)素的關(guān)系最緊密，但未發(fā)現(xiàn)其他影像學(xué)參數(shù)與血漿脂聯(lián)素水平的關(guān)聯(lián)。本研究表明，脂聯(lián)素水平與LAA%呈正相關(guān)，這與之前的研究結(jié)果一致，且脂聯(lián)素水平與2T/D和WA呈顯著正相關(guān)，提示脂聯(lián)素不僅與影像學(xué)評估的肺氣腫程度相關(guān)，還與影像學(xué)評估的慢性氣道炎癥和氣道重塑程度存在關(guān)聯(lián)。

本研究中女性COPD患者脂聯(lián)素水平顯著高于男性，與文獻(xiàn)報道相符[9]。脂聯(lián)素與BMI呈負(fù)相關(guān)，也與之前的研究結(jié)果一致[6,10,11]。Minas等[12]的研究表明，脂聯(lián)素水平降低與COPD患者胰島素抵抗及代謝綜合征的發(fā)生有關(guān)，而筆者的研究數(shù)據(jù)顯示，脂聯(lián)素水平升高伴隨著空腹血糖升高，這可能受COPD患者氣流受限、肺過度充氣、氣道重塑等病情的影響。

一項(xiàng)對2500名韓國男性的調(diào)查報道顯示[13]，男性吸煙者比非吸煙者的脂聯(lián)素水平低。然而，另一報道顯示[14]，女性吸煙者脂聯(lián)素水平較低，男性吸煙狀況與脂聯(lián)素水平無關(guān)。因此，血漿脂聯(lián)素水平與吸煙狀況的關(guān)系尚不十分明確。本研究結(jié)果表明，血漿脂聯(lián)素水平與吸煙狀況呈正相關(guān)，但這一結(jié)果可能受性別和BMI干擾。

綜上所述，脂聯(lián)素與CT評估的肺氣腫和其他協(xié)變量相關(guān)，提示可將脂聯(lián)素作為COPD的表型標(biāo)志物。但本研究也存在一定的局限性：(1)脂聯(lián)素和COPD病情均受性別、年齡、BMI、吸煙狀況等多種因素影響，研究設(shè)計(jì)方案有待改進(jìn)與細(xì)化；(2)對COPD的CT評估參數(shù)很多，僅挑選了3個參數(shù)作為代表,有一定的主觀性；(3)研究對象僅為漢族人群，結(jié)論推廣性差。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2013, 36(4): 255-264. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2013.04.007.

Group of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Chinese Thoracic Society. Chronic obstructive pulmonary disease diagnosis and treatment guidelines (2013 revised edition)[J]. Chin J Tuberc Respir Dis, 2013, 36(4): 255-264. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2013.04.007.

[2] Miller M, Cho JY, Pham A,etal. Adiponectin and functional adiponectin receptor 1 are expressed by airway epithelial cells in chronic obstructive pulmonary disease[J]. J Immunol, 2009, 182(1): 684-691. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.182.1.684.

[3] Miller M, Pham A, Cho JY,etal. Adiponectin-deficient mice are protected against tobacco-induced inflammation and increased emphysema[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2010, 299(6): L834-L842. DOI: 10.1152/ajplung.00326.2009.

[4] 李智慧, 楊長春, 韓 盈, 等. 老年肺部感染患者脂聯(lián)素水平的變化及其意義[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2014, 13(1): 33-36. DOI: 10.3724/SP.J.1264.2014.00008.

Li ZH, Yang CC, Han Y,etal. Change of adiponectin levels in elderly patients with pulmonary infection and its significance[J].Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2014, 13(1): 33-36. DOI: 10.3724/SP.J.1264.2014.00008.

[5] Tomoda K, Yoshikawa M, Itoh T,etal. Elevated circulating plasma adiponectin in underweight patients with COPD[J]. Chest, 2007, 132(1): 135-140. DOI:10.1378/chest.07-0227.

[6] Chan KH, Yeung SC, Yao TJ,etal. Elevated plasma adiponectin levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Int J Tuberc Lung Dis, 2010, 14(9): 1193-1200.

[7] Yoon HI, Li Y, Man SF,etal. The complex relationship of serum adiponectin to COPD outcomes[J]. Chest, 2012, 142(4): 893-899. DOI:10.1378/chest.11-2173.

[8] Carolan BJ, Kim YI, Williams AA,etal. The association of adiponectin with computed tomography phenotypes in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 188(5): 561-566. DOI:10.1164/rccm.201212-2299OC.

[9] Breyer MK, Rutten EP, Vernooy JH,etal. Gender differences in the adipose secretome system in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a pivotal role of leptin[J]. Respir Med, 2011, 105(7): 1046-1053. DOI:10.1016/j.rmed.2011.02.001.

[10] Fantuzzi G. Adiponectin and inflammation: consensus and controversy[J]. J Allergy Clin Immunol, 2008, 121(2): 326-330. DOI: 10.1016/j.jaci.2007.10.018.

[11] Breyer MK, Rutten EP, Locantore NW,etal. Dysregulated adipokine metabolism in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Eur J Clin Invest, 2012, 42(9): 983-991. DOI:10.1111/j.1365-2362.2012.02686.x.

[12] Minas M, Kostikas K, Papaioannou AI,etal. The association of metabolic syndrome with adipose tissue hormones and insulin resistance in patients with COPD without co-morbidities[J]. COPD, 2011, 8(6): 414-420. DOI:10.3109/15412555.2011.619600.

[13] Sull JW, Kim HJ, Yun JE,etal. Serum adiponectin is associated with smoking status in healthy Korean men[J]. Endocr J, 2009, 56(1): 73-78. DOI: 10.1507/endocrj.K08E-231.

[14] Ahonen TM, Kautiainen HJ, Keinanen-Kiukaanniemi SM,etal. Gender difference among smoking, adiponectin, and high-sensitivity C-reactive protein[J]. Am J Prev Med, 2008, 35(6): 598-601. DOI:10.1016/j.amepre.2008.09.011.