賈衍堯，胡桃紅

(1山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，太原 030002；2火箭軍總醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100088)

國外諸多研究表明吸煙能增強(qiáng)氯吡格雷對血小板聚集的抑制率，吸煙者比非吸煙者更能顯著地從氯吡格雷中獲益[1-3]。因有悖于常識，該結(jié)論一直存在爭議，其機(jī)制也尚未闡明。血小板對氯吡格雷的藥物反應(yīng)性受遺傳和環(huán)境影響，“吸煙獲益”的結(jié)果在中國人群是否同樣存在，國內(nèi)尚無大規(guī)模的隨機(jī)對照臨床研究證實(shí)。本研究旨在通過檢測吸煙組及非吸煙組患者使用氯吡格雷后的血小板抑制率，探討吸煙是否會對氯吡格雷的有效性和安全性產(chǎn)生影響，為臨床個體化用藥提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2016年1月至10月在火箭軍總醫(yī)院心內(nèi)科接受經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)且應(yīng)用血栓彈力圖(thrombelastography，TEG)監(jiān)測抗血小板療效的患者151例，年齡33～85歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例和隨訪資料相對完整；(2)吸煙>1年且近24 h內(nèi)吸煙，吸煙量>10支/d[4]； (3)既往無吸煙史或戒煙>10年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近1個月內(nèi)服用過氯吡格雷；(2)阿司匹林或氯吡格雷過敏；(3)具有抗血小板治療禁忌證或近期應(yīng)用過糖蛋白抑制劑；(4)嚴(yán)重肝腎功能不全(轉(zhuǎn)氨酶>正常2倍，膽紅素>2 mg/dl，血肌酐>177 μmol/L)；(5)嚴(yán)重感染；(6)心功能Ⅳ級；(7)血液系統(tǒng)疾病，包括重度貧血、血小板計數(shù)<100×109/L；(8)聯(lián)用酮康唑、紅霉素、克拉霉素、地爾硫卓等影響氯吡格雷療效的藥物。依據(jù)是否吸煙分為兩組：吸煙組(n=72)和非吸煙組(n=79)。

1.2 方法

記錄兩組患者的基線資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量、糖尿病、高血壓、肝腎功能等。入院后按照診療標(biāo)準(zhǔn)給予常規(guī)藥物治療，包括阿司匹林(100 mg/d)和氯吡格雷(300 mg/d負(fù)荷量，繼以75 mg/d維持量)，如入院前已連續(xù)服用氯吡格雷>300 mg，則不再給予負(fù)荷量。術(shù)后均要求戒煙。

1.3 TEG檢測

為防止合用的低分子肝素影響結(jié)果，所有患者均于PCI術(shù)后3 d晨起空腹抽血，采用TEG檢測血小板抑制率，術(shù)后1個月復(fù)查TEG。二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)抑制率即ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率，在本研究中用于監(jiān)測氯吡格雷療效。花生四烯酸(arachidonic acid，AA)抑制率即AA誘導(dǎo)的血小板抑制率，在本研究中用于監(jiān)測阿司匹林療效。

1.4 隨訪

隨訪6個月，記錄主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)(包括死亡、心肌梗死、心絞痛、靶血管血運(yùn)重建等)及出血事件(包括眼、鼻、牙齦、皮膚、腦、消化道及泌尿系統(tǒng)出血)的發(fā)生情況。

輕微出血：與創(chuàng)傷、操作無關(guān)的肉眼血尿，持續(xù)、反復(fù)或需要治療的鼻衄；消化系統(tǒng)出血、咯血。嚴(yán)重出血：PCI術(shù)后48 h內(nèi)發(fā)生致死性出血；腹膜后、顱內(nèi)或眼底出血；因出血導(dǎo)致且需要干預(yù)的血液動力學(xué)異常；需手術(shù)或內(nèi)鏡治療的出血；引起血紅蛋白下降>30 g/L的臨床顯性出血。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較

兩組患者基線資料間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 兩組患者血小板抑制率比較

PCI術(shù)后3 d及術(shù)后1個月，吸煙組患者的ADP抑制率均顯著高于非吸煙組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05；表2)。

表1 基線資料比較

BMI: body mass index; HBP: hypertension; HLP: hyperlipidaemia; DM: diabetes mellitus; CVD: cerebrovascular disease; BB: beta blockers; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARB: angiotensin receptor blocker; CCB: calcium channel blockers; PPI: proton pump inhibitor; CR: creatinine; PLT: platelet count

表2 兩組患者血小板抑制率比較

AA: arachidonic acid; ADP: adenosine diphosphate; PCI: percutaneous coronary intervention. Compared with smoking group,*P<0.05

2.3 MACE及出血事件

隨訪6個月，吸煙組患者發(fā)生MACE 7例(心血管病死亡1例，心絞痛5例，心肌梗死1例)，輕微出血事件3例(黑便2例，牙齦出血1例)；非吸煙組患者發(fā)生MACE 9例(心絞痛7例，心肌梗死2例)，輕微出血事件4例(黑便1例，皮膚黏膜瘀斑2例，血尿1例)。隨訪期間，兩組患者均無嚴(yán)重出血事件發(fā)生。兩組患者M(jìn)ACE及出血事件發(fā)生情況間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

氯吡格雷的作用機(jī)制包括兩方面：(1)選擇性抑制ADP與血小板受體P2Y12結(jié)合，抑制繼發(fā)的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體活化；(2)阻斷 ADP 引起的血小板活化擴(kuò)增，同時抑制其他激動劑引起的血小板聚集，明顯減少血小板激活和隨后的瀑布樣聚集反應(yīng)。氯吡格雷屬于無活性的前體藥物，需經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)酶系(CYP1A2等)活化，而煙草中的多環(huán)芳香烴是CYP1A2的誘導(dǎo)劑，因此，國外大部分研究人員認(rèn)為吸煙能增強(qiáng)氯吡格雷的臨床療效[2,5]。

Berger等[6]發(fā)現(xiàn)，在長期吸煙的心血管病患者中，氯吡格雷可以降低其死于心血管疾病的死亡率(減少了25%)，而在曾經(jīng)吸煙和從未吸煙的患者中未見類似影響。Desai等[7]的研究表明，吸煙數(shù)量是一個重要的因素，吸煙>10支/d將增加氯吡格雷抗血小板的療效。一項納入了7項大規(guī)模臨床研究和12項實(shí)驗室研究的Meta分析也得出了一致的結(jié)論[8]。然而，上述研究并未得到公認(rèn)，有人認(rèn)為吸煙可誘發(fā)抗血小板藥物反應(yīng)低下的發(fā)生，降低抗栓治療效果[9-11]，這可能與吸煙導(dǎo)致纖維蛋白結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[12]。國內(nèi)學(xué)者黃大海和齊海梅[11]研究發(fā)現(xiàn)，吸煙可明顯增加患者血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的陽性表達(dá)率和血小板活化性，降低抗血小板藥物的療效。除此之外，也有少數(shù)研究表明吸煙對氯吡格雷療效無顯著影響。Patti等[1]通過VerifyNow P2Y12監(jiān)測患者的P2Y12反應(yīng)單位，發(fā)現(xiàn)吸煙與否及吸煙的數(shù)量并不影響氯吡格雷療效，他們認(rèn)為，之所以得出的結(jié)果與“吸煙獲益”的結(jié)論不同，是因為該研究排除了高血小板反應(yīng)性的患者，而以往的研究并沒有剔除這部分患者。

雖然存在上述各種質(zhì)疑聲音，但本研究結(jié)果與國外多數(shù)研究的結(jié)論基本一致。本研究結(jié)果表明，在療效方面，PCI術(shù)后3 d及術(shù)后1個月，吸煙組患者的ADP抑制率均顯著高于非吸煙組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而AA抑制率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示吸煙可能增強(qiáng)了氯吡格雷的抗血小板作用，但并不影響阿司匹林作用。因此，吸煙在氯吡格雷藥物轉(zhuǎn)化過程中可能起到了促進(jìn)作用。關(guān)于MACE及出血事件，兩組間發(fā)生情況的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與樣本量小和隨訪時間短有關(guān)。

筆者認(rèn)為吸煙增強(qiáng)氯吡格雷藥效的影響機(jī)制包括以下幾點(diǎn)：(1)煙草中的尼古丁可以增加血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞表面P2Y12受體的表達(dá)，從而增加了氯吡格雷的作用靶點(diǎn)；(2)吸煙增加了血小板表面P2Y12受體的結(jié)合力；(3)吸煙可以干擾CYP亞型，誘導(dǎo)CYP1A2等的表達(dá)，從而促進(jìn)氯吡格雷向活性產(chǎn)物方向代謝，有研究表明[4]，吸煙以劑量相關(guān)的方式影響CYP1A2的活性；(4)吸煙本身有急性誘導(dǎo)血小板聚集的作用，氯吡格雷阻斷血小板聚集作用的增強(qiáng)是一種對吸煙造成凝血功能失調(diào)的反應(yīng)，在某種程度上也表明吸煙者與非吸煙者可能在血栓發(fā)生機(jī)制上有所不同。

檢測血小板功能的方法包括光比濁法、流式細(xì)胞儀、Verify Now血小板功能分析儀、TEG等[13]。各種檢測方法多為體外檢測，不能真正反映患者體內(nèi)的真實(shí)情況，所以本研究選用了能較好反映臨床預(yù)后的TEG法[14]。

綜上所述，本研究結(jié)果表明吸煙可增強(qiáng)氯吡格雷的抗血小板作用。研究的局限性在于：(1)TEG不能直接檢測服藥后血漿中藥物活性成分；(2)樣本量??；(3)缺乏遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果。因此，結(jié)果的可靠性仍需大規(guī)模的前瞻性隊列研究以及干預(yù)性研究予以證實(shí)。

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