黃櫻碩，王倩倩，黃蔚，王夢然，邢云利，孫穎

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心心血管內(nèi)科，北京 100050)

在所有慢性心力衰竭的患者中，將近50%為射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)[1]。隨著年齡增長和對此類心力衰竭認(rèn)識的增加，其發(fā)生率逐漸增多[2]。HFpEF消耗了巨大的費(fèi)用，總體病死率和其他收縮功能不全的心力衰竭一樣嚴(yán)重[3]。有研究表明，HFpEF患者的危險(xiǎn)因素主要是高血壓、心房顫動和糖尿病[4]。腦啡肽酶(neprilysin，NEP)也稱為神經(jīng)內(nèi)分泌肽酶，能夠降解一系列包括利鈉肽、血管緊張素Ⅰ、緩激肽和內(nèi)皮素-1在內(nèi)的內(nèi)源性血管活性肽。NEP抑制劑能增加血漿利尿鈉肽的濃度，產(chǎn)生利鈉、利尿、舒張血管的作用，近年來對其認(rèn)識和研究逐漸增加。本研究以老年慢性HFpEF患者為研究對象，同時(shí)選取與其已知危險(xiǎn)因素匹配的同期住院患者作為對照，進(jìn)一步明確老年慢性HFpEF發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素以及其與血清NEP的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2014年1月至2017年1月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心心血管病房住院的老年慢性HFpEF患者31例。慢性HFpEF符合2013年美國心臟病學(xué)學(xué)會基金會(American College of Cardiology Foundation，ACCF)/美國心臟聯(lián)合會(American Heart Association，AHA)心力衰竭診治指南的慢性HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)心力衰竭癥狀或體征；(2)保留或正常的左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)值；(3)通過多普勒超聲或心臟導(dǎo)管證實(shí)的異常左室舒張功能不全。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)≥65歲；(2)紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)的心功能分級2～4級。同時(shí)選取性別、年齡、患病及用藥情況與之相匹配的同期住院的非心力衰竭患者25例作為對照組。

1.2 方法

所有患者入院時(shí)記錄一般情況、合并疾病及用藥情況。

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢測 入院后取次日清晨空腹靜脈血送檢。檢測項(xiàng)目包括白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、血清肌酐、應(yīng)用腎臟病飲食改良(modification of diet in renal disease，MDRD)公式計(jì)算的估測腎小球?yàn)V過率、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、血清N-末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)。

1.2.2 經(jīng)胸超聲心動圖檢查 包括M型、二維和多普勒，采用Vivid 7超聲心動儀(GE medical systems，美國)。由同一名有經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師檢查，測量標(biāo)準(zhǔn)參考美國超聲協(xié)會推薦[6]。

1.2.3 血清NEP檢測 入院后取次日清晨空腹靜脈血，離心后取上清，通過酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)測定(人NEP ELISA試劑盒，Hermes Criterion Eiotechnology Elixir公司，加拿大)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般情況

HFpEF組患者應(yīng)用利尿劑比例顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者的年齡、性別分布、合并疾病及其他用藥情況間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及超聲指標(biāo)比較

與對照組相比，HFpEF組的NT-proBNP、血尿酸(uric acid，UA)、左房內(nèi)徑(left atrial diameter，LAD)及左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)均顯著增加，而血清NEP水平顯著降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.3 HFpEF的危險(xiǎn)因素分析

以有無HFpEF為因變量，以NEP、NT-proBNP、LVEDD、LAD和UA為自變量代入回歸方程，經(jīng)過調(diào)整混雜變量，僅NT-proBNP是HFpEF的獨(dú)立預(yù)測因子(表3)。

表1 基線資料比較

HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARBs: angiotensin receptor blockers; CCBs: calcium channel blockers

表2 HFpEF組與對照組的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及超聲心動圖參數(shù)

HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; SCr: serum creatinine; eGFR: estimated glomerular filtration rate; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; LAD: left atrial diameter; LVEDD: left ventricular end diastolic diameter; LVEF: left ventricular ejection fraction

2.4 NEP與NT-proBNP、LVEF和NYHA分級的相關(guān)性分析

分別對NEP與NT-proBNP、LVEF及NYHA分級進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果提示NEP與NT-proBNP、NYHA分級及超聲心動指標(biāo)均不具有相關(guān)性，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表4)。

表3 HFpEF危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; NEP: neprilysin; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; UA: uric acid; LAD: left atrial diameter; LVEDD: left ventricular end diastolic diameter

NEP: neprilysin; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; NYHA: New York Heart Association; LVEF: left ventricular ejection fraction; LAD: left atrial diameter; LVEDD: left ventricular end diastolic diameter

3 討 論

冠狀動脈疾病、心房顫動、腎功能不全、糖尿病等均可能影響HFpEF的發(fā)生發(fā)展[7,8]，而且HFpEF隨著年齡增長，發(fā)病率逐漸增加；已有小樣本研究表明，老年患者中，冠心病、高血壓及慢性阻塞性肺疾病與HFpEF相關(guān)[9]。因此本研究納入的對照組為年齡、性別及基礎(chǔ)疾病與HFpEF組相匹配的同期住院的非心力衰竭患者，有利于在基線情況較為一致以及已知危險(xiǎn)因素可控的情況下，比較HFpEF與非心力衰竭患者血清NEP的差異，減輕混淆因素對HFpEF的影響。

HFpEF是由于舒張功能和收縮功能共同異常導(dǎo)致的活動耐力下降的一組臨床綜合征。舒張功能不全是HFpEF的重要組成部分，利尿鈉肽在液體平衡中發(fā)揮重要作用，具有使左室伸展、血管舒張、尿鈉排泄和心肌松弛等作用，能夠減輕舒張功能不全。NEP可催化多種血管擴(kuò)張肽類的降解，包括尿鈉肽、血管緊張素Ⅱ、緩激肽、P物質(zhì)、腎上腺髓質(zhì)素和內(nèi)皮素-1[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF患者中NT-proBNP水平顯著增高，而NEP水平顯著降低，且與對照組相比，HFpEF組存在舒張功能不全，結(jié)合上述因子水平的差異，提示HFpEF患者的利尿鈉肽活性增加。可能原因在于：(1)NEP的生成減少，可導(dǎo)致利尿鈉肽的降解減少，即NEP水平降低是心力衰竭發(fā)展過程的一個(gè)保護(hù)性因素；(2)心力衰竭狀態(tài)下，NEP的產(chǎn)生受到抑制，即NEP水平降低是心力衰竭病理生理發(fā)展過程的一種反饋；(3)NEP生成減少，導(dǎo)致對血管緊張素的降解減少，從而加重了舒張功能不全及心力衰竭。另需說明的是，NEP廣泛表達(dá)于人體的腎臟、肺、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、脂肪細(xì)胞以及腦部等多個(gè)部位，血清NEP水平不能反映體內(nèi)全部的NEP的含量和活性。

本研究結(jié)果表明，NEP與NT-proBNP、NYHA分級及超聲心動指標(biāo)均不具有相關(guān)性，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。NEP對不同利尿鈉肽的催化活性是不同的。NEP可以直接作用于腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)，而并不直接作用于NT-proBNP，因此可解釋血清NEP與NT-proBNP缺少直接的相關(guān)性[11]。首個(gè)針對較大規(guī)模人群進(jìn)行循環(huán)中NEP測量的觀察性研究表明[12]，NEP與年齡具有弱、但是顯著的相關(guān)性(r=0.16，P<0.001)，而與NT-proBNP、LVEF和NYHA分級無相關(guān)性。

有文獻(xiàn)報(bào)道[12]，入選患者的中位NEP為0.642 ng/ml，而本研究結(jié)果顯示，HFpEF組的NEP為(0.82±0.33)ng/ml，略高于既往研究。其原因在于：(1)研究對象不同，文獻(xiàn)中入選者為射血分?jǐn)?shù)減少心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者，本研究為HFpEF患者，HFrEF與HFpEF的病生理機(jī)制有較大的差異，后者主要存在左室松弛受損以及左房功能受損[13,14]，而HFrEF以左室收縮功能下降為突出特點(diǎn)，因此這兩種心力衰竭中NEP的變化水平及反饋調(diào)節(jié)機(jī)制均有可能不同；(2)年齡不同，本研究平均年齡近80歲，顯著高于文獻(xiàn)入選者的平均年齡66歲；(3)本研究中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers，ARBs)及β受體阻滯劑等藥物治療的比例偏低，與入選人群的高齡化、合并疾病多、可能存在用藥禁忌有關(guān)，因此可能由于對血管緊張素的抑制不充分，促使NEP生成增加而發(fā)揮降解血管緊張素的作用，故其水平略高于既往研究。

本研究結(jié)果顯示，在控制已知危險(xiǎn)因素的情況下，NT-proBNP為HFpEF的獨(dú)立預(yù)測因子。NT-proBNP為反映心室功能不良的靈敏指標(biāo)，在心力衰竭診斷及預(yù)后評估中具有重要作用，是終點(diǎn)事件重要的預(yù)測因子[15,16]。

本研究是一項(xiàng)小樣本量的觀察性研究，結(jié)果表明，盡管老年慢性HFpEF患者血清NEP顯著低于非心力衰竭患者，但NEP與NT-proBNP并無相關(guān)性，也并非HFpEF的獨(dú)立預(yù)測因子，提示臨床評價(jià)HFpEF的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)繼續(xù)關(guān)注已知的危險(xiǎn)因素如高血壓、心房顫動、糖尿病以及NT-proBNP水平等，而NEP對老年HFpEF的影響有限，缺少預(yù)測價(jià)值。

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