王新星，張永平，房濤濤，黃建軍，陳 凱

（江蘇好收成韋恩農(nóng)化股份有限公司，江蘇啟東 226221）

◆研究與開(kāi)發(fā)◆

甜菜安原藥主要雜質(zhì)成因及其控制方法研究

王新星，張永平，房濤濤，黃建軍，陳 凱

（江蘇好收成韋恩農(nóng)化股份有限公司，江蘇啟東 226221）

甜菜安的生產(chǎn)工藝通常是以間氨基苯酚、氯甲酸乙酯和苯基異氰酸酯為主要原料經(jīng)2步法合成。利用HPLC-MS分析并結(jié)合對(duì)生產(chǎn)工藝的合理推測(cè)，確定了甜菜安原藥中4個(gè)主要雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，分析了其化學(xué)成因，提出了通過(guò)優(yōu)化工藝過(guò)程控制這些雜質(zhì)的方法。

甜菜安；雜質(zhì)；結(jié)構(gòu)鑒定；化學(xué)成因；控制方法

對(duì)農(nóng)藥產(chǎn)品的雜質(zhì)進(jìn)行研究及其控制將直接關(guān)系到農(nóng)藥的質(zhì)量和安全性。有些農(nóng)藥雜質(zhì)雖然含量較少，但具有很強(qiáng)的致畸、致癌性，易污染環(huán)境，危害人體健康。因此，世界各國(guó)對(duì)農(nóng)藥中的雜質(zhì)控制非常嚴(yán)格，大部分國(guó)家要求農(nóng)藥公司在進(jìn)行農(nóng)藥登記時(shí)必須提供質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于0.1%雜質(zhì)的名稱與化學(xué)結(jié)構(gòu)。本文針對(duì)甜菜安原藥進(jìn)行其雜質(zhì)的分析研究，并根據(jù)雜質(zhì)成因提出了通過(guò)優(yōu)化工藝過(guò)程來(lái)控制或減少這些雜質(zhì)的方法，從而進(jìn)一步改進(jìn)甜菜安原藥生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量，增強(qiáng)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

1 甜菜安簡(jiǎn)介

甜菜安（desmedipham）是由Schering AG（現(xiàn)拜耳）公司開(kāi)發(fā)上市的氨基甲酸酯類除草劑?；瘜W(xué)名稱為3-苯基氨基甲酰氧基苯基氨基甲酸乙酯[1]。

甜菜安純品為無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)118～119℃，蒸氣壓4×10-7Pa（25℃）。溶解度（20℃）：水中溶解度為7 mg/L（pH值為7），丙酮中400 g/L，甲醇中180 g/L，苯中1.6 g/L，氯仿中80 g/L，甲苯中1.2 g/L。甜菜安在堿性條件下水解。工業(yè)品質(zhì)量分?jǐn)?shù)約97%。大鼠急性經(jīng)口LD50值為1 025 mg/kg[2]。

甜菜安主要用于芽后防除闊葉雜草，如反枝莧等。其適用于甜菜作物，特別是糖甜菜，通常與甜菜寧、乙氧呋草黃等混用。

在工業(yè)化生產(chǎn)中，甜菜安主要是以間氨基苯酚為起始原料，與氯甲酸乙酯反應(yīng)生成中間體3-乙氧基羰基氨基苯酚，再與苯基異氰酸酯縮合制得目標(biāo)產(chǎn)物，其合成路線見(jiàn)圖1[3-4]。

圖1 甜菜安的合成路線

2 甜菜安及其主要雜質(zhì)分析

2.1 儀器及試劑

安捷倫1260液相色譜儀、安捷倫液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀。

乙腈（色譜純）、甲酸（分析純）、純水（色譜級(jí)）。

2.2 操作條件

液相色譜測(cè)定條件：安捷倫1260液相色譜儀；ZORBAX RX-C8色譜柱（250 mm×4.6 mm，3.5 μm）；流動(dòng)相采用梯度洗脫，0 min時(shí)，V（乙腈）︰V（0.2%甲酸水溶液）=40︰60，20 min時(shí)，V（乙腈）︰V（0.2%甲酸水溶液）=50︰50，40 min時(shí)，V（乙腈）︰V（0.2%甲酸水溶液）=60︰40；柱溫30℃；流速1.0 mL/min；波長(zhǎng)225 nm。

質(zhì)譜條件：離子源ESI；電極正離子；氣體流速10 L/min；溫度300℃；模式掃描。

2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

從圖2甜菜安液相色譜圖可以看出，在4.77 min、11.43 min、13.56 min和20.26 min存在4個(gè)主要雜質(zhì)，峰面積占比依次為0.38%、0.28%、0.41%和0.12%。

圖2 甜菜安液相色譜圖

經(jīng)過(guò)液相色譜-質(zhì)譜分析，通過(guò)分子離子峰確定了4個(gè)雜質(zhì)的相對(duì)分子質(zhì)量，結(jié)合甜菜安的生產(chǎn)工藝過(guò)程進(jìn)行合理推測(cè)和分析比對(duì)，4個(gè)主要雜質(zhì)的初步結(jié)構(gòu)鑒定結(jié)果如表1。

3 雜質(zhì)的化學(xué)成因與控制方法

3.1 雜質(zhì)1（3-乙氧基羰基氨基苯酚）

3.1.1 雜質(zhì)1來(lái)源分析

雜質(zhì)1與甜菜安生產(chǎn)過(guò)程中的中間體一致，即間氨基苯酚與氯甲酸乙酯的反應(yīng)產(chǎn)物。

化學(xué)方程式如下。

雜質(zhì)1在甜菜安產(chǎn)品中殘余量高的原因分析：

表1 液相色譜-質(zhì)譜分析結(jié)果及結(jié)構(gòu)推斷

3.1.2 雜質(zhì)1的控制

可通過(guò)以下方法控制產(chǎn)品中雜質(zhì)1含量。

（1）嚴(yán)格控制縮合反應(yīng)物料的配比，控制中間體3-乙氧基羰基氨基苯酚與苯基異氰酸酯的物質(zhì)的量之比為1∶1。

（2）嚴(yán)格控制縮合反應(yīng)系統(tǒng)中的水分。在縮合反應(yīng)工序前增加脫水工序，控制反應(yīng)系統(tǒng)的水分≤0.5%。

（3）嚴(yán)格控制溶劑醋酸異丁酯的質(zhì)量，控制溶劑中異丁醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)≤0.5%。

（4）保證縮合反應(yīng)溶劑量的充足。溶劑與最終產(chǎn)品甜菜安的物質(zhì)的量之比不小于4∶1。

3.2 雜質(zhì)2（1,3-二苯基脲）

3.2.1 雜質(zhì)2來(lái)源分析

雜質(zhì)2是縮合工序苯基異氰酸酯在水存在下形成的雜質(zhì)。異氰酸酯與水的反應(yīng)機(jī)理首先由Wurtz于1848年提出的。Wurtz認(rèn)為：異氰酸酯與水反應(yīng)時(shí)，先生成不穩(wěn)定的氨基甲酸，然后很快分解生成胺和二氧化碳，胺再與異氰酸酯進(jìn)一步反應(yīng)生成脲[5]。按照這個(gè)機(jī)理，當(dāng)甜菜安縮合反應(yīng)系統(tǒng)存在水時(shí)，縮合工序原料苯基異氰酸酯會(huì)與水發(fā)生反應(yīng)生成苯基氨基甲酸，苯基氨基甲酸再分解為苯胺和二氧化碳，苯胺進(jìn)一步與苯基異氰酸酯反應(yīng)生成1,3-二苯基脲。反應(yīng)方程式如下。

為證實(shí)對(duì)雜質(zhì)2結(jié)構(gòu)的推測(cè)，采用苯基異氰酸酯與苯胺反應(yīng)合成了1,3-二苯基脲；經(jīng)比對(duì)，其與雜質(zhì)2一致，為同一化合物。

3.2.2 雜質(zhì)2的控制

由于雜質(zhì)2是縮合工序苯基異氰酸酯與水反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)，因此，應(yīng)嚴(yán)格控制縮合反應(yīng)系統(tǒng)的水分。在縮合反應(yīng)工序前增加脫水工序，控制反應(yīng)系統(tǒng)的水分≤0.5%。

3.3 雜質(zhì)3（3-乙氧基羰基氧基苯基氨基甲酸乙酯）

3.3.1 雜質(zhì)3來(lái)源分析

據(jù)中間控制和跟蹤分析，雜質(zhì)3亦存在于中間體3-乙氧基羰基氨基苯酚中，由此推測(cè)，雜質(zhì)3是中間體3-乙氧基羰基氨基苯酚與原料氯甲酸乙酯的反應(yīng)產(chǎn)物。反應(yīng)方程式如下。

3.3.2 雜質(zhì)3的控制

雜質(zhì)3的產(chǎn)生與原料配比、物料加入方式、反應(yīng)溫度等工藝條件有關(guān)系。因此，要嚴(yán)格控制反應(yīng)的工藝條件。（1）嚴(yán)格控制反應(yīng)原料的配比，控制間氨基苯酚與氯甲酸乙酯的物質(zhì)的量之比為1∶1。（2）原料氯甲酸乙酯采用滴加方式加入反應(yīng)系統(tǒng)，且滴加速度不能過(guò)快。（3）嚴(yán)格控制反應(yīng)過(guò)程的溫度，控制反應(yīng)溫度≤50℃。

3.4 雜質(zhì)4（苯基氨基甲酸異丁酯）

3.4.1 雜質(zhì)4來(lái)源分析

甜菜安生產(chǎn)過(guò)程中使用醋酸異丁酯做反應(yīng)溶劑，可能會(huì)帶入少量異丁醇。如果反應(yīng)體系中帶入異丁醇，將會(huì)與苯基異氰酸酯反應(yīng)生成雜質(zhì)4。反應(yīng)方程式如下。

采用苯基異氰酸酯與異丁醇進(jìn)行反應(yīng)，為雜質(zhì)4的結(jié)構(gòu)推測(cè)提供了進(jìn)一步的依據(jù)。

3.4.2 雜質(zhì)4的控制

嚴(yán)格控制溶劑醋酸異丁酯的品質(zhì)，控制溶劑中異丁醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)≤0.5%。

4 結(jié)論

本文采用高效液相色譜檢測(cè)甜菜安中質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于0.1%的4個(gè)主要雜質(zhì)，利用HPLC-MS進(jìn)行分析并結(jié)合對(duì)生產(chǎn)工藝的合理推測(cè)及必要的雜質(zhì)分析比對(duì)，確定了甜菜安原藥中4個(gè)主要雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，分析了其化學(xué)成因，提出了通過(guò)優(yōu)化甜菜安生產(chǎn)工藝過(guò)程來(lái)控制或減少這些雜質(zhì)的方法。

[1]李小敏,蔣愛(ài)琴,華萬(wàn)森.甜菜田除草劑現(xiàn)狀及發(fā)展 [J].農(nóng)藥, 2000,39(2):38.

[2]劉長(zhǎng)令.世界農(nóng)藥大全:除草劑卷 [M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社, 2002:289-290.

[3]竇花妮,鄭韻紅.甜菜寧及甜菜安的合成 [J].浙江化工,2005,36 (11):29-31.

[4]朱錦賢.除草劑甜菜安合成工藝研究 [J].現(xiàn)代農(nóng)藥,2010,9(6): 19-20.

[5]山西省化工研究所.聚氨酯彈性體手冊(cè)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2001:78-79.

（責(zé)任編輯：顧林玲）

The Impurities from Desmedipham Technical,Their Formation Process and Proposal for the Improvement

WANG Xin-xing,ZHANG Yong-ping,FANG Tao-tao,HUANG Jian-jun,CHEN Kai
(Jiangsu Good Harvest-Weien Agrochemicals Co.,Ltd.,Jiangsu Qidong 226221,China)

The process for manufacture of desmedipham is usually known via two-step method by using m-aminophenol, ethyl chloroformate and phenyl isocyanate as starting materials.In this paper,4 main impurities from desmedipham technical were structurally identified by HPLC-MS analysis data combined with reasonable speculation according to its manufacturing process,described the chemical formation processes of those impurities in the technical production,and thus proposed the improvements for the individual process so as to control&minimize the formation of each impurity.

desmedipham;impurity;structure identification;formation process;process improvement

TQ 450.1

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2017.02.007

2017-01-24

王新星（1969—），男，江蘇省啟東市人，工程師，主要從事農(nóng)藥及化工產(chǎn)品的生產(chǎn)開(kāi)發(fā)。E-mail：wxx2310@163.com