梁 爽，劉鵬飛，程學(xué)明，馬宏娟，顏克成，李 斌

（沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司，新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽 110021）

◆創(chuàng)制與生測◆

酞酰亞胺取代的苯氧羧酸酯季銨鹽化合物的合成與除草活性研究

梁 爽，劉鵬飛，程學(xué)明，馬宏娟，顏克成，李 斌*

（沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司，新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽 110021）

季銨鹽型化合物具有良好的脂溶性及水溶性。在日本專利報(bào)道的2,4-滴季銨鹽化合物的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以2-氯-4-氟-5-硝基苯酚為起始原料，經(jīng)過酚羥基取代、硝基還原、?；?、酯化、季銨化等反應(yīng)得到酞酰亞胺取代的苯氧羧酸酯季銨鹽衍生物。除草活性測試結(jié)果顯示，合成的大多數(shù)化合物在150 g/hm2有效成分用量下對百日草和苘麻的防效≥85%。

季銨鹽；新化合物；合成；除草活性

傳統(tǒng)農(nóng)藥劑型多以乳油、可濕性粉劑和顆粒劑為主，在制劑加工時(shí)往往需要加入大量有機(jī)溶劑、表面活性劑、助劑及滲透劑以增加農(nóng)藥的水溶性。這帶來了生產(chǎn)成本增加，環(huán)境污染等問題。若農(nóng)藥分子本身具有良好的脂溶性及水溶性，則可以減少甚至不使用有機(jī)溶劑、表面活性劑、助劑及滲透劑。季銨鹽型化合物具有良好的脂溶性及水溶性，根據(jù)這一特點(diǎn)，對農(nóng)藥分子進(jìn)行改造修飾，使得藥物分子具有良好的生物藥劑學(xué)特性，既能在細(xì)胞液中溶解，也能穿過生物膜脂質(zhì)層有效進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，進(jìn)而到達(dá)靶標(biāo)，發(fā)揮生物活性。日本專利JP54088229中報(bào)道，

2,4-滴季銨鹽化合物可作為除草劑，如化合物KC[1]。

為了尋找具有除草活性，且結(jié)構(gòu)新穎的化合物，在酞酰亞胺類除草劑氟烯草酸的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，引入季銨鹽基團(tuán)，設(shè)計(jì)合成一系列新型的酞酰亞胺取代的苯氧羧酸酯季銨鹽類化合物，同時(shí)考察并研究該類化合物的除草活性，希望對新型除草化合物的設(shè)計(jì)提供一定指導(dǎo)和借鑒作用。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器

Mercury 300（Varian）核磁共振儀（溶劑為CDCl3，內(nèi)標(biāo)為TMS）、LC-MSD-Trap-VL液質(zhì)聯(lián)用儀、X4型顯微熔點(diǎn)儀（鞏義市英峪予華儀器廠）、Agilent 1100高效液相色譜儀。

1.2 目標(biāo)物的制備

起始原料2-氯-4-氟-5-硝基苯酚參考文獻(xiàn)[2]描述的方法制得，中間體及目標(biāo)物的制備參見文獻(xiàn)[3]和專利文獻(xiàn)[4-5]。具體合成路線如下（以化合物C-1的合成為例）。

1.2.1 2-氯-4-氟-5-硝基苯氧乙酸甲酯（2）的合成

向三口瓶中加入9.58 g（0.05 mol）2-氯-4-氟-5-硝基苯酚、200 mL N,N-二甲基甲酰胺和6.92 g（0.05 mol）無水碳酸鉀，室溫?cái)嚢瑁蚱渲械渭?.42 g（0.05 mol）氯乙酸甲酯，滴畢，80℃反應(yīng)5 h，反應(yīng)結(jié)束。

將反應(yīng)液傾倒入500 mL冷水中，充分?jǐn)嚢韬笥悬S色固體析出，抽濾，濾餅用水（200 mL）洗2次。干燥后得中間體2黃色固體9.38 g，收率71.2%。

1.2.2 2-氯-4-氟-5-氨基苯氧乙酸甲酯（3）的合成

向單口瓶中加入5.27 g（0.02 mol）2-氯-4-氟-5-硝基苯氧乙酸甲酯、100 mL四氫呋喃、100 mL水和13.10 g（0.10 mol）鋅粉，于冰浴下攪拌，最后緩慢滴入35%濃鹽酸10.00 g（0.10 mol）。約2 h后，反應(yīng)液由棕色渾濁液變澄清，薄層色譜跟蹤至原料反應(yīng)完全。

加入200 mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)層先用水洗（200 mL），再用飽和碳酸鉀水溶液（200 mL）、飽和食鹽水（200 mL）洗滌，干燥，蒸干溶劑，加硅膠拌樣，柱色譜分離［淋洗液為石油醚＋乙酸乙酯（體積比9∶1）］，得中間體3淡黃色固體2.00 g，收率42.8%。1.2.3 2-氯-4-氟-5-氨基苯氧乙酸（4）的合成

向單口瓶中加入1.60 g（6.84 mmol）2-氯-4-氟-5-氨基苯氧乙酸甲酯和50 mL甲醇，緩慢滴入1 mol/L氫氧化鈉水溶液8.00 g，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)。開始時(shí)溶液澄清，隨著反應(yīng)發(fā)生逐漸變渾濁。約2 h后，薄層色譜顯示反應(yīng)結(jié)束。減壓蒸除甲醇，加水100 mL溶解固體，滴加稀鹽酸調(diào)pH值至3～4，冰浴下攪拌，析出固體，抽濾，干燥，得中間體4棕色固體1.26 g，收率82.4%，HPLC歸一質(zhì)量分?jǐn)?shù)95.0%。

1.2.4 2-氯-5-(環(huán)己-1-烯-1,2-二甲酰亞氨基)-4-氟苯氧基乙酸（5）的合成

向單口瓶中加入1.00 g（4.55 mmol）2-氯-4-氟-5-氨基苯氧乙酸、0.70 g（4.55 mmol）轉(zhuǎn)位四氫苯酐，再加入20 mL乙酸，回流反應(yīng)8 h。

減壓蒸出乙酸，加入50 mL水和50 mL二氯甲烷萃取，有機(jī)層水洗（50 mL）、飽和食鹽水洗（50 mL），干燥后加硅膠拌樣，柱層析分離產(chǎn)品，得中間體5土黃色固體0.95 g，收率59.0%。

1H NMR（300 MHz,CDCl3）δ：1.82(s,4H),2.42(s,4H), 4.72(d,2H),6.80(d,1H),7.30(d,1H),9.09(s,1H)。

1.2.5 中間體6-1的合成

向單口瓶中加入0.39 g（1.1 mmol）2-氯-5-(環(huán)己-1-烯-1,2-二甲酰亞氨基)-4-氟苯氧基乙酸、0.10 g（1.1 mmol）N,N-二甲基乙醇胺、20 mL二氯甲烷，室溫?cái)嚢枞芙?，再加?.04 g 4-二甲氨基吡啶、0.42 g（2.2 mmol）1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。反應(yīng)6 h后，薄層色譜跟蹤至原料反應(yīng)完全。

加水50 mL和二氯甲烷30 mL萃取，有機(jī)層水洗（50 mL）、飽和食鹽水洗（50 mL）。干燥，拌樣，柱色譜分離［淋洗液為二氯甲烷＋甲醇（體積比100∶1）］，得到中間體6-1黃色油狀物0.15 g，收率32.1%。

1H NMR（300 MHz,CDCl3）δ：1.82(s,4H),2.20(s,6H), 2.42(s,4H),3.24(m,2H),3.70(m,2H),5.13(d,2H),6.78(d,1H),7.28(d,1H)。

1.2.6 目標(biāo)物C-1的合成

向單口瓶中加入0.21 g（0.5 mmol）2-氯-5-(環(huán)己-1-烯-1,2-二甲酰亞氨基)-4-氟苯氧基乙酸2-(N,N-二甲氨基)乙酯（中間體6-1）和10 mL二氯甲烷，于冰鹽浴下攪拌，緩慢滴入0.35 g（2.5 mmol）碘甲烷，滴完繼續(xù)攪拌約2 h，出現(xiàn)不溶于二氯甲烷的黃色油狀物。

減壓蒸出二氯甲烷，黃色油狀物加乙醚5 mL，超聲分散后，油狀液逐漸變成黃色固體，過濾，得黃色固體（目標(biāo)物C-1）0.13 g，熔點(diǎn)158～160℃，HPLC歸一質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%，收率44.1%。

1H NMR（300 MHz,CDCl3）δ：1.83(s,4H),2.41(s,4H), 3.04(m,2H),3.11(t,9H),3.36(m,2H),4.88(s,2H),6.78(d, 1H,J=6.3),7.28(d,1H,J=9.0)。

MS（m/z）：439.1[M-I-]。

其他化合物參照C-1方法合成，化合物結(jié)構(gòu)見表1。

表1 部分化合物的理化性質(zhì)

化合物C-2核磁和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下。

化合物C-3核磁和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下。

化合物C-4核磁數(shù)據(jù)如下。

2 除草活性測定

將定量的闊葉雜草（百日草、苘麻）種子分別播于直徑為7 cm的裝有營養(yǎng)土的紙杯中，播后覆土1 cm，鎮(zhèn)壓，淋水后在溫室按常規(guī)方法培養(yǎng)。闊葉雜草長至2～4葉期，按試驗(yàn)設(shè)計(jì)劑量，在履帶式作物噴霧機(jī)（英國Engineer Research Ltd.）上進(jìn)行莖葉噴霧處理，噴霧壓力1.95 kg/cm2，噴液量500 L/hm2，履帶速度1.48 km/h。試驗(yàn)設(shè)3次重復(fù)。試材處理后置于操作大廳，待藥液自然陰干后，放于溫室內(nèi)按常規(guī)方法管理，處理后定期目測調(diào)查供試藥劑對雜草的防除效果。

化合物對百日草、苘麻的活性結(jié)果見表2。

表2 化合物對百日草、苘麻的活性

新化合物對百日草、苘麻具有較高防效，大多數(shù)化合物在600 g/hm2有效成分用量下對雜草的防效達(dá)90%，且在150 g/hm2用量下也有較高防效。

3 結(jié)果與討論

本文設(shè)計(jì)合成了一系列新型酞酰亞胺取代的苯氧羧酸酯季銨鹽化合物，且一些化合物的除草活性較好。在150 g/hm2有效成分用量下，化合物C-1、C-2、C-3、C-4對百日草的防效大于等于85%；化合物C-1和C-3對苘麻的防效為90%。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，季銨鹽3個(gè)取代基為甲基時(shí)，活性較好，隨著基團(tuán)的增大，除草活性有降低的趨勢。

[1]Igarashi K,Yoshimoto T,Ura M,et al.Naphthylacetyl-and Naphthoxypropionylcholine Halides:JP,5488229[P].1979-07-13.

[2]張李勇,王敏.氟胺草酯的合成[J].農(nóng)藥,2007,46(5):307-309.

[3]陸陽,陶京朝,周志蓮.除草劑氟烯草酸 (戊酯)的合成研究[J].農(nóng)藥科學(xué)與管理,2009,30(6):33-35.

[4]Miura Y,Mabuchi T,Kajioka M,et al.3-(Substituted Phenyl)pyrazole Derivatives,Salts Thereof,Herbicides Therefrom,and Process for Producing Said Derivatives or Salts: EP,0443059 [P]. 1991-08-28.

[5]Mito N.Herbicidal Composition:WO,9835559[P].1998-08-20.

（責(zé)任編輯：柏亞羅）

Synthesis and Herbicidal Activity Research on Phthalein Imide Substituted Phenoxy Carboxylic Acid Ester Quaternary Ammonium Salt Compounds

LIANG Shuang,LIU Peng-fei,CHENG Xue-ming,MA Hong-juan,YAN Ke-cheng,LI Bin*
(State Key Laboratory of the Discovery and Development of Novel Pesticide,Shenyang Sinochem Agrochemicals R&D Co.,Ltd.,Shenyang 110021,China)

Quaternary ammonium compounds are generally highly soluble in both lipid and water.Phthalein imide substituted phenoxy carboxylic acid ester quaternary ammonium salt new compounds were synthesized from 2-chloro-4-fluoro-5-nitrophenol via substitution reaction,reduction,acylation,esterification and quaternization to obtain target compounds.The bioassay results showed that all synthesized compounds exhibited herbicidal activity and the inhibition rates of most compounds to Zinnia and Abutilon theophrasti were over 85%at the dosage of 150 g/hm2.

quaternary ammonium salt;new compound;synthesis;herbicidal activity

TQ 457.2

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2017.02.002

2016-11-07

梁爽（1986—），男，沈陽市人，碩士，工程師，主要從事新農(nóng)藥創(chuàng)制工作。E-mail：liangshuang2@sinochem.com通訊作者：李斌（1964—），男，教授級高工，碩士生導(dǎo)師，主要從事新農(nóng)藥創(chuàng)制研究。E-mail：libin1@sinochem.com