許焱 李琳 別志欣 李超 王暉

貝伐珠單抗腔內(nèi)注射治療惡性漿膜腔積液療效及安全性觀察

許焱1李琳1別志欣2李超1王暉1

目的 評(píng)價(jià)晚期惡性腫瘤患者漿膜腔內(nèi)應(yīng)用貝伐珠單抗控制惡性漿膜腔積液的有效性和安全性。方法 選取2015年至2016年收治的惡性胸腹腔積液晚期腫瘤患者共34例，分為兩組，各17例。觀察組：貝伐珠單抗(5mg/Kg)胸腹腔注入，聯(lián)合或不聯(lián)合其他治療藥物；對(duì)照組：其他治療藥物胸腹腔注入?；仡櫺缘脑u(píng)估療效和安全性。主要終點(diǎn)是患者用藥后無(wú)穿刺生存時(shí)間。結(jié)果 觀察組平均無(wú)穿刺生存時(shí)間，中位3.0個(gè)月(95%置信區(qū)間CI：1.8-5.8個(gè)月)；對(duì)照組平均無(wú)穿刺生存時(shí)間，中位2.0個(gè)月(95%置信區(qū)間CI：0.66-3.3個(gè)月)，風(fēng)險(xiǎn)比0.751(95%置信區(qū)間CI：0.38-1.50，P=0.378)。觀察組最大無(wú)穿刺生存時(shí)間，中位4.0個(gè)月(95%置信區(qū)間CI：1.3-6.7個(gè)月)；對(duì)照組最大無(wú)穿刺生存時(shí)間，中位3.0個(gè)月(95%置信區(qū)間CI：1.7-4.3個(gè)月)，風(fēng)險(xiǎn)比0.801(95%置信區(qū)間CI：0.41-1.58，P=0.457)。觀察組患者只有輕微的相關(guān)不良事件。結(jié)論 貝伐珠單抗的腔內(nèi)治療是可以耐受的，但在控制惡性漿膜腔積液的治療優(yōu)勢(shì)上沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

惡性漿膜腔積液；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；貝伐珠單抗；無(wú)穿刺生存時(shí)間

惡性漿膜腔積液(Malignant serous cavity eusion，MSCE)見(jiàn)于很多腫瘤，如，肺癌，胃癌，結(jié)直腸癌，乳腺癌，卵巢癌以及胰腺癌等。惡性漿膜腔積液的出現(xiàn)往往提示腫瘤進(jìn)展，總體生存期的縮短。積液的增長(zhǎng)造成了嚴(yán)重的癥狀，如，呼吸困難，疼痛，腸梗阻，惡心嘔吐，活動(dòng)能力下降和疲乏等等，而減少積液成了治療腫瘤、延長(zhǎng)生存和改善患者生活治療的主要目的。但不幸的是目前惡性積液的治療仍然是一個(gè)棘手的問(wèn)題，沒(méi)有哪一種單一的治療模式可以有效運(yùn)用于大多數(shù)患者。

有效的全身治療可以減少甚至解決了積液的問(wèn)題，而積液的增多也是全身治療失敗的表現(xiàn)。目前現(xiàn)有的對(duì)于惡性漿膜腔積液治療的方法主要包括，限制鈉鹽的攝入、利尿、漿膜腔穿刺引流減壓，漿膜腔內(nèi)給藥(細(xì)胞毒藥物、微生物制劑、中藥制劑、細(xì)胞因子、激素、滑石粉等)。而每一種治療方法的有效性都比較弱，而且很少有大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證明它們的有效性和安全性。這些傳統(tǒng)的治療方法可變因素較多，偶爾能夠延長(zhǎng)癥狀緩解的時(shí)間，卻不能延長(zhǎng)患者總生存期。目前仍沒(méi)有說(shuō)服力的臨床指南，指導(dǎo)惡性漿膜腔積液的治療[1]。

頻繁的漿膜腔穿刺成了最有效的緩解患者癥狀的方法，然而這種有創(chuàng)的治療模式經(jīng)常給患者的身心帶來(lái)很大的負(fù)擔(dān)。近年來(lái)很多研究提示，腫瘤細(xì)胞表面的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)可以促進(jìn)惡性漿膜腔積液的生成。而一些研究發(fā)現(xiàn)，全身應(yīng)用針對(duì)VEGF的靶向治療可以減少腫瘤種植引起的積液[2-3]，而局部應(yīng)用針對(duì)VEGF的靶向治療也有減少或減慢積液生成的作用[4-5]。有研究顯示漿膜腔內(nèi)注射VEGF抗體貝伐珠單抗在治療惡性漿膜腔積液方面可取得理想的治療效果，且安全性好[4-5]。但目前很少有大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證明局部應(yīng)用針對(duì)VEGF的靶向治療較傳統(tǒng)的藥物治療更有效[6-8]。

本研究是一個(gè)安慰劑對(duì)照的回顧性臨床研究，目的是探求晚期惡性腫瘤患者漿膜腔內(nèi)給藥，應(yīng)用與不應(yīng)用貝伐珠單抗是否可以減少漿膜腔穿刺的頻率，是否可以改善患者的生活質(zhì)量。

資料與方法

一、患者選擇

選取北京醫(yī)院2015年至2016年收治的惡性胸腹腔積液患者共34例，均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確診斷惡性腫瘤，腫瘤類型不限，年齡在18歲以上，經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確診斷為癌性胸腹腔積液。觀察組及對(duì)照組各17例，患者均于治療前簽署漿膜腔穿刺及治療的知情同意書(shū)。兩組患者的年齡及病種基本匹配，患者胸腹水比例及身體狀況也基本相似。(見(jiàn)表1)。兩組患者都經(jīng)歷了全身抗腫瘤治療，治療線數(shù)均為1-5次。在觀察貝伐珠單抗療效中，ECOG評(píng)分為0-1的患者同時(shí)接受了全身化療或靶向治療，ECOG評(píng)分為2的患者腔內(nèi)應(yīng)用化療藥物，ECOG評(píng)分為3的患者單用貝伐珠單抗治療，觀察組與對(duì)照組基本匹配。

二、研究方法

觀察組17例患者出現(xiàn)胸腹水后均應(yīng)用貝伐珠單抗胸腹腔注入，聯(lián)合或不聯(lián)合其他治療藥物，具體方法：先將貝伐珠單抗(5mg/Kg)溶于生理鹽水50mL中，然后注入胸腔或腹腔。對(duì)照組患者出現(xiàn)胸腹水后均應(yīng)用其他治療藥物胸腹腔注入。治療藥物包括化療藥物及重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)。(見(jiàn)表2)。

表1 入組患者基本情況

表2 除貝伐珠單抗外患者胸腹腔內(nèi)用藥情況

表3 兩組觀察指標(biāo)

三、評(píng)估指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)

目前國(guó)際上應(yīng)用無(wú)穿刺生存時(shí)間(paracentesis-free survival，ParFS)[9]來(lái)評(píng)估漿膜腔積液的治療療效，即前一次穿刺與下一次穿刺或者死亡之間的時(shí)間。該研究的兩個(gè)主要終點(diǎn)為平均無(wú)穿刺生存時(shí)間及最大無(wú)穿刺生存時(shí)間?；仡櫽^察組和對(duì)照組兩組患者的穿刺抽水日期，計(jì)算出所有無(wú)穿刺生存時(shí)間，以月為單位，計(jì)算出每位患者的平均無(wú)穿刺生存時(shí)間，并選取每位患者無(wú)穿刺生存時(shí)間最大值作為最大無(wú)穿刺生存時(shí)間。

其他觀察指標(biāo)為：治療次數(shù)、總治療持續(xù)時(shí)間和毒副反應(yīng)。貝伐珠單抗的不良反應(yīng)包括高血壓，蛋白尿，有些少見(jiàn)且重要的不良反應(yīng)，如傷口愈合延遲，動(dòng)脈血栓，出血等。嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如胃腸道穿孔，甚至危及生命。本研究觀察的不良反應(yīng)主要為：高血壓，蛋白尿及胃腸道穿孔。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均應(yīng)用SPSS17.0版本(Statistical Package for the Social Sciences)?；颊叩莫?dú)立預(yù)后因素分析應(yīng)用Cox回歸(Cox regression)模型。應(yīng)用Kaplan-Meier 方法分析無(wú)穿刺生存時(shí)間，比較組間差異應(yīng)用時(shí)序檢驗(yàn)(log-rank tests)進(jìn)行評(píng)估，P< 0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

結(jié) 果

觀察組平均無(wú)穿刺生存時(shí)間，中位3.0個(gè)月(95%置信區(qū)間CI：1.8-5.8個(gè)月)；對(duì)照組平均無(wú)穿刺生存時(shí)間，中位2.0個(gè)月(95%置信區(qū)間CI：0.66-3.3個(gè)月)。計(jì)算出風(fēng)險(xiǎn)比為0.751(95%置信區(qū)間CI：0.38-1.50，P=0.378)(見(jiàn)圖1)。觀察組最大無(wú)穿刺生存時(shí)間，中位4.0個(gè)月(95%置信區(qū)間CI：1.3-6.7個(gè)月)；對(duì)照組平均無(wú)穿刺生存時(shí)間，中位3.0個(gè)月(95%置信區(qū)間CI：1.7-4.3個(gè)月)。計(jì)算出風(fēng)險(xiǎn)比為0.801(95%置信區(qū)間CI：0.41-1.58，P=0.457)(見(jiàn)圖2)。從兩組數(shù)據(jù)來(lái)看，觀察組在無(wú)穿刺生存時(shí)間上有一定優(yōu)勢(shì)，但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。

圖1 平均無(wú)穿刺生存時(shí)間(ParFS)

兩組均為Ⅳ期的惡性腫瘤患者，開(kāi)始漿膜腔給藥時(shí)間距離首次診斷惡性腫瘤中位時(shí)間均為15個(gè)月，而開(kāi)始漿膜腔給藥時(shí)間距離首次發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間，觀察組和對(duì)照組分別為8個(gè)月和12個(gè)月。漿膜腔給藥的中位次數(shù)兩組均為2個(gè)月。漿膜腔給藥的總持續(xù)時(shí)間，觀察組，中位時(shí)間6個(gè)月，對(duì)照組，中位時(shí)間4.5個(gè)月。風(fēng)險(xiǎn)比1.160(95%置信區(qū)間CI：0.57-2.35，P=0.679)，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 最大無(wú)穿刺生存時(shí)間(ParFS)

比較兩組患者治療的不良反應(yīng)，觀察組僅有1例患者出現(xiàn)了微量蛋白尿，無(wú)血壓升高及胃腸道穿孔；對(duì)照組未出現(xiàn)蛋白尿、血壓升高及胃腸道穿孔。

討 論

惡性漿膜腔積液臨床上一旦出現(xiàn)基本不可治愈，緩解癥狀和延長(zhǎng)生存期是主要目的。隨著對(duì)疾病發(fā)生機(jī)制的深入了解，新的藥物也逐步用于治療惡性漿膜腔積液。近年來(lái)有研究表明，腫瘤細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在惡性漿膜腔積液的形成中可能起重要的作用，而作為VEGF抗體，貝伐珠單抗通過(guò)影響腫瘤的血管生成來(lái)影響腫瘤的生長(zhǎng)，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，比安慰劑聯(lián)合化療有更長(zhǎng)的PFS和OS[10]，因此貝伐珠單抗已廣泛用于治療結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和宮頸癌等腫瘤。在漿膜腔積液治療方面，也有多項(xiàng)研究顯示貝伐珠單抗可取得理想的治療效果[2-5]。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于結(jié)、直腸癌患者，貝伐珠單抗靜脈注射可以使腹水體積減少，減少了反復(fù)穿刺抽水[2]。晚期卵巢癌患者靜脈應(yīng)用貝伐珠單抗也可以減少腹水[3]。對(duì)腫瘤全身治療有效，很有可能腔內(nèi)治療有效。有報(bào)導(dǎo)，高齡患者，機(jī)體功能差，大量腹水，不能耐受全身治療，應(yīng)用貝伐珠單抗腹腔注入(5 mg/kg，每4周1次)，腹水明顯減少，生活質(zhì)量明顯改善[4]。有研究評(píng)估貝伐珠單抗腹腔注入(5mg/Kg，每4周1次)的安全性和有效性，9名復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性腹水患者，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌。治療后腹水明顯減少，中位重復(fù)穿刺間隔大于2個(gè)月，而且沒(méi)有2-5級(jí)不良事件發(fā)生[5]。但目前很少有大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證明局部應(yīng)用針對(duì)VEGF的靶向治療較傳統(tǒng)的藥物治療更有效[6-8]。

本研究是一個(gè)安慰劑對(duì)照的回顧性臨床研究，目的是探求晚期惡性腫瘤患者漿膜腔內(nèi)給藥，應(yīng)用與不應(yīng)用貝伐珠單抗是否可以減少漿膜腔穿刺的頻率，最終應(yīng)用貝伐珠單抗組患者的無(wú)穿刺生存時(shí)間較對(duì)照組略有優(yōu)勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因，可能與樣本量不足、影響因素較多及研究終點(diǎn)的選擇等有關(guān)。

該研究入組患者均為Ⅳ期惡性腫瘤，出現(xiàn)有癥狀的胸腹水，預(yù)期生存期較短，且經(jīng)過(guò)多線程全身抗腫瘤治療，所以局部治療效果貝伐珠單抗組較對(duì)照組的也很難有優(yōu)勢(shì)，很難出現(xiàn)顯著差異。今后如果多增加病例數(shù)有望得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。

該臨床研究觀察漿膜腔局部治療療效受很多因素影響：① 抗腫瘤全身治療：腫瘤引起的惡性漿膜腔積液隨著抗腫瘤全身治療有效也會(huì)相應(yīng)減少，局部治療只是緩解癥狀，很難改變預(yù)后。因此，該研究患者在局部治療的同時(shí)大部分患者(ECOG評(píng)分為0-1者)接受了全身治療，全身治療的療效也影響了漿膜腔積液的量和增長(zhǎng)速度。② 局部治療聯(lián)合用藥：該研究中貝伐珠單抗組和對(duì)照組均應(yīng)用了多種藥物，包括化療藥物(見(jiàn)表2)，化療藥物本身對(duì)胸腹水的局部治療也有療效，影響了研究結(jié)果。③ 對(duì)照組恩度的使用：該研究中對(duì)照組應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素，該藥物也有和貝伐珠單抗相似的作用，也可以抑制腫瘤新生血管的生成，從而阻斷了腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給。恩度對(duì)于治療惡性胸腹水也起到了一定的作用。

胸腹水沒(méi)有很客觀的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，曾有研究者應(yīng)用WHO的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以B超測(cè)量胸腹水的量作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[6]。但B超結(jié)果具有主觀性和可變性，胸腹水的量隨時(shí)間會(huì)有變化，測(cè)量時(shí)點(diǎn)掌握的原則也是研究的關(guān)鍵。而該研究為回顧性研究，胸腹水的測(cè)量難于實(shí)現(xiàn)。目前國(guó)際上應(yīng)用無(wú)穿刺生存時(shí)間(paracentesis-free survival，ParFS)來(lái)評(píng)估漿膜腔積液的治療療效，即前一次穿刺與下一次穿刺或者死亡之間的時(shí)間。這是基于Heiss等人的研究[9]。K. Jordan等人首次設(shè)計(jì)了隨機(jī)試驗(yàn)驗(yàn)證貝伐珠單抗腹腔注射治療惡性腹水的療效，也應(yīng)用了無(wú)穿刺生存時(shí)間作為主要試驗(yàn)終點(diǎn)，共納入49例患者，以2:1的比例分別入試驗(yàn)組和對(duì)照組，雖然看到試驗(yàn)組獲益的趨勢(shì)，但最終也未得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。所以該研究也應(yīng)用了無(wú)穿刺生存時(shí)間為研究終點(diǎn)[7]。

貝伐珠單抗的不良反應(yīng)包括高血壓，蛋白尿，有些少見(jiàn)且重要的不良反應(yīng)，如傷口愈合延遲，動(dòng)脈血栓，出血等。嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如胃腸道穿孔，危及生命。在該研究中，雖然未能達(dá)到預(yù)期的結(jié)果，貝伐珠單抗?jié){膜腔注射治療并未優(yōu)于其他藥物，但安全性好，觀察組僅有1例患者出現(xiàn)微量蛋白尿，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，患者耐受好，尤其是一般情況差，不能耐受化療藥物的患者。

目前接受漿膜腔注射貝伐珠單抗治療的優(yōu)點(diǎn)：不增加患者痛苦，穿刺本身也是治療；局部有高濃度的藥物；臨床前動(dòng)物模型及臨床研究發(fā)現(xiàn)治療有效。未來(lái)可以通過(guò)納入更多患者的前瞻性臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證該方法的有效性和安全性，前瞻性臨床研究可以減少一些影響因素，比如合并用藥等，將一些可控因素也可納入到研究范圍。漿膜腔局部治療目的是緩解患者癥狀，改善生活質(zhì)量，評(píng)估研究結(jié)果時(shí)可以加入生活質(zhì)量的評(píng)估。未來(lái)的研究還可以進(jìn)行亞組的分析，進(jìn)一步分層，探究什么樣的患者可以從治療中獲益。

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Clinical observation of efficacy and safety of intracavitary infusion of bevacizumab in treatment of malignant serous cavity effusion

XUYan,LILin,BIEZhi-xin,LIChao,WANGHui.

DepartmentofOncology,BeijingHospital,Beijing100073 ,China

Objective To evaluate the efficacy and the safety of intracavitary infusion of bevacizumab in order to improve symptom control of malignant serous cavity effusion (MSCE) in advanced cancer patients. Methods From 2015 to 2016, we retrospectively evaluated the efficacy and safety of local treatment in 34 advanced cancer patients with MSCE. 17 patients in bevacizumab arm received paracentesis and intracavitary bevacizumab (5mg/Kg) combined with other medicines or not, and 17 patients in placebo arm received paracentesis and intracavitary other medicines. Primary end-point was paracentesis-free survival (ParFS). Results The median average ParFS was 3.0m (95% confidence interval [CI]: 1.8-5.8) in the bevacizumab arm and 2.0m (95%CI: 0.66-3.3) on placebo (hazard ratio 0.751, 95%CI: 0.38-1.50;P=0.378). The median longest paracentesis-free period was 4.0m (95% confidence interval [CI]: 1.3-6.7) in the bevacizumab arm and 3.0m (95%CI: 1.7-4.3) on placebo (hazard ratio 0.801, 95%CI: 0.41-1.58;P=0.457). Only mild related adverse events were observed in all cases. Conclusion Intracacitary bevacizumab is well tolerated. Overall, the treatment does not result in a significantly better control of MSEC.

malignant serous cavity effusion; vascular endothelial growth factor; bevacizumab; paracentesis-free survival

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.05.007

吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)臨床科研專項(xiàng)資助基金資助(No 320.6799.15052)

100730 北京，北京醫(yī)院，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心1.腫瘤科、2.腫瘤微創(chuàng)治療科

王暉，E-mail：13381167421 @189.com

2016-12-19]