曾誼 李太順 宋梅梅 黃磊

·論 著·

γ-干擾素釋放試驗對活動性肺結(jié)核的輔助診斷價值

曾誼1李太順2宋梅梅1黃磊1

目的 探討結(jié)核分枝桿菌感染T細(xì)胞斑點試驗(T-SPOT.TB)在活動性肺結(jié)核中的診斷價值。方法 應(yīng)用T-SPOT.TB試劑盒對153例活動性肺結(jié)核(A組)和81例其他肺部疾病(B組)患者的外周血中MTB特異性T淋巴細(xì)胞進行檢測，同時對兩組患者進行LAM、16KD、38KD抗體的檢測。結(jié)果 T-SPOT.TB對活動性肺結(jié)核的敏感性為78.4% (120/153)，要明顯高于對照組24.7% (20/81)(χ2=80.91，P<0.001)。T-SPOT.TB檢測的敏感性要明顯高于16KD抗體10.5%(χ2=52.26，P<0.001)、也要高于38KD抗體(54.9%)、LAM抗體(58.8%)，但其差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.62、χ2=0.50，P值均>0．05)。T-SPOT.TB檢測的特異性為75.3%(61/81)，要低于16KD抗體84.0%(68/81)(χ2=5.59，P<0.05)；也要低于38KD抗體80.2%(65/81)和LAM抗體81.5%(65/81)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.45、χ2=0.50，P值均>0.05)。菌陽患者的ESAT-6、CFP-10的SFC分別為47.10±34.53和63.02±35.92，要明顯高于菌陰肺結(jié)核(P<0.05、P<0.01)。重癥患者的ESAT-6、CFP-10的SFC分別為60.84±31.76和74.75±33.75，明顯高于輕癥患者(P<0.001)。通過受試者工作特征曲線(ROC曲線)，當(dāng)EAST-6的SFC取值21.5時最具診斷價值，其靈敏度為74.8%，特異度為94.5%；CFP-10取值19.5時最具診斷價值，靈敏度為77.6%，特異度為91.8%。結(jié)論 T-SPOT.TB 對活動性肺結(jié)核的診斷有一定的價值，和其他血清學(xué)結(jié)核抗體檢測相比有一定的優(yōu)勢，但并不十分突出。兩種抗原的SFC值與疾病的輕重程度相關(guān)，SFC的具體數(shù)值有一定的臨床價值和意義。

結(jié)核/診斷；γ-干擾素釋放試驗；酶聯(lián)免疫斑點測定；蛋白芯片技術(shù)

γ-干擾素釋放試驗(IGRAs)作為結(jié)核病體外免疫診斷技術(shù)正式在中國用于臨床診斷已經(jīng)有六年了。中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會在2014年發(fā)布的γ-干擾素釋放試驗在中國的應(yīng)用建議[1]中指出：IGRAs是檢測結(jié)核分枝桿菌(MTB)特異性抗原刺激T細(xì)胞產(chǎn)生的γ-干擾素(IFN-γ)，可用于診斷MTB潛伏感染(1atent tuberculosis infection，LTBI)。而臨床上我們最關(guān)注的是IGRAs對于活動性肺結(jié)核的診斷價值，對此，國內(nèi)的研究結(jié)果不盡相同，而且試驗方法、樣本量和入組標(biāo)準(zhǔn)也不一致，難以完整的詮釋IGRAs的臨床價值。

目前IGRAs的檢測方法有兩種[2]：① 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)：檢測全血中致敏T細(xì)胞再次受到MTB特異性抗原刺激后釋放的IFN-γ水平，稱之為全血檢測或結(jié)核感染T細(xì)胞免疫檢測；② 采用結(jié)核分枝桿菌感染T細(xì)胞斑點試驗：測定在MTB特異性抗原刺激下，外周血單個核細(xì)胞中釋放IFN-γ的效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量，稱之為T-SPOT.TB。本研究擬采用T-SPOT.TB的方法來進一步說明IGRAs對活動性肺結(jié)核的診斷價值，以及T-SPOT.TB檢測具體數(shù)值的臨床意義，及其與疾病嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。

資料和方法

一、 研究對象

1 活動性肺結(jié)核組(A組)：2015年8月至2016年1月，南京市胸科醫(yī)院結(jié)核鑒別診斷科住院的活動性肺結(jié)核病人153例，男性85例，女性68例，男女比例為1.25 ∶1，平均年齡(49.6±12.3)歲(18-77歲)。

A組中菌陽肺結(jié)核(65例)，菌陰肺結(jié)核(88例)，均按中華醫(yī)學(xué)會2005年頒布的《臨床診療指南.結(jié)核病分冊》[3]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進行診斷。菌陽肺結(jié)核：直接痰涂片鏡檢抗酸桿菌陽性或結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性；菌陰肺結(jié)核：① 典型的結(jié)核臨床癥狀和胸部X線表現(xiàn)；② 抗結(jié)核治療有效；③ 臨床可排除其他非結(jié)核肺部病變；④ PPD試驗強陽性；血清MTB抗體(MTB-AB)陽性；⑤ 痰MTB PCR+探針檢測呈陽性；⑥ 肺外組織病理證實結(jié)核病變；⑦ 支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢出MTB；⑧ 支氣管或肺部組織病理證實為結(jié)核病變。具備1-6中3項或7、8中1項可以確診。

同時，按癥狀輕重、病程長短及病變范圍又劃分為輕癥組(80例)和重癥組(73例)，輕癥組為初發(fā)病人，查體發(fā)現(xiàn)肺部病灶或有輕度臨床癥狀，X線檢查提示浸潤性病灶累及一側(cè)肺的1至2個肺葉；重癥組有明顯的結(jié)核中毒癥狀，病程較長，X線檢查提示病灶累及3個肺葉以上，或伴有空洞形成[4]。

2 非結(jié)核呼吸系統(tǒng)疾病對照組(B組)：同期在南京市胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科及鑒別診斷科的住院患者81例，包括原發(fā)性支氣管肺癌、支氣管肺炎、大葉性肺炎、支氣管擴張、慢性支氣管炎、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、細(xì)菌性肺膿腫等，均取得病理學(xué)或病原學(xué)診斷依據(jù)，且排除肺結(jié)核或肺外結(jié)核病。其中男46例，女35例，男女比例為1.31 ∶1；平均年齡(51.2±11.6)歲(23-80歲)。

二、檢測方法

1 T-SPOT.TB檢測方法：按T-SPOT.TB試劑盒(上海復(fù)星科技有限公司)操作規(guī)范進行。取患者靜脈血6 mL， 6小時內(nèi)分離外周血單個核細(xì)胞(PBMC)，用細(xì)胞培養(yǎng)基AIM-V(GIBCO公司)重懸細(xì)胞，并將濃度調(diào)整至2.5×106/mL。在已包被抗IFN-γ單抗的96個孔板上，分別單孔加入50 μL細(xì)胞培養(yǎng)基作為空白對照，50 μL植物血凝素作為陽性對照，每孔加入50 μL MTB特異性早期分泌靶抗原6(ESAT-6)和培養(yǎng)過濾蛋白10(CFP-10)肽段庫(終濃度10 μg/mL)作為刺激原(Oxford，英國)。然后在每個孔中加入100 μL上述細(xì)胞懸液。37℃孵箱培養(yǎng)16-20h后，用PBS緩沖液(GIBCO公司)洗板4次，加入堿性磷酸酶標(biāo)記的二抗50 μL，在2-8℃下孵育1h，孵育后再用PBS緩沖液洗板4次。最后每孔加入顯色底物液5-溴-4-氯-3吲哚-磷酸鹽-四氮唑蘭50 μL，室溫中靜置7 min后去離子水終止反應(yīng)。觀察結(jié)果，并用ELISPOT計數(shù)儀(KS Elispot version 4.9，ZEISS，德國)計算MTB感染T淋巴細(xì)胞所對應(yīng)的斑點數(shù)(SFC)。

結(jié)果判定：據(jù)測試孔A(ESAT-6)和/或測試孔B(CFP-10)的反應(yīng)來判斷結(jié)果：如果陰性對照孔SFC為0-5，(測試孔A和/或B SFC)-(陰性對照孔SFC)≥6視為陽性；當(dāng)陰性對照孔SFC≥6，(測試孔A和/或B SFC)≥2*(陰性對照孔SFC)視為陽性[5]。

2 結(jié)核抗體檢查:試驗儀器和試劑采用南京大淵生物技術(shù)工程有限責(zé)任公司生產(chǎn)的PBT-X4型生物芯片識別儀和結(jié)核分枝桿菌IgG抗體檢測試劑盒(蛋白芯片)，采用蛋白芯片法檢測血清LAM、16KD、和38KD抗體水平，取靜脈血5mL，分離血清，具體的操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明進行。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0版統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，分類資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，以P<0.05有統(tǒng)計學(xué)意義，應(yīng)用SPSS中的受試者工作特性曲線(receiver operator characteristic curve，ROC曲線)，進行科學(xué)評價，把方法的靈敏度與特異度結(jié)合分析。

結(jié) 果

一、T-SPOT.TB在兩組中的檢測結(jié)果

A組T-SPOT.TB檢測陽性的例數(shù)是120例，占78.4%，B組的陽性例數(shù)是20例，占24.7%，兩組對比A組明顯高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，χ2=80.91，P<0.001。T-SPOT．TB檢測在活動性肺結(jié)核診斷中的敏感度為78.4%，特異度為75.3%(見表1)。

表1 T-SPOT.TB在兩組中的檢測結(jié)果

二、T-SPOT.TB與MTB抗體的比較

兩組患者分別進行T-SPOT.TB檢測和MTB 16KD、38KD、LAM抗體的檢測，結(jié)果(見表2)。T-SPOT.TB檢測對活動性肺結(jié)核診斷的敏感性為78.4%，要明顯高于16KD抗體(10.5%)(χ2=52.26，P<0.001)、也高于38KD抗體(54.9%)、LAM抗體(58.8%)，但其差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.62、χ2=0.50，P值均>0.05)。T-SPOT.TB檢測的特異度為75.3%，要低于16KD抗體84.0%，兩者相比較有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.59，P<0.05)；也低于38KD抗體(80.2%)和LAM抗體(81.5%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.45、χ2=0.50，P值均>0.05)。

三、T-SPOT.TB在菌陽肺結(jié)核和菌陰肺結(jié)核檢測結(jié)果的比較

菌陽肺結(jié)核組中，ESAT-6的SFC為47.10±34.53，要明顯高于菌陰肺結(jié)核的32.87±21.79(t=2.231P<0.05)；CFP-10在菌陽肺結(jié)核組的SFC為63.02±35.92，也要高于菌陰肺結(jié)核的39.12±28.11(t=3.04P<0.01)。提示T-SPOT.TB的檢測結(jié)果在菌陽和菌陰肺結(jié)核中有明顯的差異。(見表3)。

表2 T-SPOT.TB與16KD、38KD、LAM抗體的比較

a: T-SPOT.TB與16KD抗體比較，χ2值為52.26，P<0.001；與16KD、38KD抗體比較χ2值分別為0.62、0.50，P值均>0.05。b: T-SPOT.TB與16KD抗體比較，χ2值為5.59，P<0.05；與16KD、38KD抗體比較χ2值分別為0.45、0.50，P值均>0.05

表3 T-SPOT.TB在菌陽肺結(jié)核和菌陰肺結(jié)核檢測結(jié)果的比較

四、T-SPOT.TB在重癥和輕癥肺結(jié)核檢測結(jié)果的比較

重癥組中，ESAT-6的SFC為60.84±31.76，要明顯高于輕癥組的18.71±8.66(t=7.912P<0.001)；CFP-10在重癥組的SFC為74.75±33.75，也要高于輕癥組的25.61±15.17(t=7.178P<0.001)。提示T-SPOT.TB的檢測對于活動性肺結(jié)核不同的病變程度，其檢測結(jié)果亦有顯著的差異。(見表4)

表4 T-SPOT.TB在輕癥和重癥肺結(jié)核檢測結(jié)果的比較

五、應(yīng)用ROC曲線說明T-SPOT.TB對活動性肺結(jié)核的診斷價值

根據(jù)A組、B組中T-SPOT.TB檢測的SFC數(shù)值，可分別得到ESAT-6和CFP-10的ROC工作曲線(見圖1)，其中ESAT-6的ROC曲線下面積為0.895，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.021，95%的漸近置信區(qū)間為(0.854，0.936)，當(dāng)EAST-6取值21.5時最具診斷價值，其靈敏度為74.8%，特異度為94.5%；CFP-10的ROC曲線下面積為0.886，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.022，95%的漸近置信區(qū)間為(0.844，0.929)，當(dāng)CFP-10取值19.5時最具診斷價值，靈敏度為77.6%，特異度為91.8%。

T1:ESAT-6,T2:CPT-10

討 論

T-SPOT.TB現(xiàn)已被公認(rèn)為是檢測MTB感染的診斷技術(shù)。其技術(shù)原理是機體感染MTB后，血液中的記憶性T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞會在再次接觸MTB特異性抗原時產(chǎn)生和分泌相應(yīng)的細(xì)胞因子(IFN-γ)。在體外試驗時，選取了存在于MTB，但在卡介苗和大多數(shù)非結(jié)核分枝桿菌中普遍缺少的RDl區(qū)編碼的ESAT-6和CFP-10蛋白作為刺激抗原，刺激受試者外周血中的T淋巴細(xì)胞，通過酶聯(lián)免疫斑點技術(shù)，計數(shù)分泌IFN-γ的T淋巴細(xì)胞數(shù)量來判斷是否存在MTB特異性活化的效應(yīng)T細(xì)胞，進而判斷是否存在結(jié)核分枝桿菌感染。根據(jù)多項研究結(jié)果證實T-SPOT.TB在LTBI的診斷中有著較高的敏感性和特異性[6-7]，該試驗已被CDC推薦作為篩查及診斷結(jié)核分枝桿菌感染的方法之一[8]。

作為臨床醫(yī)生我們更關(guān)注的是T-SPOT.TB對于活動性肺結(jié)核的診斷價值，目前，國外有文獻報道，T-SPOT.TB在中/低收入國家診斷肺結(jié)核的綜合敏感度為83%(95%CI為63%-94%)，綜合特異度為61%(95%CI為40%-79%)[9]。國內(nèi)多數(shù)研究結(jié)果提示，T-SPOT.TB檢測對疑似肺結(jié)核的診斷敏感度為77%-95%，特異度為71.7%-93%[10-12]。本研究應(yīng)用T-SPOT.TB的方法對153例活動性肺結(jié)核患者和81例非結(jié)核其他肺部疾病患者的外周血單個核細(xì)胞進行檢測，結(jié)果顯示T-SPOT.TB對于活動性肺結(jié)核的敏感性為78.4%(120/153)，特異性為75.3%(61/81)，與上述研究結(jié)果相符，進一步證實T-SPOT.TB對活動性肺結(jié)核的診斷是有一定參考價值的。本研究還將T-SPOT.TB與MTB的LAM、16KD、38KD抗體水平檢測做了比較，結(jié)果顯示：T-SPOT.TB檢測在活動性肺結(jié)核的敏感性(78.4%)，要高于LAM抗體的58.8%(90/153)和38KD抗體的54.9%(84/153)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，明顯高于16KD抗體10.5%(16/153)，P<0.001。T-SPOT.TB檢測的特異性(75.3%)與LAM抗體81.5%(65/81)及38KD抗體80.2%(65/81)的檢測結(jié)果相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明T-SPOT.TB檢測對于活動性肺結(jié)核的診斷對比蛋白芯片技術(shù)檢測MTB抗體(LAM、38KD)有一定的優(yōu)勢，但并不十分明顯。16KD抗體檢測的特異性雖然比較高84.0%(68/81)，但其敏感性過低，所以作者認(rèn)為不太適合將其單獨作為診斷活動性肺結(jié)核的指標(biāo)，其價值應(yīng)該體現(xiàn)在與其他指標(biāo)聯(lián)合檢測，提高診斷的特異性上。

T-SPOT.TB檢測中，ESAT-6和CFP-10的SFC數(shù)值代表受到MTB特異性抗原刺激后，外周血單核細(xì)胞中釋放IFN-γ的效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，SFC數(shù)值越高提示參與免疫應(yīng)答的T淋巴細(xì)胞越多，細(xì)胞免疫越活躍。最近有研究顯示，活動性肺結(jié)核較非活動性肺結(jié)核IFN-γ釋放試驗有更高的應(yīng)答，IFN-γ釋放反應(yīng)的量值可直接反映出MTB特異性抗原的負(fù)荷[13]。本研究結(jié)果顯示：痰菌陽性患者的ESAT-6、CFP-10的SFC分別為47.10±34.53和63.02±35.92，要明顯高于菌陰肺結(jié)核，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05、P<0.01)。在重癥肺結(jié)核組中，ESAT-6、CFP-10的SFC分別為60.84±31.76和74.75±33.75，也要明顯高于輕癥組(P<0.001)。故考慮，T-SPOT.TB檢測中兩種特異性抗原的SFC數(shù)值與肺結(jié)核病灶的嚴(yán)重程度和MTB的菌量負(fù)荷相關(guān)。在菌陽和病變范圍廣泛的病例中，機體對MTB特異性抗原的免疫應(yīng)答能力增強，因此表現(xiàn)為受抗原刺激后釋放IFN-γ的T細(xì)胞斑點數(shù)增高。

目前T-SPOT.TB是以兩個特異性抗原刺激后，T淋巴細(xì)胞的SFC的具體數(shù)值作為定量的表達，本研究通過受試者工作特征曲線(ROC曲線)，以SFC為分界值用于鑒別活動性肺結(jié)核和非肺結(jié)核的其他疾病，發(fā)現(xiàn)當(dāng)EAST-6取值21.5時最具診斷價值，其靈敏度為74.8%，特異度為94.5%；CFP-10取值19.5時最具診斷價值，靈敏度為77.6%，特異度為91.8%，為進一步分析T-SPOT.TB的試驗結(jié)果提供了依據(jù)。

總之，T-SPOT.TB 檢測對活動性肺結(jié)核的診斷有較高的敏感性和特異性，和其他臨床常用的血清學(xué)結(jié)核抗體檢測指標(biāo)相比較有一定的優(yōu)勢，但并不十分突出。兩種抗原的SFC值與疾病的輕重程度相關(guān)，且SFC的具體數(shù)值有一定的臨床價值和意義。但由于本試驗的樣本量偏少，要得出SFC值的具體影響因素，諸如，年齡、合并癥等，尚需更大樣本量的研究。

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Auxiliary diagnostic value of interferon-gamma release assay for active tuberculosis

ZENGYi,LITai-shun,SONGMei-mei,HUANGLei

DepartmentofTuberculosisInfection,NanjingChestHospital,Nanjing,Jiangsu210029,China

Objective To study the auxiliary diagnostic value of T-SPOT.TB for active tuberculosis. Methods Rapid T-SPOT.TB assay was employed to detect Mycobacterium tuberculosis antigen specific T cells in blood samples from 153 cases with pulmonary tuberculosis (the A group) and 81 cases with non TB pulmonary disease (the B group), and also the antibody LAM, 16KD and 38KD in the two groups was detected by proteinchips. Results The sensitivity of T-SPOT.TB assay in active pulmonary tuberculosis was 78.4% (120/153), and it was significantly higher than 24.7% of the B group (20/81) (χ2=80.91,P<0.001). The sensitivity of T-SPOT.TB assay was higher than that of tuberculosis antibody 16KD [10.5% (χ2=52.26,P<0.001)], but there was no statistical significance (χ2=0.62, χ2=0.50,P>0.05) compared with antibody 38KD (54.9%) and antibody LAM (58.8%). The specificity of T-SPOT.TB assay was 75.3% (61/81), lower than antibody 16KD [84.0% (χ2=5.59,P<0.05)], but there was no statistical significance (χ2=0.45, χ2=0.50,P>0.05) compared with antibody 38KD (80.2%) and antibody LAM (81.5%). SFC count of ESAT-6 and CFP-10 in smear and culture positive pulmonary tuberculosis was respectively 47.10±34.53 and 63.02±35.92, and it was significantly higher than that in smear and culture negative pulmonary tuberculosis (P<0.05,P<0.01). SFC count of ESAT-6 and CFP-10 in severe patients was respectively 60.84±31.76 and 74.75±33.75, and it was significantly higher than that in mild patients (P<0.001). When the critical value of SFC count of ESAT-6 by ROC curve was 21.5, the sensitivity was 74.8%, and the specificity was 94.5%. When the critical value of SFC count of CFP-10 by ROC curve was 19.5, the sensitivity was 77.6%, and the specificity was 91.8%. Conclusion Compared with serum tuberculosis antibody tests, T-SPOT.TB assay has a certain value in the diagnosis of active tuberculosis. SFC count of ESAT-6 and CFP-10 is correlated with the severity of the disease, and the specific value of SFC count has certain clinical significance.

tuberculosis/diagnosis; interferon-gamma release assay; enzyme-linked immunospot assay; proteinchips

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.05.001

南京市醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展項目(No ykk15169)

1. 210029 江蘇 南京，南京市胸科醫(yī)院結(jié)核科 2. 210009 江蘇 南京，東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院

2016-07-01]