史紅魚，郝國平，王曉歡，常虹，程艷麗，陸海燕，王靜，王麗，侯朝輝

(山西省兒童醫(yī)院，山西 太原 030013)

11 例兒童內(nèi)臟利什曼病臨床分析〔1〕

史紅魚*，郝國平，王曉歡，常虹，程艷麗，陸海燕，王靜，王麗，侯朝輝

(山西省兒童醫(yī)院，山西 太原 030013)

目的：分析11 例內(nèi)臟利什曼病(VL)患兒臨床表現(xiàn)和實驗室的特點，以提高本病的早期診斷率和治愈率。方法：回顧性分析2009年3月—2015年7月山西省兒童醫(yī)院收治的11 例VL患兒的臨床資料。結(jié)果：患兒發(fā)熱(12.27±8.28) d，脾臟增大(5.86±3.04) cm；白細胞計數(shù)為(2.80±1.39)×109/L；血紅蛋白(63.91±11.75) g/L；血小板(55.36±30.37)×109/L；中性粒細胞的絕對值(0.41±0.37)×109/L；甘油三酯(3.08±1.66) mmol/L，纖維蛋白原(1.96±1.06) g/L；乳酸脫氫酶(520.64±245.40) U/L；血清鐵蛋白的中位數(shù)為1 326 μg/L；11 例患兒骨髓涂片均可見噬血細胞。11 例VL患兒均符合噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(HLH)診斷，但確診VL后，靜脈滴注特效藥葡萄糖酸銻鈉1～2 個療程，臨床病情痊愈；2 例患兒合并皮膚利什曼病(CL)，1 例嚴重者進行局部植皮手術。結(jié)論：VL患兒臨床表現(xiàn)均與HLH相似，并可繼發(fā)死亡率高的VL-HLH，由于全球人員流動范圍較廣，臨床診斷HLH時，要詳細了解患兒流行病學資料，進行rk39試紙條等免疫學檢測，必要時復查骨髓涂片，有助于VL患兒早期診斷和精準治療，并減少并發(fā)癥。

利什曼?。粌?nèi)臟；噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥；兒童；臨床分析

利什曼病(VL)是地方性傳染病，但近年來隨著全球經(jīng)濟一體化進程加快及大量人員的頻繁流動，不時出現(xiàn)在新的地理區(qū)域，主要患病人群為兒童[1]，診斷方法往往以骨髓穿刺涂片為主，漏診率高，約16.05%(13/81)[2]。其早期診斷率低，同時表現(xiàn)為病情兇險的噬血細胞淋巴組織增生癥(HLH)，給治療方案選擇造成很大困擾。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2009年3月—2015年7月在我院經(jīng)骨髓檢查確診為VL的患兒11 例，均符合諸福棠實用兒科學診斷標準[3]。其中男7 例，女4 例，年齡10個月～8 歲，中位年齡18個月，3 歲以下10 例。

1.2 流行病學資料

病例1至病例11居住的家庭地址分別為：山西省武鄉(xiāng)縣大有鎮(zhèn)李峪村，山西省長治襄垣富家河村，山西省長治地區(qū)黃碾鎮(zhèn)黃北村，山西省武鄉(xiāng)縣賈豁鄉(xiāng)郭村，山西省長治市屯留縣麟絳鎮(zhèn)西街村，山西省長治市武鄉(xiāng)縣監(jiān)漳鎮(zhèn)錄村，山西省榆縣縣城學府小區(qū)，山西長治武鄉(xiāng)縣韓北鄉(xiāng)王家峪村，山西長治武鄉(xiāng)縣漳鎮(zhèn)大河西村，山西臨汾市大寧昕水鎮(zhèn)西關村，山西省長治市武鄉(xiāng)監(jiān)漳鎮(zhèn)大河西村。

1.3 診斷標準

根據(jù)HLH-2004診斷標準[4-5](符合以下8條中的5條)：發(fā)熱>38.5 ℃，持續(xù)7 d以上；脾增大(肋下≥3 cm)；血細胞減少(累及外周血兩系或三系)，血紅蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L，中性粒細胞3.0 mmol/L，低纖維蛋白原≤1.5 g/L；在骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中可見噬血細胞；自然殺傷細胞活性減低；血清鐵蛋白(>500 μg/L)和乳酸脫氫酶增高；可溶性白細胞介素2受體增高(≥2 500 U/mL)。

1.4 研究方法

設計統(tǒng)一格式調(diào)查表，回顧性收集11 例利什曼病患兒臨床資料，包括入院時臨床癥狀、體征及實驗室檢查結(jié)果，并進行統(tǒng)計處理，因我院未開展可溶性白細胞介素2受體、自然殺傷細胞活性及穿孔素基因檢測，所有患兒均未送檢這三項檢查。

1.5 治療方案

11 例均采用葡萄糖酸銻鈉(國產(chǎn)藥名“斯銻黑克”)治療，總劑量150～200 mg·kg-1·d-1，分6次靜脈滴注，每日1次，6 d為1個療程。有肝脾回縮不理想、反復發(fā)熱或有并發(fā)癥者可采用葡萄糖酸銻鈉2個療程，同時加用營養(yǎng)支持、保肝、輸注濃縮紅細胞及新鮮冰凍血漿等對癥治療。

1.6 療效評定標準[6]

治愈：葡萄糖酸銻鈉治療后體溫正常，肝脾縮小，白細胞數(shù)增加，原蟲消失；未治愈：經(jīng)1個療程葡萄糖酸銻鈉治療后，半個月復查，如體溫仍然高于正常，白細胞數(shù)未見增加，脾臟腫大依舊，原蟲并不消失；復發(fā)：經(jīng)葡萄糖酸銻鈉治療后體溫已正常，脾臟腫大亦見縮小，原蟲消失，但相隔數(shù)月后體溫上升，脾臟腫大復見增大，骨髓涂片又查見原蟲。

1.7 統(tǒng)計學方法

2 結(jié) 果

2.1 臨床癥狀

11 例患兒均有發(fā)熱，體溫38.5～40 ℃，發(fā)熱天數(shù)為(12.27±8.28) d(HLH診斷標準為>7 d)，多數(shù)為不規(guī)則熱型；脾臟增大(5.86±3.04) cm(HLH診斷標準≥3 cm)。

2.2 實驗室檢查

11 例均存在2系以上血細胞減少；血漿球蛋白增高8 例，白/球倒置9 例；血清鐵蛋白顯著增高7 例；出現(xiàn)纖維蛋白原減低6 例(見表1、表2)。11 例骨髓涂片發(fā)現(xiàn)利氏曼樣小體，均可見噬血細胞。血清免疫學檢查：病例9利氏曼原蟲IgG抗體陽性。

表1～表2可說明11 例患兒均明確診斷為利什曼病，均符合HLH的診斷。

2.3 2 例VL合并CL患兒臨床特征(見表3)

表1 11 例患兒血液生化蛋白檢測結(jié)果

表2 11 例血常規(guī)和血生化檢測結(jié)果

表3 2 例VL合并CL患兒的臨床特征

病例8皮膚損害部位：左側(cè)腹股溝周圍皮膚可見局部呈黑色壞死(曾采血)；預后：左下腹部瘢痕。病例9皮膚損害部位：鼻根部皮膚可見破潰及結(jié)痂，左鼻翼及上唇黏膜潰瘍、紅腫，右手無名指(曾采指頭血)發(fā)黑潰爛；預后：痊愈。病例8輾轉(zhuǎn)5 家醫(yī)院后診斷利什曼病，患兒左腹股溝壞死皮膚，外科行植皮手術。病例9患兒入我院后反復尋找骨髓涂片，僅偶見利什曼樣小體，高熱明顯，轉(zhuǎn)北京友誼醫(yī)院查利氏曼原蟲IgG抗體陽性，給予2個療程銻劑治療。

2.4 轉(zhuǎn)歸

11 例VL患兒給予葡萄糖酸銻鈉治療，用藥后2～3 d，體溫下降，臨床癥狀很快緩解，2～3 周白細胞及血小板恢復正常，3～4周脾臟明顯回縮，對所有以上患兒進行隨訪，截止時間為2015年7月31日，中位隨訪時間42個月，11 例患兒均治愈，無復發(fā)。

3 討 論

利什曼病分為皮膚利什曼病(CL)、VL(又稱黑熱病)及黏膜利什曼病，流行于全球88個國家，除澳洲外，其他各大洲都有發(fā)生，威脅著35 000萬人的健康[7]。1958年本病在我國已基本消滅88個國家有本病流行，約3.5 億人存在感染風險[7]。1958年本病在我國已基本消滅，但近年來，我國的甘肅、四川、陜西、山西、新疆、內(nèi)蒙古等6個省(自治區(qū))證實有VL自然疫源地存在，且發(fā)病呈上升趨勢[8-13]。本研究中11 例VL患兒分別來自山西省內(nèi)3個地區(qū)，9 例來自曾為VL疫區(qū)的長治市。有2 例患兒家長在省城務工；另2 例非疫區(qū)患兒反復追問知其外婆家為疫區(qū)，有疫區(qū)旅居史。與鄭竹美等[14-15]報道一致。

我國最常見的是VL，引起VL主要是嬰兒利什曼原蟲，由白蛉傳播，發(fā)病機制為受染白蛉叮咬人時，將利什曼原蟲注入人體，導致機體單核-巨噬細胞大量破壞和增生，引起肝、脾、淋巴結(jié)的腫大[16]。在補體的參與下，抗原蟲抗體直接作用于紅細胞膜，導致溶血，出現(xiàn)黃疸[17]。因網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)及漿細胞大量增生，致血漿球蛋白明顯增高，肝臟合成白蛋白減少，所以血漿白球蛋白比值倒置[18]。

HLH分為原發(fā)性和繼發(fā)性，繼發(fā)性HLH則可繼發(fā)于多種病原體感染、自身免疫性疾病和惡性腫瘤，治療主要以化療為主[19]。

本組病例資料結(jié)果表明：VL患兒早期臨床表現(xiàn)均與HLH相似，并可繼發(fā)死亡率高的HLH(VL-HLH)，尤其對于嬰幼兒。與羅新輝等[20-22]報道一致。與利什曼原蟲種屬及感染者免疫狀況有關，發(fā)病機制為利什曼原蟲感染激活巨噬細胞和CD4+淋巴細胞，產(chǎn)生大量炎性細胞因子，最終引起HLH[23]。

VL早期符合HLH診斷，因死亡率高，大部分患兒轉(zhuǎn)診多家醫(yī)院，甚至有1 例患兒轉(zhuǎn)診外院后誤診為原發(fā)性HLH，已配好型準備骨髓移植，復查骨髓檢查發(fā)現(xiàn)利什曼樣小體，確診VL。原發(fā)性HLH主要見于嬰幼兒，一般小于2 歲，造血干細胞移植是目前唯一可徹底治愈的手段[24]。本組11 例患兒，3 歲以下10 例，中位年齡18個月，所以原發(fā)性HLH與嬰幼兒VL-HLH發(fā)病年齡段一致，發(fā)病機制過程存在許多共性，臨床表現(xiàn)相似，但治療方案不同，療程不一樣，預后差別極大。然而HLH死亡率極高，早期疑診HLH，未達到診斷標準，但病情進展迅速，應按HLH-2004診療方案給予恰當及有效化療[25]；同時VL的病死率可達95%，早期特效治療后可下降至1%左右，治愈后有持久的免疫力[26]。故盡早明確HLH病因診斷至關重要。

病例8和病例9這2 例患兒年齡小，機體免疫功能低下。VL是一種機會性感染，一旦宿主細胞免疫抑制，均可使隱匿在機體內(nèi)的利什曼原蟲增殖，發(fā)展成為VL患者。我國新疆的克拉瑪依一帶也報道過由嬰兒利什曼原蟲引起的CL[27]。這2 例患兒中性粒細胞及白蛋白明顯減低，并持續(xù)時間長，容易出現(xiàn)并發(fā)癥。因此提示臨床醫(yī)務人員盡量減少有創(chuàng)性操作，并加強采血部位皮膚護理，同時提示：免疫學檢查，有助于早期診斷VL。其中rk39層析試紙條為首選免疫診斷方法，陽性率為75.4%～99.6%，特異性70.0%～91.8%[25-28]。不足之處這2 例患兒未進行皮膚病理檢查，但銻劑治療臨床病情痊愈。提示本病良好的預后，與早期診斷和治療密切相關。否則可引起嚴重后果[29-30]。

感染相關HLH病死率高達20%～42%，VL-HLH患兒不經(jīng)治療通常2 年內(nèi)死亡，非感染相關HLH病死率幾乎為100%[20]。因此，我們臨床診斷HLH的患兒，當骨髓涂片除外血液系統(tǒng)病變，由于現(xiàn)在全球人員流動頻繁，臨床醫(yī)師要想到還有一類臨床表現(xiàn)HLH的特征，但可以治愈的VL，要反復詳細詢問患兒是否來自疫區(qū)或有疫區(qū)旅居史，特殊提示骨髓檢驗人員注意利什曼樣小體，并結(jié)合免疫學檢測，必要時復查骨髓涂片尋找利什曼樣小體，以盡早診斷及精準治療，使VL-HLH患兒獲得良好預后，甚至治愈。

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Clinical analysis of eleven children with visceral leishmaniasis

SHI Hongyu，HAO Guoping，WANG Xiaohuan，CHANG Hong，CHENG Yanli，LU Haiyan，WANG Jing，WANG Li，HOU Zhaohui

(Shanxi Children′s Hospital，Taiyuan 030013，China)

Objective：To analyze the clinical and laboratory features of eleven cases visceral leishmaniasis(VL)，and improve the early diagnosis rate and cure rate.Methods：From March 2009 to July 2015，eleven cases of VL children from Children′s Hospital of Shanxi，were analyzed retrospectively.Results：The mean plus or minus standard deviation offever days were(12.27±8.28) d；splenomegaly was (5.86±3.04) cm；white blood cells was (2.80±1.39)×109/L；hemoglobin was (63.91±11.75) g/L；platelet was (55.36±30.37)×109/L；neutrophil was (0.41±0.37)×109/L；triglyceride was (3.08±1.66) mmol/L，and fibrinogen was (1.96±1.06) g/L；lactate dehydrogenase was (520.64±245.40) U/L；the median of serum ferritin was 1 326 μg/L.In the bone marrow，eleven young patients were found to have phagocytic cell.So all the eleven VL children was supported by laboratory tests of heoph-agocytic lymphohistocytosi(HLH)，but had diagnosed VL after inspected the Leishman-Donovani body from the bone marrow smear，and treatedwith one to two courses sodium stibogluconate injection，all young patients were cured，Only two children complicated cutaneous leishmaniasis，and one severe child were given skin transplantation.Conclusion：Clinical manifestations of VL children were similar to that of HLH，and VL secondary HLH (VL-HLH) with high death rate，When diagnosing Young patients with HLH，because wide range flowing of global personnel，collecting moredetail edepidemiological data，combining the rK39 dipstick and other immune test，and repeating bone marrow studies，contributing to the early diagnose and precise treatment of children infected by VL，and reducing its complication.

leishmaniasis，visceral；hemophagocytic lymphohistiocytosis；child；clinical analysis

1671-8631(2017)04-0245-05

〔1〕本課題為山西省兒童醫(yī)院，山西省婦幼保健院科研項目(項目編號：201544)

*本文通訊作者：史紅魚

R725

B

2016-11-28

(本文編輯：張紅)

史紅魚(1969— )，女，山西省高平市人，碩士學位，副主任醫(yī)師。研究方向：兒科血液病。