盧 蓉，馬 科*，李元霞，趙力芳（延安大學(xué)附屬醫(yī)院兒科一病區(qū)，陜西 延安 716000）

小青龍湯對小兒哮喘激素干預(yù)的增效作用及免疫調(diào)節(jié)觀察

盧 蓉，馬 科*，李元霞，趙力芳
（延安大學(xué)附屬醫(yī)院兒科一病區(qū)，陜西 延安 716000）

目的 研究小青龍湯對小兒哮喘激素干預(yù)的增效作用及免疫調(diào)節(jié)作用。方法 選擇我院滿足診斷標準的69例小兒哮喘者為研究樣本，以隨機數(shù)字表法分為觀察組（n=35例）與對照組（n=34），兩組均行舒利迭霧化吸入治療，觀察組另給予小青龍湯治療，1周為1個療程，采用中醫(yī)證候積分評價兩組治療療效，同時觀察1個療程后肺功能指標用力肺活量（FVC）、1s用力呼氣容積(FEV1)、最大通氣量(MVV)變化，比較兩組免疫指標免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白E（IgE）、免疫球蛋白G（IgG），同時觀察T淋巴細胞CD4+、CD8+、CD4+/CD8+治療前后差異，比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率，同時建立CD4+/ CD8+對治療療效的評估模型。結(jié)果 觀察組中醫(yī)證候總有效率為97.1%，顯著高于對照組82.4%（P＜0.05）；兩組治療后FVC、FEV1、MVV均高于治療前（P＜0.05），觀察組FVC、FEV1、MVV高于對照組，其中FEV1與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后IgA、IgG較治療前及對照組顯著升高，IgE較治療前及對照組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），對照組治療前后免疫指標均無顯著變化（P＞0.05）；治療后兩組CD4+較治療前降低（P＜0.05），觀察組CD4+低于對照組，CD8+高于對照組，CD4+/CD8+低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組均未見嚴重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率對照組5.88%（2/34）與觀察組8.57%（3/35）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后無效患兒CD4+/CD8+較高，CD4+/CD8+值達2.17時，患兒無效率較高。結(jié)論 小青龍湯聯(lián)合激素治療小兒輕中度急性哮喘有良好的協(xié)同作用，用藥無明顯不良反應(yīng)，對中醫(yī)證候及肺功能的改善優(yōu)于單一西藥治療，其機制考慮與增強患兒免疫力有關(guān)。

小兒哮喘；小青龍湯；激素；免疫調(diào)節(jié)；肺功能指標；寒飲內(nèi)停

中醫(yī)認為小兒哮喘與腎臟陽氣虧虛、脾臟陽氣受損及先天不足有關(guān)，治療不僅需改善急性發(fā)病癥狀，還應(yīng)調(diào)理肺、腎、脾，以祛除伏痰為根治性方法，從而改善預(yù)后[1]。西醫(yī)治療小兒哮喘雖有一定療效，但側(cè)重于緩解急性發(fā)病癥狀，且針對兒童這一特殊群體，西藥可能產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療不耐受。小青龍湯出自《傷寒論》，以疏風(fēng)宣肺，止咳平喘為法，近年在中醫(yī)臨床得到廣泛應(yīng)用，但有關(guān)其治療小兒哮喘的研究較少，目前有一系列研究認為小青龍湯治療呼吸系統(tǒng)疾病，主要通過改善氣道炎癥發(fā)揮療效[2]，而有研究認為小兒哮喘與免疫應(yīng)答有密切聯(lián)系[3]。本次研究選取本院69例小兒哮喘急性發(fā)作期患兒為研究對象，在激素常規(guī)干預(yù)基礎(chǔ)上應(yīng)用小青龍湯，觀察中西醫(yī)聯(lián)合治療的協(xié)同作用，并對小青龍湯對患兒免疫功能的影響進行分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2012年7月至2014年7月69例小兒哮喘急性發(fā)作期患兒為研究對象，隨機數(shù)字表法分為觀察組（n=35）與對照組（n=34）。觀察組男21例，女14例，年齡4～14歲，平均（9.16±2.85）歲；病程3月～4年，平均（2.01±1.47）年；輕度19例，中度16例。對照組男22例，女12例，年齡5～14歲，平均（9.47±2.71）歲；病程5月～5年，平均（2.58±1.94）年；輕度21例，中度13例。兩組年齡、性別等基線資料具有良好均衡性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[4]西醫(yī)診斷標準及《中醫(yī)病證診斷療效標準》[5]中醫(yī)診斷標準，屬小兒哮喘急性發(fā)作期，西醫(yī)判斷為輕、中度急性哮喘，中醫(yī)癥見喉中哮鳴有聲，胸膈滿悶，咳痰稀白，面色晦暗，舌質(zhì)淡且苔白，脈浮緊，證屬寒飲型。1.3 納入標準

（1）滿足上述診斷標準；（2）年齡4～14歲；（3）研究前未接受其他藥物干預(yù)；（4）患兒及其家屬對本次研究知情同意，并由其家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標準

（1）不滿足以上診斷及納入標準；（2）合并其他嚴重內(nèi)科疾病；（3）已知藥物過敏或中藥成分過敏者；（4）重度急性發(fā)病患兒；（5）治療前短期內(nèi)接受免疫抑制劑等藥物治療者。

1.5 治療方法

兩組入院后給予舒利迭（進口藥品：英國 Glaxo Wellcome UK Limited，注冊證號：H20090242，含100 μg丙酸氟替卡松+50 μg沙美特羅），1吸/次，2 次/d。觀察組另給予小青龍湯，藥物組成：炙麻黃5 g，桂枝8 g，炒白芍、姜半夏、五味子各10 g，淡干姜、炙甘草各6 g，細辛2 g，顆粒劑，適量溫水沖服，每日2次。治療1周為1個療程。

1.6 觀察指標

（1）癥狀評分：喘息（0分：無；2分：偶爾發(fā)做但程度輕微，對生活無影響；4分：喘息頻率加快，但對睡眠無明顯影響；6分：有持續(xù)性喘息，無法平臥，對睡眠、活動影響大）。咳嗽（0分：無；2分：僅白天有咳嗽，但影響較??；4分：晝夜均有咳嗽，對生活工作有一定影響；6分：持續(xù)性咳嗽，對生活及工作的影響較大）?？┨担?分：無；2分：早晚均有少量咯痰，但痰量10～50 mL；4分：早晚咯痰量51～100 mL；6分：早晚咯痰＞100 mL）。哮鳴音（0分：無；2分：咳嗽及深呼吸后可聞，正常下偶爾出現(xiàn)；4分：散在；6分：滿布）。痊愈：癥狀基本或完全消失，體征恢復(fù)，中醫(yī)證候積分降低＞95%；顯效：癥狀明顯改善，體征明顯好轉(zhuǎn)，證候積分降低＞70%，但≤95%；有效：癥狀及體征一定程度改善，證候積分降低＞30%，但≤70%；無效：癥狀、體征無明顯改善或惡化，證候積分降低率＜30%。（2）治療前、1個療程后進行肺功能檢測，比較用力肺活量（FVC）、1 s用力呼氣容積(FEV1)、最大通氣量(MVV)變化情況。（3）治療前、1療程后1 d采集靜脈血2 mL，采用雙抗體夾心ELISA法檢測免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白E（IgE）、免疫球蛋白G（IgG）水平。（4）治療前、1個療程后使用流式細胞儀檢測兩組 T淋巴細胞亞群 CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+值。（5）分組記錄兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率。（6）建立CD4+/CD8+對治療療效的評估模型。

1.7 療效評價

參考《新藥(中藥)治療支氣管哮喘臨床研究指導(dǎo)原則》[6]對療效進行評價。

（1）痊愈：癥狀基本或完全消失，體征恢復(fù)，中醫(yī)證候積分降低＞95%；（2）顯效：癥狀明顯改善，體征明顯好轉(zhuǎn)，證候積分降低＞70%，但≤95%；（3）有效：癥狀及體征一定程度改善，證候積分降低＞30%，但≤70%；（4）無效：癥狀、體征無明顯改善或惡化，證候積分降低率＜30%。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0對上述研究數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗及Mann-Whitney檢驗，建立CD4+/ CD8+對治療療效的評估模型，狀態(tài)變量為治療無效，無效賦值1分，有效賦值0分，檢驗變量為CD4+/ CD8+，繪制ROC曲線，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較

觀察組中醫(yī)證候總有效率為97.1%，與對照組82.4%比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較 [例（%）]

2.2 兩組治療前后呼吸、肺功能比較

兩組治療后FVC、FEV1、MVV均高于治療前（P＜0.05），觀察組FVC、MVV高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），觀察組FEV1高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后呼吸、肺功能比較 (±s，%)

表2 兩組治療前后呼吸、肺功能比較 (±s，%)

注：與治療前比較，*P＜0.05。

2.3 兩組免疫指標IgA、IgE、IgG比較

觀察組治療后IgA、IgG較治療前及對照組顯著升高（P＜0.05），IgE較治療前及對照組顯著降低（P＜0.05），對照組治療前后免疫指標均無顯著變化（P＞0.05）。見表3。

2.4 兩組T淋巴細胞亞群變化比較

治療后兩組CD4+較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組CD4+低于對照組，CD8+高于對照組，CD4+/CD8+低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.5 兩組安全性比較

兩組均未見明顯不良反應(yīng)，對照組2例輕微頭痛，觀察組1例輕微頭痛，2例暫時性心悸，均未經(jīng)特殊干預(yù)后好轉(zhuǎn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率5.88%（2/34）與8.57%（3/35）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.186，P= 0.667）。

表3 兩組免疫指標IgA、IgE、IgG比較 (mg/L，±s)

表3 兩組免疫指標IgA、IgE、IgG比較 (mg/L，±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05。

?

表4 兩組T淋巴細胞亞群變化比較 (%，±s)

表4 兩組T淋巴細胞亞群變化比較 (%，±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05。

?

2.6 CD4+/CD8+值評估哮喘療效模型

ROC線下面積0.022，標準誤0.017，P=0.000，95% CI=0.000-0.054。最佳截斷值為2.17，此時敏感性1.000，特異性0.084。見圖1。

圖1 CD4+/CD8+值評估哮喘療效模型

3 討論

兒童是哮喘高發(fā)群體，此病表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性痰鳴氣喘，中醫(yī)認為此病發(fā)病多與脾、腎、肺三臟受損致痰飲留伏有關(guān)，同時飲食、異物接觸等外因也可導(dǎo)致發(fā)病，近年小兒哮喘發(fā)病率有顯著上升，我國小兒哮喘發(fā)病率約0.11%～2.03%，最高可達5%[7]。小兒哮喘的具體病因尚未明確，初步認為是多種內(nèi)外因素共同作用所致，此病反復(fù)發(fā)作，對兒童的生長發(fā)育有嚴重的不良影響，急性發(fā)作時患者多表現(xiàn)為喘促氣急，呼吸延長，無法平臥等，盡管目前中西醫(yī)干預(yù)方法較多，但仍屬于難治性疾病。

小青龍湯最早出自《傷寒論》原文第41條，多用于外感風(fēng)寒，寒飲內(nèi)停之證的治療，本次研究所選患兒喉中哮鳴有聲，胸膈滿悶，咳痰稀白，面色晦暗，舌質(zhì)淡且苔白，脈浮緊，證屬寒飲型。小青龍湯方中麻黃辛，溫，解表散寒，宣肺止咳平喘；桂枝性溫，解表散寒；細辛溫經(jīng)發(fā)散；干姜、半夏散寒化痰；五味子、白芍防本方之溫燥，斂陰生津，佐甘草調(diào)和諸藥，共復(fù)其升降之職，諸藥合用共起溫肺散寒，化痰定喘之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，半夏具有止痰化咳，抗腫瘤等作用[8]；麻黃主要成分麻黃堿對支氣管平滑肌有松弛作用，且效果持久[9]；桂枝抗病毒、抗炎、抗菌，可促進發(fā)汗[10]；干姜可通過調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)發(fā)揮良好的抗炎效果[11]；細辛抗炎，其主要成分細辛揮發(fā)油、細辛醚可平喘，其中細辛醚有良好的祛痰作用；五味子醚提取物可鎮(zhèn)咳祛痰，酸性提取物祛痰效果明顯，且動物實驗證實其有呼吸興奮作用，可降低耗氧量，提高潮氣量[12]；白芍抗炎，對平滑肌有松弛作用，另可增強免疫功能[13]。

本次研究顯示觀察組對中醫(yī)證候的改善優(yōu)于對照組，表示小青龍湯配合激素治療小兒哮喘有顯著增效作用，其機制與方內(nèi)多種藥材均可抗炎、平喘有關(guān)。許淑貞[14]應(yīng)用小青龍湯治療116例咳嗽變異性哮喘患兒，結(jié)果顯示在西醫(yī)基礎(chǔ)上聯(lián)用小青龍湯總有效率達96.55%，與本次研究結(jié)果吻合。通過對肺通氣指標的觀察結(jié)果可見，兩組各項指標較治療前均顯著改善，表示中西、西藥單一治療均可改善氣道阻塞，但觀察組FVC、FEV1、MVV均高于對照組，表示小青龍湯可強化西藥氣道阻塞的改善作用，有助于矯正患兒氣道高反應(yīng)性。姜昭琦等[15]研究證實小青龍湯加味治療支氣管哮喘急性發(fā)作，F(xiàn)EV1、FEV1/ FVC、PEFR較西藥治療改善有統(tǒng)計學(xué)意義，但本次結(jié)果顯示除FEV1外兩組其他指標比較無顯著差異，考慮受樣本量較小的影響。目前已有眾多研究證實免疫失衡參與哮喘急性期發(fā)病[16]，本次研究結(jié)果可見觀察組免疫球蛋白 IgA、IgE、IgG及CD4+、CD8+、CD4+/CD8+改善均優(yōu)于對照組，表示小青龍湯改善免疫功能可能是其發(fā)揮療效的機制之一。本次研究建立ROC曲線模型發(fā)現(xiàn)CD4+/CD8+與患兒治療療效有關(guān)，表現(xiàn)為比值越高則療效可能越差，并得出最佳界值2.17，表示治療較差患者免疫力普遍較低，而小兒哮喘有必要采取增強免疫力干預(yù)以提高療效，小青龍湯則可改善免疫功能，使臨床治療獲益。肖佩玉等[17]開展動物實驗，證實小青龍湯可抑制細胞免疫功能降低，并增強全身免疫功能。吳奎等[18]研究證實小青龍湯可通過抑制小鼠Th2型免疫反應(yīng)抑制氣道變異性炎癥。姜國偉等[19]亦證實，小青龍湯可對COPD急性加重期患者Th1/Th2型細胞因子有良好的調(diào)節(jié)作用。以上研究及結(jié)論均證實，小青龍湯可調(diào)節(jié)小兒哮喘者免疫功能。

綜上，小青龍湯輔助激素治療小兒哮喘有顯著增效作用，其療效機制可能與改善患兒免疫功能有關(guān)，且安全可靠，臨床應(yīng)用價值較高。

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（本文編輯 李 杰）

The Synergistic and Immunoregulation Effects of Xiaoqinglong Decoction on Pediatric Asthma PatientsTreated by Glucocorticoid

LU Rong,MA Ke*,LI Yuanxia,ZHAO Lifang
(Department of Pediatrics,Affiliated Hospital of Yan'an University,Yan'an,Shanxi 716000,China)

Objective To explore the effect of Xiaoqinglong decoction on the improvement of pediatric asthma treated by glucocorticoid.Methods Totally 69 cases of infantile asthma were randomly divided into the observation group (n=35)and control group(n=34).Patients in the two groups were treated with seretide inhalation,and the observation group was additionally treated with Xiaoqinglong decoction,one course for one week.The clinical effect was assessed based on Traditional Chinese Medicine(TCM)syndrome score.The pulmonary function parameters including forced vital capacity(FVC),forced expiratory volume in one second(FEV1)and maximal voluntary ventilation(MVV)were measured after the first course of treatment.Immune indices included immunoglobulin A（IgA）,immunoglobulin E（IgE）and immunoglobulin G（IgG）were compared between the two groups.The differences in CD4+,CD8+,and CD4+/CD8+T lymphocyte were observed before and after the treatment, and the the prediction model of CD4+/CD8+for the therapeutic effect was built at the same time.Results The total effective rate based on TCM snydrome score was 97.1%in the observation group and was significantly higher than that in the control group (82.4%)（P＜0.05).The FVC,FEV1 and MVV in the two groups were significantly higher after treatment（P＜0.05）, and FVC,FEV1 and MVV in the observation group were higher than that in the control group,with a significant difference in FEV1(P＜0.050). The IgA and IgG in the observation group were significantly higher than those before treatment and in the control group,while IgE was significantly lower than that before treatment and in the control group(P＜0.05).The level of CD4+ in the two groups significantly decreased after the treatment(P＜0.05).The level of CD8+and CD4+/CD8+ in the observation group were significantly lower than that in the control group,while the CD8+was higher than that in the control group(P＜0.05).No serve adverse effect was found in both groups.Conclusion The therapy of Xiaoqinglong decoction combined with glucocorticoid in the treatment of children with mild or moderate asthma shows good synergistic effect without obvious adverse reaction.It is better than the single application of Western medicine in the improvement of TCM snydrome and pulmonary functions,which may through strengthening patient's immunity.

pediatric asthma;Xiaoqinglong decoction；glucocorticoid;immunoregulation;pulmonary functions

R272

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2017.03.024

2016-06-21

延安大學(xué)附屬醫(yī)院研究生創(chuàng)新基金(12YJl8)。

盧 蓉，女，主治醫(yī)師，研究方向：小兒內(nèi)科的研究。

*馬 科，男，主治醫(yī)師，E-mail：1425946179@qq.com。

本文引用：盧 蓉，馬 科，李元霞，趙力芳.小青龍湯對小兒哮喘激素干預(yù)的增效作用及免疫調(diào)節(jié)觀察[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2017，37（3）：321-325.