閆 芳，陳 倪，楊 芳，張 毅，張 靜，王 平*（四川省成都市第五人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 611130）

大蒜素治療細(xì)菌感染所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的臨床研究

閆 芳，陳 倪，楊 芳，張 毅，張 靜，王 平*
（四川省成都市第五人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 611130）

目的 評(píng)估大蒜素治療細(xì)菌感染所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎危重患者的臨床療效。方法 采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究方法，選取2011年01月-2014年12月收入重癥監(jiān)護(hù)病房且符合呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的92例患者（均為細(xì)菌感染所致），按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組42例及對(duì)照組50例。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用抗生素治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用大蒜素治療，療程14 d。分析兩組患者的病原菌分布情況，比較兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間、抗生素治療時(shí)間、住ICU時(shí)間及14 d病死率；并觀察記錄大蒜素使用過(guò)程中安全性及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 細(xì)菌感染所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者的常見(jiàn)病原菌為鮑曼不動(dòng)桿菌（35.2%）、金黃色葡萄球菌（17.1%）、銅綠假單胞菌（13.3%）、肺炎鏈球菌（13.3%）及肺炎克雷伯菌（8.6%）。治療組機(jī)械通氣時(shí)間略短于對(duì)照組（P＞0.05），抗生素使用時(shí)間及住ICU時(shí)間顯著短于對(duì)照組（P＜0.01）。兩組患者治療后14 d病死率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。結(jié)論 細(xì)菌感染所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者在常規(guī)抗感染治療基礎(chǔ)上加用大蒜素治療，能顯著縮短抗生素使用時(shí)間，且有縮短患者機(jī)械通氣時(shí)間及住ICU時(shí)間，臨床不良反應(yīng)發(fā)生率低，可以安全使用。

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎；大蒜素；機(jī)械通氣；急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ評(píng)分；抗生素使用時(shí)間；病死率

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia,VAP）是有創(chuàng)機(jī)械通氣患者的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，是醫(yī)院獲得性肺炎 （HAP）中最嚴(yán)重的類(lèi)型。VAP可延長(zhǎng)機(jī)械通氣患者ICU留治時(shí)間和住院時(shí)間，并增加患者的醫(yī)療費(fèi)用，嚴(yán)重影響重癥患者的預(yù)后[1]。而重癥患者大多伴有器官功能障礙，抗生素的選擇及用量受限，故重癥患者呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的治療越來(lái)越棘手，尋找抗菌效果更好，副作用更小的抗菌手段十分迫切。大蒜素（Allicin）又名大蒜新素，是從蒜的球形鱗莖中提取的揮發(fā)性油狀物，是大蒜的主要有效成分。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)大蒜的化學(xué)、藥理和臨床進(jìn)行了多方面的研究，證明其殺菌力強(qiáng)，抗菌譜廣。本研究前瞻性觀察大蒜素聯(lián)合抗生素治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的臨床療效，并觀察大蒜素使用過(guò)程中臨床不良反應(yīng)及安全性，為臨床上細(xì)菌感染所致VAP的治療提供可行性思路和有效的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，選擇2011年1月～2014年12月收入成都市第五人民醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房且符合VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)的92例患者 （均為細(xì)菌感染所致）為研究對(duì)象，其中男 51例，女41例。所有患者均通過(guò)氣管插管或氣管切開(kāi)行有創(chuàng)機(jī)械通氣治療，確診為細(xì)菌感染所致VAP患者均送檢痰培養(yǎng)或下呼吸道分泌物留取病原學(xué)標(biāo)本。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組42例和對(duì)照組50例。兩組患者性別、年齡、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)[2]評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。本研究符合倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]

（1）使用呼吸機(jī)＞48 h后或暫停呼吸機(jī)使用48 h內(nèi)發(fā)病。（2）X線胸片可見(jiàn)出現(xiàn)新的或進(jìn)行性增大的肺部浸潤(rùn)性陰影。（3）肺部實(shí)變體征和(或)肺部濕性啰音，并具有下列條件之一者：①WBC＞10×109/L或＜4×109/L，伴或不伴核左移；②發(fā)熱，體溫＞37.5℃，呼吸道有膿性分泌物；③從分泌物中培養(yǎng)出新的病原菌。符合上述征象中（1）、（2）項(xiàng)及（3）項(xiàng)中滿足2項(xiàng)以上者，可診斷為VAP。

表1 兩組臨床資料比較 (±s)

表1 兩組臨床資料比較 (±s)

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合VAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡在18～70歲之間，深部痰培養(yǎng)結(jié)果示細(xì)菌陽(yáng)性，并且無(wú)肝、腎功能不全的患者；同意并簽署《大蒜素對(duì)細(xì)菌感染所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎療效的研究知情同意書(shū)》；住院時(shí)間大于14 d。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

有過(guò)敏體質(zhì)；非細(xì)菌感染者；合并肺結(jié)核、肺癌患者。

1.5 治療方法

對(duì)照組在確診為呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎后，首先經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素治療，同時(shí)留取痰培養(yǎng)或下呼吸道分泌物培養(yǎng)，并進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，根據(jù)藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整抗生素的應(yīng)用，同時(shí)予以機(jī)械通氣、祛痰、平喘、糾正水電解質(zhì)紊亂、積極治療原發(fā)病等綜合治療。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用大蒜素注射液（徐州萊恩藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）60 mg靜脈滴注,每天1次，療程14 d。

1.6 觀測(cè)指標(biāo)及方法

分析兩組患者病原菌分布情況；比較兩組患者確診時(shí)APACHEⅡ評(píng)分、機(jī)械通氣時(shí)間、抗生素使用時(shí)間、14 d病死率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用EpiData 3.1建立數(shù)據(jù)庫(kù)，使用SAS 9.1.3統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以“±s”表示，組間比較使用非配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；P＜0.05判定差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者病原菌分布比較

兩組患者中，檢出細(xì)菌105株，以革蘭氏陰性菌為主，排名依次為鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌。革蘭氏陽(yáng)性菌以金黃色葡萄球菌為主，細(xì)菌分布在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者病原菌分布及構(gòu)成比 （株）

2.2 兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間、抗生素使用時(shí)間、住ICU時(shí)間、14 d病死率比較

治療組患者機(jī)械通氣時(shí)間略短于對(duì)照組，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，抗生素使用時(shí)間及住ICU時(shí)間明顯短于對(duì)照組(P＜0.01)。兩組治療后14 d病死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組機(jī)械通氣時(shí)間、抗生素使用時(shí)間、住ICU時(shí)間、14 d病死率比較 (±s)

表3 兩組機(jī)械通氣時(shí)間、抗生素使用時(shí)間、住ICU時(shí)間、14 d病死率比較 (±s)

?

2.3 安全性及不良反應(yīng)

所有納入研究患者均于治療過(guò)程中行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖等檢查，尚未發(fā)現(xiàn)由于使用大蒜素引起明顯異常結(jié)果。治療組使用大蒜素治療過(guò)程中，出現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率為7.1%（3/42），其中消化道癥狀2例，臨床表現(xiàn)為大便次數(shù)增多1例；惡心、反酸1例；另外1例不良反應(yīng)表現(xiàn)為上肢局部散在皮疹，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，未予以停藥觀察，未影響治療的進(jìn)行。

3 討論

VAP的發(fā)病率至今仍居高不下，VAP已經(jīng)成為各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)突出的公共衛(wèi)生問(wèn)題[4]。病原菌感染是危重患者發(fā)生VAP的重要原因，而收住ICU需機(jī)械通氣的患者多合并免疫功能下降，細(xì)菌吸入尤其是革蘭氏陰性菌吸入下呼吸道是導(dǎo)致細(xì)菌性VAP發(fā)生的重要原因之一。引起細(xì)菌性VAP的病原菌較多，病原菌的構(gòu)成和耐藥性亦不斷變化，本研究中鮑曼不動(dòng)桿菌是細(xì)菌性VAP感染的首位病原菌，且多為泛耐藥菌，與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[5-6]。而抗生素治療是細(xì)菌感染所致VAP患者有效治療的基礎(chǔ)，但由于細(xì)菌耐藥機(jī)制復(fù)雜、耐藥性不斷增加以及對(duì)常用抗菌藥物敏感性不高，且抗生素研發(fā)滯后等問(wèn)題日益凸顯，單一使用抗生素治療難治性細(xì)菌感染作用十分有限。目前VAP的病死率仍居高不下[7-9]。為了尋找治療的有效方法且降低不良反應(yīng)，研究者開(kāi)始嘗試應(yīng)用傳統(tǒng)中藥或天然抗菌藥物治療VAP，并取得了較滿意的臨床治療效果[10-13]。因此探索抗生素治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥協(xié)同治療細(xì)菌感染所致VAP是可取的途徑之一。

大蒜素的活性成分具有抗菌消炎、降低血脂、預(yù)防心血管疾病、提高機(jī)體免疫力、抗氧化等多方面的功效[14-16]。本研究采用前瞻性研究探討大蒜素治療細(xì)菌感染所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的臨床療效，采用APACHEII評(píng)分、抗生素治療時(shí)間、呼吸機(jī)治療時(shí)間、ICU治療時(shí)間、病死率等指標(biāo)評(píng)價(jià)其臨床療效。本研究中發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者在抗生素治療基礎(chǔ)上加用大蒜素治療后，使用抗生素時(shí)間明顯短于單純使用抗生素治療(P＜0.01)。分析原因與本研究在病原菌分布上，鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌為常見(jiàn)的革蘭氏陰性及革蘭氏陽(yáng)性致病菌有關(guān)，大蒜素可增強(qiáng)抗生素對(duì)以上三種細(xì)菌的殺滅或抑制作用，與相關(guān)文獻(xiàn)[17-20]報(bào)道一致。同時(shí)與大蒜素可提高老年危重患者的機(jī)體免疫力，降低血炎性指標(biāo)有關(guān)。機(jī)械通氣治療的時(shí)間治療組低于對(duì)照組,住ICU時(shí)間治療組短于對(duì)照組(P＜0.01),說(shuō)明細(xì)菌感染所致VAP患者在抗生素治療基礎(chǔ)上加用大蒜素可使患者獲益。本研究中治療組與對(duì)照組患者14 d病死率分別為19%及22%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05），說(shuō)明細(xì)菌感染所致VAP仍具有較高病死率，治療組有降低VAP患者的病死率的趨勢(shì)。分析病死率無(wú)差異的原因可能與患者的自身基礎(chǔ)疾病及免疫狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)狀況有關(guān)，因納入病例偏少，未進(jìn)一步分層分析。可在以后的研究中擴(kuò)大樣本量以減少誤差。此外本研究為單中心研究，病例來(lái)源為成都市第五人民醫(yī)院ICU病房，觀察時(shí)間為14 d，對(duì)于住院時(shí)間小于14 d的患者予以排除，可能存在一定選擇偏倚，造成臨床資料收集及統(tǒng)計(jì)結(jié)果的誤差。由于患者病情及用藥比較復(fù)雜，亦不排除其他藥物治療干擾臨床研究結(jié)果。本研究取得一定結(jié)果，發(fā)揮了中藥輔助治療細(xì)菌感染所致VAP的優(yōu)勢(shì)，可開(kāi)展多中心臨床研究，加大研究樣本量，為臨床應(yīng)用中藥聯(lián)合抗生素治療細(xì)菌感染所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的治療手段提供一種新的思路，為后續(xù)相關(guān)研究建設(shè)奠定基礎(chǔ)。

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（本文編輯 馬 薇）

Clinical Study of Allicin on Treatment of Ventilator-Associated Pneumonia Caused by Bacterial Infection

YAN Fang,CHEN Ni,YANG Fang,ZHANG Yi,ZHANG Jing,WANG Ping*
(Department of Critical Care Medicine,Chengdu Fifth People's Hospital,Sichuan,Chengdu 611130,China)

Objective To explore the clinical effect of allicin on treatment of ventilator-associated pneumonia caused by bacterial infection.Methods A prospective randomized control study was conducted.Totally 92 patients treated in ICU from Jan 1 2011 to Dec 2014 with bacterial infection ventilator associated pneumonia were enrolled in the study and randomly divided into two groups,with 42 cases in the treatment group and 50 cases in the control group.The control group was treated with antibiotics on the basis of conventional therapy,the treatment group was given allicin injection for 14 days on the basis of the treatment of the control group.Distribution of pathogenic bacteria in the two groups of patients were analyzed.Length of mechanical ventilation,the therapeutic days of using antibiotics,days of stay in ICU and 14-day mortality were compared between the two groups.Safety and drug-induced adverse reactions of all the patients were monitored during treatment.Results The Acinetobacter baumannii (35.2%),Staphylococcus aureus (17.1%),Pseudomonas aeruginosa (13.3%) Streptococcus pneumoniae(13.3%)and Klebsiella pneumonia(8.6%)were the most common pathogens in VAP patients caused by bacterial infection.The mechanical ventilation time in the treatment group was slightly shorter than that in the control group (P＞0.05).The antibiotics using time and ICU staying time was significantly shoter than that in the control group (P＜0.01).The fatality rate between two groups had no statistical significant after 14 days treatment (P＞0.05).Conclusion Al-licin combined with basic treatment in VAP patients caused by bacterial infection significantly shortened therapeutic days of using antibiotics,mechanical ventilation and days of stay in ICU.It could be safely used in clinic,and with low incidence of adverse reactions.

ventilator-associated pneumonia;allicin;mechanical ventilation;acute physiology and chronic health evaluation II score；antibiotic consumption;mortality

R256.1；R563.1

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2017.03.022

2016-11-06

四川省醫(yī)藥衛(wèi)生科研項(xiàng)目（100043）。

閆 芳，女，主治醫(yī)師，研究方向：危重癥患者急救，醫(yī)院感染預(yù)防與控制。

*王 平，男，主任醫(yī)師，E-mail:1348312@qq.com。

本文引用：閆 芳，陳 倪，楊 芳，張 毅，張 靜，王 平.大蒜素治療細(xì)菌感染所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的臨床研究[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，37（3）：313-316.