陳鳳麗，陳漢裕，邱聯(lián)群

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510095；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東廣州510095)

不明原因血液系統(tǒng)三系減少伴低蛋白血癥的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1例

陳鳳麗1，陳漢裕1，邱聯(lián)群2

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510095；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東廣州510095)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；血紅蛋白；白細(xì)胞；血小板；低蛋白血癥

1 臨床資料

患者，女，1955年生，因類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作伴白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、血清白蛋白減少反復(fù)在本院(廣東省第二中醫(yī)院)及外院治療?；颊哳愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史20余年，2012年首次在本院診治時(shí)，患者全身多關(guān)節(jié)疼痛，以雙手小關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)、雙腕關(guān)節(jié)為重，伴輕度腫脹，晨僵感持續(xù)約1小時(shí)，關(guān)節(jié)壓痛明顯，雙手呈紐扣花樣變形，雙腕尺偏畸形，活動(dòng)受限，瞼結(jié)膜蒼白，全身乏力，全身皮膚、黏膜未見(jiàn)紫斑及出血點(diǎn)。無(wú)特殊基礎(chǔ)病史。本院查抗CCP抗體＞1 200 U/mL、ESR 65 mm/h、CRP 47.13 mg/L，提示類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期；血常規(guī)：RBC 2.79×1012/L、HGB 63 g/L、WBC 3.32×109/L、PLT 34×109/L、MCV 64.74 fL、MCH 16.99 pg、MCHC 262.38 g/L，提示中度小細(xì)胞低色素性貧血、白細(xì)胞及血小板減少（復(fù)查結(jié)果無(wú)異）；肝功八項(xiàng)：TP 50.6g/L、ALB 27.8 g/L、GGT 120.5 U/L，提示低蛋白血癥；貧血四項(xiàng)：血清維生素B121 127.75 pg/mL、血清鐵蛋白314.38 ng/mL；生化指標(biāo)未見(jiàn)異常。既往外院使用昆仙膠囊或雷公藤多苷、塞來(lái)昔布或美洛昔康、甲氨蝶呤聯(lián)合來(lái)氟米特治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本院予雷公藤多苷、甲氨蝶呤及生物制劑益賽普抗風(fēng)濕治療，關(guān)節(jié)腫痛可緩解，但正規(guī)治療情況下急性關(guān)節(jié)炎仍反復(fù)發(fā)作，甲潑尼龍治療亦難控制病情；予復(fù)方阿膠漿、鐵劑等治療貧血無(wú)明顯改善，先后輸注人血白蛋白、重組人促紅素注射液、紅細(xì)胞懸液、血小板治療，貧血及低蛋白血癥可緩解，但又快速回落，最后發(fā)展成重度貧血。后于外院行骨髓穿刺，骨髓涂片示：骨髓粒、巨核細(xì)胞大致正常，紅系增生明顯活躍，多見(jiàn)于巨幼樣改變以及畸形幼紅細(xì)胞，未排巨幼細(xì)胞性貧血以及MDS可能。骨髓病理檢查：考慮為骨髓造血功能減低改變。地貧檢查：血紅蛋白A22.3%、血紅蛋白A97.7%。肝膽胰脾彩超：（1）肝內(nèi)光點(diǎn)增粗，早期肝硬化？（2）脾大。（3）膽囊、胰腺未見(jiàn)明顯異常。肝淀粉樣變可能。胃腸鏡：（1）十二指腸球部潰瘍（S2期）；（2）慢性淺表性胃炎；（3）慢性直腸炎。排除消化道出血的可能。結(jié)合骨髓檢查可排除血液腫瘤性疾病，但仍未能明確血液系統(tǒng)三系減少的原因。病因不明，病情疑難，診治難度大，2016年3月患者在本院住院治療期間不治逝世。

2 討論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性、致殘性的自身免疫性疾病，患者可出現(xiàn)貧血，以正細(xì)胞低色素常見(jiàn)，亦可見(jiàn)血小板的改變，但多見(jiàn)升高，與病情活動(dòng)程度相關(guān)[1-3]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與白細(xì)胞數(shù)值的直接相關(guān)性目前未見(jiàn)報(bào)道。根據(jù)1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的RA分類標(biāo)準(zhǔn)，該患者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷明確?；颊哂谕庠河杓装钡事?lián)合來(lái)氟米特控制類風(fēng)關(guān)病情，然患者病情持續(xù)進(jìn)展，于是本院改予甲氨蝶呤聯(lián)合生物制劑益賽普治療類風(fēng)關(guān)，類風(fēng)關(guān)仍反復(fù)發(fā)作。據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)提出的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)[4]，患者使用甲氨蝶呤治療16周后仍未見(jiàn)緩解，屬難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)。而已有不少文獻(xiàn)報(bào)道甲氨蝶呤聯(lián)合益賽普治療難治性類風(fēng)關(guān)取得良好效果[5-6]，但此患者未見(jiàn)明顯效果。近年經(jīng)大量研究表明，以甲氨蝶呤為核心的藥物聯(lián)合是針對(duì)性治療RA的有效方法[7]，奈何該患者無(wú)論是兩慢作用藥聯(lián)用還是慢作用藥聯(lián)合生物制劑治療均達(dá)不到理想療效，激素治療亦效不佳，值得深思?；颊叩偷鞍籽Y或與久病慢性消耗及肝淀粉樣變相關(guān)（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎本身及甲氨蝶呤的使用均是肝淀粉樣變的病因），但血液系統(tǒng)三系減少原因難明。根據(jù)患者病史及檢查結(jié)果三系減少主要考慮：（1）抗風(fēng)濕治療藥物的影響：如抗風(fēng)濕藥物及鈣鹽、制酸藥物，可影響鐵的吸收，存在缺鐵的病因，而且血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低值，骨髓示細(xì)胞外鐵弱陽(yáng)性，缺鐵性貧血尚可成立，但予鐵劑治療后血紅蛋白未見(jiàn)明顯上升，可見(jiàn)不是單純的缺鐵性貧血。目前研究提示：甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)可出現(xiàn)骨髓抑制，以白細(xì)胞和血小板降低為主，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)全血細(xì)胞水平下降[8-11]；目前來(lái)氟米特治療RA出現(xiàn)骨髓抑制的研究報(bào)道少見(jiàn)[12]；雷公藤多苷治療RA無(wú)明顯骨髓抑制的報(bào)道[13]；一項(xiàng)昆仙膠囊治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的多中心臨床研究顯示治療組血小板較治療前存在下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。故僅不能排除甲氨蝶呤對(duì)骨髓的抑制所致。（2）MDS(骨髓增生異常綜合征):骨髓象懷疑巨幼貧或MDS可能，而巨幼貧主要是葉酸或/和維生素B12缺乏所致，表現(xiàn)為大細(xì)胞性貧血，血清葉酸＜3 ng/mL，維生素B12＜150 pg/mL，而患者表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血，血清葉酸正常，維生素B12（1 022 pg/ mL）反而升高，可排除。但MDS的病因與發(fā)病機(jī)制尚未闡明，診斷相對(duì)復(fù)雜，目前骨髓象可見(jiàn)紅系增生明顯活躍，巨核、骨髓粒大致正常，且外周血中三系血細(xì)胞減少，在一定程度上支持MDS診斷。（3）Felty綜合征：Felty綜合征是特殊類型的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，臨床少見(jiàn)，該病除典型的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)外，還伴有脾腫大和白細(xì)胞減少、紅細(xì)胞壽命縮短和血小板下降，粒細(xì)胞減少尤為突出[15]。與目前患者情況相符，不能排除。經(jīng)多家醫(yī)院輾轉(zhuǎn)診治及多項(xiàng)輔助檢查，在規(guī)范抗風(fēng)濕治療的情況下，患者類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎20年來(lái)呈惡性進(jìn)展，三系減少病因仍不明，只能給予升血小板、血紅蛋白等對(duì)癥處理，效果不理想，患者最終喪失生命，年僅60歲，令人痛心。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并血液系統(tǒng)三系減少病例報(bào)道少見(jiàn)?，F(xiàn)報(bào)道這一病例，請(qǐng)各專家分析討論及指導(dǎo)意見(jiàn)外，亦望廣大醫(yī)生同道分析思考，開(kāi)闊臨床診病思維，進(jìn)一步探討難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診治，并逐步完善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與血液系統(tǒng)相關(guān)的研究，推進(jìn)醫(yī)學(xué)進(jìn)步發(fā)展，挽救更多疑難患者生命。同時(shí)，希望本病例報(bào)道能為未來(lái)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究提供基礎(chǔ)資料。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.19.055

邱聯(lián)群，E-mail:qiulianqun@sohu.com