樸 影， 鄧 方， 孫晴晴， 張亞男， 陳倩倩綜述， 王 贊審校

綜 述

頭痛與睡眠障礙的相關(guān)性研究

樸 影， 鄧 方， 孫晴晴， 張亞男， 陳倩倩綜述， 王 贊審校

睡眠障礙是很多軀體疾病、神經(jīng)精神疾病的表現(xiàn)之一，而頭痛是神經(jīng)系統(tǒng)疾病最常見癥狀之一。很多頭痛患者受到睡眠的影響，同時(shí)頭痛也是睡眠障礙患者最常見的臨床主訴，睡眠障礙也可直接誘發(fā)頭痛發(fā)作，各種頭痛發(fā)作幾乎均與睡眠障礙有關(guān)，導(dǎo)致或伴發(fā)睡眠障，兩者之間密切相關(guān)，在既往的臨床工作中睡眠障礙和頭痛常被分開治療，本文將對(duì)頭痛與睡眠的聯(lián)系進(jìn)行闡述，以提高廣大醫(yī)務(wù)工作者對(duì)兩者關(guān)系的認(rèn)識(shí)，改善頭痛與睡眠的預(yù)后。

1 頭痛與睡眠的解剖機(jī)制

1.1 睡眠的解剖機(jī)制 現(xiàn)在認(rèn)為，睡眠是由下丘腦腹外側(cè)視前核(VLPO)神經(jīng)元啟動(dòng)的。這些神經(jīng)細(xì)胞分泌γ-氨基丁酸(GABA)和甘丙肽來促進(jìn)困倦和睡眠[1]。γ-氨基丁酸(GABA)和甘丙肽可抑制結(jié)節(jié)乳頭體核(TMN)釋放組胺類神經(jīng)遞質(zhì)，抑制藍(lán)斑核(LC)釋放去甲腎上腺素，抑制背中縫核(DRN)釋放5-羥色胺(5-HT)最終引發(fā)睡眠。下丘腦視交叉上核(SCN)是內(nèi)源性晝夜節(jié)律起搏點(diǎn)[2]。視交叉上核(SCN)通過內(nèi)環(huán)境自我調(diào)節(jié)模式補(bǔ)充，如中心體溫下降、外周體溫升高，皮質(zhì)類固醇激素釋放和褪黑素的分泌增加最終誘導(dǎo)睡眠。下丘腦外側(cè)區(qū)(LHA)及其附近區(qū)域的神經(jīng)元分泌一組神經(jīng)肽，即下丘腦泌素(Hypocretin /Orexin，hcrt)。分泌hcrt的核團(tuán)向TMN的組胺神經(jīng)元、LC的去甲腎上腺素能神經(jīng)元、DRN的5-羥色胺能神經(jīng)元、中腦多巴胺能神經(jīng)元及腦橋核的膽堿能神經(jīng)元發(fā)出投射，相應(yīng)地調(diào)控去甲腎上腺素、組胺、5-羥色胺、多巴胺的分泌。在睡眠調(diào)控中，多巴胺和組胺維持覺醒狀態(tài)，去甲腎上腺和5-羥色胺調(diào)節(jié)進(jìn)入快速動(dòng)眼睡眠期的時(shí)相[3]。當(dāng)下丘腦腹外側(cè)區(qū)受到抑制，hcrt分泌減少，進(jìn)而調(diào)節(jié)上述神經(jīng)遞質(zhì)分泌誘導(dǎo)睡眠。

1.2 頭痛的解剖機(jī)制

1.2.1 血管神經(jīng)活性肽 與睡眠一樣，腦內(nèi)也存在疼痛的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)。腦動(dòng)脈和硬腦膜竇分布眾多的Aδ 纖維和c纖維等痛覺傳入纖維。這些纖維內(nèi)含有P 物質(zhì)(SP)和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)等血管神經(jīng)活性肽。這些活性物質(zhì)來源于三叉神經(jīng)節(jié)，主要通過三叉神經(jīng)的眼支抵達(dá)硬腦膜，有時(shí)也通過上頜支或下頜支抵達(dá)硬腦膜。這些活性物質(zhì)作用于硬腦膜和皮質(zhì)表面的血管，引起血管擴(kuò)張而出現(xiàn)搏動(dòng)性頭痛[4]。三叉神經(jīng)痛溫覺纖維沿三叉神經(jīng)脊束到達(dá)三叉神經(jīng)脊束核，經(jīng)三叉丘系到達(dá)丘腦腹后內(nèi)側(cè)核，最后到達(dá)軀體感覺中樞。同時(shí)三叉神經(jīng)傳出纖維將感覺傳到島葉及邊緣葉，島葉及邊緣葉分別與內(nèi)臟及情感相關(guān)。

1.2.2 痛閾下調(diào) 三叉神經(jīng)的痛覺傳入系統(tǒng)不同水平的相互作用使得痛覺控制系統(tǒng)痛閾下調(diào)。首先在延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)(RVM)存在內(nèi)源性痛覺調(diào)節(jié)易化和抑制系統(tǒng)使得痛閾下調(diào)[5]。其次DRN釋放5- HT，直接或間接地興奮抑制性中間神經(jīng)元，間接地抑制初級(jí)傳入纖維對(duì)投射神經(jīng)元的興奮過程，減少疼痛傳入活動(dòng)[6]。最后是腦橋LC釋放去甲腎上腺素能遞質(zhì)，作用于脊髓背角抑制疼痛傳入。因此，藍(lán)斑核及背中縫核在痛覺調(diào)節(jié)系統(tǒng)中發(fā)揮作用。

1.2.3 中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì) 中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)是內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)的主要核團(tuán)，在痛覺信號(hào)傳遞過程中起關(guān)鍵作用。PAG 接收傷害感受性神經(jīng)元的傳入信息并將其投射至丘腦核團(tuán)，進(jìn)行上行痛覺處理，同時(shí)向延髓腹內(nèi)側(cè)核及三叉神經(jīng)脊束核投射發(fā)揮下行痛覺調(diào)節(jié)作用。Holland等[7]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用hcrt刺激PAG部分神經(jīng)元，可抑制三叉神經(jīng)核尾端(TNC)的鎮(zhèn)痛活性，從而促進(jìn)三叉神經(jīng)疼痛產(chǎn)生。目前研究認(rèn)為中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)腹外側(cè)區(qū)(vPAG)是鎮(zhèn)痛區(qū)，vPAG參與抑制TNC的活動(dòng)，有利于疼痛的調(diào)節(jié)[8]。

1.2.4 下丘腦 下丘腦在頭痛的病理生理過程中起著關(guān)鍵作用。Jacquet等[9]研究發(fā)現(xiàn)給予大鼠下丘腦后區(qū)注射嗎啡后能夠引起深度鎮(zhèn)痛，提示下丘腦后部參與痛覺疼痛調(diào)節(jié)機(jī)制。下丘腦的hcrt神經(jīng)元與疼痛的下行抑制有關(guān)。hcrt神經(jīng)元與發(fā)作性睡病及TNC的痛覺傳入也相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)發(fā)作期叢集性頭痛患者的頭部PET-CT掃描結(jié)果顯示[10]：下丘腦相關(guān)疼痛感受區(qū)的腦血流量增加，下丘腦前腹側(cè)區(qū)(包括視交叉上核)的腦血流也增加，提示下丘腦視交叉上核(SCN)參與中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和單胺類核的傳入和傳出投射。

如上所述，頭痛與睡眠有共同的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)，即腦干及間腦，主要位于中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)及下丘腦腹外側(cè)區(qū)(見圖1)。

圖1 睡眠與頭痛的共同解剖結(jié)構(gòu)

2 睡眠與頭痛的生理變化機(jī)制

2.1 腺苷 腺苷是ATP的降解產(chǎn)物，是重要的抑制性信號(hào)分子。腺苷有4種受體亞型，分別為A1R、A2AR、A2BR及A3R，其中腺苷A1R和A2AR與睡眠誘導(dǎo)相關(guān)。Thakkar等[11]經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腺苷誘導(dǎo)的促眠作用可能通過基底前腦膽堿能神經(jīng)元上的 A1R介導(dǎo)。前列腺素D2(PGD2)是體內(nèi)最強(qiáng)效的生理性睡眠調(diào)節(jié)物質(zhì)之一。PGD2在基底前腦增加胞外腺苷水平，腺苷通過A2AR激活VLPO內(nèi)的神經(jīng)元，并通過GABA抑制TMN內(nèi)組胺能神經(jīng)元從而誘導(dǎo)睡眠[12]。Sawynok的研究指出[13]：腺苷A1R活性降低時(shí)發(fā)揮止痛作用；腺苷 A2R活性增高時(shí)疼痛反應(yīng)增加；腺苷 A3R激活導(dǎo)致疼痛發(fā)生。咖啡因與腺苷的結(jié)構(gòu)相似，因此能競(jìng)爭(zhēng)性抑制腺苷A1R和 A2AR?？梢酝ㄟ^阻斷 A2AR，促進(jìn)覺醒系統(tǒng)[14]?？Х纫蚩赏ㄟ^對(duì)腺苷受體的作用而減輕疼痛?？Х纫蚩赡苤苯幼钄嘞佘帐荏w，影響疼痛信號(hào)或阻斷周圍腺苷受體的感覺傳入。因此，腺苷在睡眠及頭痛的調(diào)節(jié)中均發(fā)揮作用。

2.2 褪黑素 褪黑素(melatonin，MT)由松果體的松果腺細(xì)胞分泌。視網(wǎng)膜下丘腦束接受不同強(qiáng)度光信息的傳入沖動(dòng)，作用于視交叉上核，調(diào)節(jié)松果體周期性分泌褪黑素。自然光條件下，傍晚開始分泌，午夜達(dá)高峰，凌晨逐漸減少。因此褪黑素可以調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期。研究發(fā)現(xiàn)，成人偏頭痛發(fā)作期褪黑激素水平較非發(fā)作期更低而在慢性偏頭痛較發(fā)作性偏頭痛患者中褪黑激素的水平更低[15]。叢集性頭痛患者頭痛叢集期，褪黑激素夜間分泌高峰水平降低甚至無晝夜節(jié)律，即使緩解期的叢集性頭痛患者，褪黑激素水平也降低[16]。由此可見，褪黑素不僅參與睡眠、晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)，而且在睡眠相關(guān)性頭痛發(fā)作時(shí)發(fā)揮作用。

2.3 下丘腦泌素 Hcrt由位于下丘腦外側(cè)及其附近神經(jīng)元分泌，分為Hcrt1和Hcrt2兩種類型，存在2個(gè)受體亞型，即OX1R和OX2R。Hcrt1可以分別與OX1R和OX2R結(jié)合，而Hcrt2則主要與OX1R結(jié)合。Kummanga等[17]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)OX2R在促進(jìn)覺醒和抑制REM睡眠中發(fā)揮作用。Nishino[18]研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)發(fā)作性睡病患者的腦脊液中Hcrt水平明顯低于正常，表明Hcrt參與睡眠-覺醒的調(diào)節(jié)。Hcrt不僅調(diào)節(jié)睡眠-覺醒功能，還參與調(diào)節(jié)情緒、能量代謝、獎(jiǎng)賞和藥物成癮以及疼痛的調(diào)節(jié)等。研究發(fā)現(xiàn)，在痛覺調(diào)節(jié)的不同水平(包括 PAG、RVM等)[19]均存在Hcrt能纖維直接投射，提示Hcrt參與頭痛的調(diào)節(jié)。

3 與睡眠障礙相關(guān)的頭痛

3.1 偏頭痛 偏頭痛是最常見的一種頭痛，女性較為常見，其特點(diǎn)是一側(cè)強(qiáng)烈的跳動(dòng)性或搏動(dòng)性頭痛，部分患者可出現(xiàn)雙側(cè)頭痛，活動(dòng)后可加重。偏頭痛常伴有惡心、嘔吐，畏聲、畏光。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告，偏頭痛是世界上第六大困擾人類的疾病，而在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中占首位。研究發(fā)現(xiàn)30%～50%的偏頭痛患者存在睡眠障礙，睡眠中斷可誘發(fā)偏頭痛，慢性偏頭痛的患者容易因睡眠不足而出現(xiàn)早晨頭痛。同時(shí)發(fā)現(xiàn)71%偏頭痛患者存在入睡困難和睡眠維持困難，頭痛多發(fā)生在清晨。研究認(rèn)為晨起偏頭痛與3、4期睡眠和快速動(dòng)眼睡眠(REM)相延長(zhǎng)有關(guān)，選擇性剝奪此類偏頭痛患者的深睡眠，可降低頭痛發(fā)作頻率和疼痛程度[20]。Lin等[21]對(duì)357例偏頭痛患者進(jìn)行睡眠質(zhì)量研究發(fā)現(xiàn)，睡眠質(zhì)量與偏頭痛發(fā)生頻率相關(guān)，與對(duì)照組相比，中、高頻率發(fā)作的偏頭痛及慢性偏頭痛患者可能睡眠質(zhì)量較差。偏頭痛發(fā)作頻率和不寧腿綜合征(RLS)是睡眠質(zhì)量的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

3.2 叢集性頭痛 叢集性頭痛(CH)是一種隸屬于三叉神經(jīng)自主神經(jīng)頭痛的原發(fā)性頭痛。其特點(diǎn)為單側(cè)三叉神經(jīng)第一支短暫、劇烈和爆炸樣頭痛發(fā)作，持續(xù)15～180 min，嚴(yán)重者可伴有自主神經(jīng)癥狀，如流淚、流涕、出汗及心律失常等。存在季節(jié)特性及精確定時(shí)，與睡眠時(shí)間相關(guān)，一般于入睡后90 min發(fā)生。功能性腦成像正電子發(fā)射斷層掃描方法發(fā)現(xiàn)，CH患者叢集期頭痛側(cè)下丘腦后部灰質(zhì)激活?；隗w素的形態(tài)測(cè)量學(xué)(VBM)提示叢集性頭痛患者下丘腦后部結(jié)構(gòu)異常。磁共振波譜分析提示神經(jīng)功能相關(guān)標(biāo)志物 N-乙酰天冬氨酸(NAA)減少。CH與褪黑素、皮質(zhì)醇、睪酮等激素存在相關(guān)[22]。因此，叢集性頭痛與下丘腦密切相關(guān)。

3.3 睡眠性頭痛 睡眠性頭痛(HH)是一種罕見的原發(fā)性頭痛，是只在睡眠中出現(xiàn)的反復(fù)發(fā)作的頭痛，老年女性常見。其特點(diǎn)是輕、中度疼痛，與睡眠相關(guān)，持續(xù)10～180 min，發(fā)生時(shí)間基本在每天晚上同一時(shí)間，通常在睡眠周期的2～6 h，大約在凌晨01：00～03：00，也叫“鬧鐘性頭痛”。疼痛平均每天發(fā)作1次，至少15晚/m，無偏頭痛的相關(guān)特征如惡心、嘔吐，也無三叉神經(jīng)痛的特征如顏面發(fā)紅、流涕。HH可能是生物鐘紊亂、5-羥色胺和褪黑素失調(diào)導(dǎo)致，或者與REM睡眠障礙相關(guān)[23]。但Holle等[24]通過多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)(polysomnographic，PSG)監(jiān)測(cè)58例HH患者，發(fā)現(xiàn)大部分HH是在NREM睡眠期發(fā)作，而且主要在2期睡眠。

4 與頭痛相關(guān)的睡眠障礙

4.1 失眠障礙 失眠障礙是以頻繁而持續(xù)的入睡困難或睡眠維持困難并導(dǎo)致睡眠滿意度不足為特征的睡眠障礙。慢性頭痛患者常常有失眠和日漸疲勞癥狀。Uhlig等[25]通過大型的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)原發(fā)性頭痛(包括偏頭痛和緊張型頭痛)與失眠癥狀顯著相關(guān)，其危險(xiǎn)性是正常人群的1.4～1.7倍。一項(xiàng)基于68例女性患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)晨起頭痛與失眠相關(guān)[26]。Lovati等[27]發(fā)現(xiàn)在有或無先兆的連續(xù)性偏頭痛患者中，頭痛程度與睡眠質(zhì)量明顯相關(guān)。

4.2 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是指睡眠每小時(shí)5次以上呼吸暫?；虻屯?，伴隨白天嗜睡的癥狀，是最常見的睡眠障礙之一，在中老年人中患病率約為2%～4%。瑞典的一份研究顯示，在早晨和夜晚發(fā)作的偏頭痛患者中，約有30%～70%的患者存在OSAS或嚴(yán)重的打鼾[28]。在叢集性頭痛及偏側(cè)頭痛的患者，尤其是慢性發(fā)作的患者，OSAS患者發(fā)病率更高；OSAS患者中，伴有劇烈頭痛發(fā)作的夜間覺醒常合并有顱高壓；頭痛和睡眠呼吸暫停之間存在可能的病理生理基礎(chǔ)是低氧血癥和高碳酸血癥[29]。

4.3 發(fā)作性睡病 發(fā)作性睡病是以日間嗜睡、猝倒發(fā)作、睡癱、入睡幻覺及夜間睡眠紊亂為臨床表現(xiàn)的一種罕見的睡眠障礙。發(fā)作性睡病的患者經(jīng)常伴有非典型頭痛發(fā)作。有研究報(bào)道，發(fā)作性睡病患者的緊張性頭痛更明顯。發(fā)作性睡病患者中偏頭痛的患病率增加2～4倍。發(fā)作性睡病發(fā)作前12～13 y，患者就有偏頭痛發(fā)作。發(fā)作性睡病患者偏頭痛是反應(yīng)發(fā)作性睡病嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，患病率增加與藥物治療無關(guān)[30]。發(fā)作性睡病和偏頭痛之間的關(guān)系可能是由下丘腦后部的hcrt能神經(jīng)元介導(dǎo)的，下丘腦既參與鎮(zhèn)痛又參與發(fā)作性睡病[31]。

4.4 不寧腿綜合征 不寧腿綜合征(RLS)是一種常見的感覺運(yùn)動(dòng)障礙性疾病。通常在夜間出現(xiàn)，休息時(shí)加重，運(yùn)動(dòng)后改善，患者被迫不停腿部活動(dòng)，伴有腿部不愉快的感覺。在成人及兒童偏頭痛患者中，RLS是一種常見疾病。偏頭痛患者中RLS患病率約為8.7%～39%，性別和先兆狀態(tài)沒有明顯的差異，而RLS患者中偏頭痛的患病率為15.1%～62.6%[32]。研究指出偏頭痛和RLS的常見病理生理學(xué)原因?yàn)槎喟桶废到y(tǒng)的功能障礙。RLS患者給予多巴胺能藥物，則其癥狀快速得到改善，因此也支持“多巴胺系統(tǒng)障礙”的觀點(diǎn)[33]。支持偏頭痛和RLS與多巴胺能神經(jīng)元之間聯(lián)系的另外一個(gè)觀點(diǎn)是具有抗多巴胺能特性的止吐藥能有效地終止偏頭痛發(fā)作。

5 結(jié) 論

睡眠障礙和頭痛是影響人們健康的常見問題。頭痛和睡眠具有相同神經(jīng)生理學(xué)和解剖學(xué)基礎(chǔ)，頭痛的診斷與睡眠障礙密切相關(guān)。腦干和間腦是頭痛與睡眠共同的的解剖學(xué)基礎(chǔ)，其主要解剖結(jié)構(gòu)是vPAG和丘腦下部。腺苷、褪黑素及Hcrt等的水平變化顯示睡眠與頭痛的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。睡眠障礙和頭痛關(guān)系復(fù)雜，兩者不僅與失眠、OSAS相關(guān)，而且與RLS、發(fā)作性睡病等睡眠障礙相關(guān)。睡眠障礙是頭痛的共患病，是誘發(fā)頭痛、預(yù)測(cè)頭痛、甚至是判斷其預(yù)后的重要因素。因此，治療頭痛的同時(shí)應(yīng)治療睡眠障礙，慢性偏頭痛患者應(yīng)進(jìn)行睡眠問卷調(diào)查。

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2016-11-25；

2017-03-10

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

王 贊，E-mail：Wangzanprof@163.com

1003-2754(2017)03-0277-03

R741.041