余 科， 張志新， 韓玉樂(lè)， 莫綺嫻， 祁 風(fēng)

治 療

不同劑量阿托伐他汀對(duì)急性腦梗死合并大腦中動(dòng)脈狹窄患者預(yù)后的影響

余 科， 張志新， 韓玉樂(lè)， 莫綺嫻， 祁 風(fēng)

目的 探討不同劑量的阿托伐他汀對(duì)腦梗死合并大腦中動(dòng)脈狹窄(cerebral artery stenosis，MCAS)患者預(yù)后的影響。方法 151例急性腦梗死合并MCAS的患者，隨機(jī)分為大劑量(阿托伐他汀40 mg/d)組和小劑量(阿托伐他汀10 mg/d)組，同時(shí)積極治療基礎(chǔ)疾病。記錄1 y內(nèi)復(fù)發(fā)的腦梗死事件、采用改良mRS評(píng)分(Modified Rankin Scale，mRS)評(píng)定卒中神經(jīng)功能。結(jié)果 151例患者中，大劑量組患者80例，小劑量組患者71例，1 y內(nèi)再發(fā)腦梗死事件大劑量組4例(4/80，5%)，小劑量組12例(12/71，16.9%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療隨訪1 y后，兩組mRS評(píng)分及mRS評(píng)分差值比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 大劑量阿托伐他汀治療更能減少腦梗死合并大腦中動(dòng)脈狹窄患者卒中復(fù)發(fā)，促進(jìn)腦卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)。

急性腦梗死； 阿托伐他??； 大腦中動(dòng)脈狹窄； 預(yù)后； 療效

阿托伐他汀已被證實(shí)具有穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用，能夠減少腦卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)化降脂獲益更多[1]。有研究表明他汀治療在不同人種間藥動(dòng)學(xué)存在差異，亞洲人對(duì)他汀類藥物更敏感[2]，我們觀察不同劑量的阿托伐他汀對(duì)腦梗死合并大腦中動(dòng)脈狹窄患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2011年9月～2013年5月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院或門診就診的急性腦梗死患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病時(shí)間2 w內(nèi)且經(jīng)TCD檢查發(fā)現(xiàn)大腦中動(dòng)脈狹窄并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦出血、心源性腦栓塞、嚴(yán)重肝腎功能損害及惡性腫瘤者；(2)甲亢、貧血、顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形等疾病影響TCD檢測(cè)結(jié)果者；(3)既往有腦梗塞病史，mRS評(píng)分≥4分；(4)不遵從用藥方案者以及對(duì)他汀類藥物不耐受者。

1.2 TCD評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

大腦中動(dòng)脈狹窄TCD檢查及判定：有5 y TCD檢查經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行TCD檢查及結(jié)果判定，MCA狹窄的TCD判斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)報(bào)道[3]：收縮峰速度(Vs)≥160 cm/s，或平均血流速度(Vm)≥120 cm/s；低頻成分增加，可有渦流和血管雜音出現(xiàn)。

1.3 治療方法及隨訪

大小劑量組均給予常規(guī)治療，包括抗血小板聚集、降壓和降糖等治療。在此基礎(chǔ)上，大劑量組加用阿托伐他汀片(輝瑞制藥)40 mg口服，1次od-1。小劑量組組加用阿托伐他汀片10 mg口服，1次od-1。兩組療程均為1 y。兩組于治療后1 y進(jìn)行門診復(fù)查，記錄1 y內(nèi)缺血性腦卒中事件的復(fù)發(fā)情況，采用改良mRS評(píng)分評(píng)定其神經(jīng)功能缺損情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共入組的151例患者，其中男性83例，最大年齡80歲，最小48歲，平均(65.17±12.19)歲，大劑量組80例，小劑量組71例。兩組患者在年齡、性別、糖尿病史、高血壓病史、吸煙史、飲酒史、高脂血癥史、冠心病史、膽固醇酯(CHOL)、甘油三酯(TG)、高密度膽固醇(HDL)、低密度膽固醇(LDL)、空腹血糖(FBS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、肌酐(Cr)，肌酸激酶(CK)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 兩組患者腦卒中事件復(fù)發(fā)情況

在1 y隨訪期間，151例患者中有16例患者復(fù)發(fā)缺血性腦卒中事件，其中小劑量組12例，大劑量組4例，兩組患者腦卒中復(fù)發(fā)差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

2.3 兩組患者神經(jīng)功能評(píng)估情況

(1)mRS評(píng)分比較：兩組患者分別于入組時(shí)及治療1 y后評(píng)測(cè)mRS評(píng)分，mRs評(píng)分差值為入院時(shí)mRS評(píng)分減去1 y后mRS評(píng)分，大劑量組隨訪1 y后mRS評(píng)分及mRS評(píng)分差值均大于小劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表3)。

表1 完成隨訪151例患者基線資料的比較

表2 兩組患者腦卒中事件的復(fù)發(fā)情況比較

χ2=4.438，P=0.035

表3 兩組患者mRS評(píng)分差值比較±s，分)

隨訪1 y，小劑量組患者中未見不良反應(yīng)；大劑量組患者中3例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶一過(guò)性升高，經(jīng)治療均恢復(fù)正常，2例出現(xiàn)胃腸道不適，數(shù)日后癥狀自行緩解。

3 討 論

阿托伐他汀是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，能夠通過(guò)選擇性的抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶的活性，影響膽固醇的合成，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物還能夠影響多種脂質(zhì)合成的過(guò)程及多種蛋白質(zhì)的異戊烯化，這些方面的活性使得他汀類藥物不僅能降脂，還有抗炎抗氧化等其他的重要作用[4]。

本研究對(duì)不同劑量的阿托伐他汀治療動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗塞患者進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示，在為期1 y的隨訪中，151例患者，16例患者缺血性腦卒中事件復(fù)發(fā)，1 y復(fù)發(fā)率10.6%，其中小劑量組16.9%，大劑量組4例5.0%，大劑量組的復(fù)發(fā)率明顯低于小劑量組，提示對(duì)于腦梗死合并大腦中動(dòng)脈狹窄患者，較大劑量的他汀藥物治療可明顯減少卒中事件的復(fù)發(fā)，國(guó)外有類似研究也提示較大劑量阿托伐他汀(20 mg/d)即能較好地降低卒中復(fù)發(fā)率[5]。

對(duì)兩組患者服用不同劑量阿托伐他汀1 y后用改良mRS評(píng)分進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)估發(fā)現(xiàn)，大劑量他汀組患者神經(jīng)功能恢復(fù)更明顯，提示大劑量阿托伐他汀治療可能促進(jìn)大腦中動(dòng)脈狹窄腦梗塞患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。動(dòng)脈粥樣硬化的形成是一個(gè)漫長(zhǎng)的炎性反應(yīng)過(guò)程[6]，在高血壓、糖尿病、高脂血癥等因素的作用下，血管內(nèi)皮最先受到損傷，各種炎性細(xì)胞逐漸浸潤(rùn)，接著血液中的脂質(zhì)成分不斷沉積，進(jìn)展形成粥樣硬化斑塊。他汀類藥物抑制減少膽固醇的合成、增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)LDL的攝取和代謝，逐步減少血液中膽固醇和脂蛋白，減輕脂質(zhì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，延緩并逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，逐漸改善腦血管狹窄，而大劑量的效果更加明顯。

目前研究對(duì)于他汀類藥物改善神經(jīng)功能的機(jī)制主要集中在以下幾個(gè)方面[7，8]。首先是抗炎抗氧化作用，研究認(rèn)為他汀類藥物與普羅布考相比抗氧化作用更強(qiáng)，這與他汀的一個(gè)羥基的抗氧化作用有關(guān)，臨床試驗(yàn)證實(shí)阿托伐他汀可顯著降低氧化相關(guān)指標(biāo)，并能夠明顯降低血清和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的炎性介質(zhì)，大劑量他汀的作用更加明顯，這與本研究結(jié)果類似。另外他汀類藥物能夠改善內(nèi)皮細(xì)胞功能[9]，從而在整體上改善神經(jīng)血管單元的功能。他汀類藥物能夠降低血小板活性，增強(qiáng)抗血小板藥物的作用，減少血栓的形成，從而減少卒中事件的復(fù)發(fā)，本研究發(fā)現(xiàn)大劑量的阿托伐他汀1 y的維持治療能更好地改善患者神經(jīng)功能，獲得更好的生活自理能力。

他汀類藥物的不良反應(yīng)主要集中在肝功能損害、肌損害及腎功能損害等幾個(gè)方面[10]。本研究中有3人出現(xiàn)一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高，2人出現(xiàn)胃腸道不適，適當(dāng)處理后均可恢復(fù)正常，無(wú)不良事件發(fā)生，表明他汀類藥物長(zhǎng)期較大劑量應(yīng)用是安全的。綜上所述，大劑量阿托伐他汀能夠進(jìn)一步減少腦梗死合并大腦中動(dòng)脈狹窄患者腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，并促進(jìn)腦卒中患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，且臨床應(yīng)用安全。

[1]張超偉，劉 濱. 大劑量他汀強(qiáng)化降脂治療更多獲益及逆轉(zhuǎn)斑塊的研究進(jìn)展[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展，2012，6(33)：758-762.

[2]祁 風(fēng)，余 科，韋朝霞，等. 短暫性腦缺血發(fā)作患者微栓子的監(jiān)測(cè)[J]. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2008，17(1)：33-35.

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Effects of different doses of atorvastatin on the prognosis of patients with acute cerebral infarction complicated with middle cerebral artery stenosis

YUKe，ZHANGZhixin，HANYule，etal.

(Departmentofneurology，LiwanHospitalAffiliatedGuangzhouMedicalunivesity，Guangzhou510170，China)

Objective We aimed to investigate the effects of different doses of atorvastatin on the prognosis of the patients of ischemic stroke combined with cerebral artery stenosis(MCAS). Methods 151 patients with acute ischemic stroke companied with MCAS were enrolled，and divided into high-dose(atorvastatin 40 mg/d)and low-dose(atorvastatin 10 mg/d)groups randomly. The endpoints during follow-up were recurrent stroke events. The neurological function was evaluated by Modified Rankin Scale(mRS). Results 80 patients were enrolled in high-dose group and 71 cases in low-dose group. During the 1-year follow-up，there were 4 and 12 recurrent stroke events in high-dose and low-dose groups respectively [5%(4/80)vs. 16.9%(12/71)]，the difference was statistically significant(P<0.05). The values of mRS and mRS difference between the two groups were statistically significant in 1-year follow-up(P<0.05). Conclusion High dose atorvastatin therapy has more significant benefits in reducing stroke recurrence in patients with cerebral infarction and middle cerebral artery stenosis，promoting the recovery of neurological function.

Acute cerebral infarction； Atorvastatin； Middle cerebral artery stenosis； Prognosis； Efficacy

2016-11-25；

2017-02-13

廣東省科技廳科技計(jì)劃項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：2014A020212688，項(xiàng)目名稱：阿托伐他丁鈣對(duì)大腦中動(dòng)脈狹窄患者腦血管儲(chǔ)備能力干預(yù)臨床研究)

(廣州醫(yī)學(xué)院荔灣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510170)

祁 風(fēng)，E-meil：qifeng2808@126.com

1003-2754(2017)03-0268-03

R743

A