呂曉業(yè)，王健，李山虎，衛(wèi)勃

1.解放軍總醫(yī)院 普外科，北京 100853；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 生物工程研究所，北京 100850

綜 述

SDF-1/CXCR4軸在胃癌中的研究進(jìn)展

呂曉業(yè)1，王健2，李山虎2，衛(wèi)勃1

1.解放軍總醫(yī)院 普外科，北京 100853；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 生物工程研究所，北京 100850

盡管近年來(lái)胃癌的診斷與治療取得了長(zhǎng)足發(fā)展，但胃癌致死率仍高居全球各類(lèi)腫瘤的第三位。炎性趨化因子家族包含約50位成員，參與增殖、分化、遷移等多項(xiàng)細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。炎性趨化因子受體CXCR4及其配體基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（SDF-1）在多種腫瘤中表達(dá)。SDF-1在胃癌中高表達(dá)，SDF-1/CXCR4軸促進(jìn)胃癌細(xì)胞增長(zhǎng)、增殖與轉(zhuǎn)移，在胃癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。本文著重論述SDF-1/CXCR4軸在胃癌發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展。

胃癌；基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1；CXCR4

胃癌是常見(jiàn)的腫瘤之一，其導(dǎo)致的死亡率居各類(lèi)腫瘤的第三位[1]。東南亞地區(qū)是胃癌的高發(fā)區(qū)，我國(guó)因受飲食結(jié)構(gòu)、環(huán)境污染、醫(yī)療條件等多因素的影響，胃癌的發(fā)生率與病死率均較高[2]。因此，了解胃癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)分子調(diào)控機(jī)制，對(duì)于進(jìn)行早期預(yù)測(cè)與干預(yù)、制定治療方案，以及患者的預(yù)后十分有利。近年來(lái)，炎性趨化因子及其受體與胃癌相關(guān)性的研究成為熱點(diǎn)[3]。其中一系列研究表明，SDF-1/CXCR4軸在胃癌的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，極有可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。

1 SDF-1及其受體CXCR4

炎性趨化因子是一類(lèi)具有70～80個(gè)氨基酸殘基的小分子蛋白質(zhì)，對(duì)免疫細(xì)胞有趨化作用，并參與免疫應(yīng)答、細(xì)胞凋亡及血管發(fā)生等多種生物學(xué)行為[4]。根據(jù)其N(xiāo)端半胱氨酸殘基的數(shù)量及位置，可將炎性趨化因子分為CC、CXC、C、CX3C等4個(gè)亞家族，作為配體結(jié)合并激活相應(yīng)的受體[5-6]，而炎性趨化因子受體主要是通過(guò)偶聯(lián)G蛋白而在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮傳遞作用。

基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（stromal cell-derived ractor-1，SDF-1）屬于CXC亞家族，最早由Nagasa?wa等發(fā)現(xiàn)[7]。SDF-1是CXC受體CXCR4的主要配體，其N(xiāo)端氨基酸殘基是與CXCR4相互作用的關(guān)鍵區(qū)域。SDF-1的編碼基因位于人10號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，根據(jù)編碼區(qū)（含267 bp，編碼由89個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的多肽）基因合成蛋白的相對(duì)分子質(zhì)量的不同，SDF-1被分為SDF-1α、SDF-1β亞型。SDF-1可以在肺、肝臟、淋巴結(jié)、骨髓、成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等多種人體組織及細(xì)胞中表達(dá)[8-9]。

CXCR4是一種7次跨膜的視紫紅質(zhì)樣的G蛋白偶聯(lián)受體，由352個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成。其N(xiāo)端與SDF-1結(jié)合后可啟動(dòng)下游信號(hào)通路，進(jìn)而參與細(xì)胞增殖、遷移、凋亡等多項(xiàng)功能的調(diào)控[10-11]。CXCR4廣泛表達(dá)于多種人體組織與細(xì)胞中，自2001年Muller[9]首次報(bào)道CXCR4在乳腺癌中高表達(dá)以來(lái)，不斷有學(xué)者報(bào)道其在多種腫瘤中高表達(dá)，并與腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為高度相關(guān)[12]。

2 SDF-1/CXCR4在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)

CXCR4在胃癌細(xì)胞中高表達(dá)，在正常胃黏膜上皮細(xì)胞中低表達(dá)或不表達(dá)。Ishigami等通過(guò)對(duì)185例胃癌患者進(jìn)行免疫組織化學(xué)方法研究，發(fā)現(xiàn)其中74例胃癌細(xì)胞膜上SDF-1呈陽(yáng)性表達(dá)，且與腫瘤最大直徑、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期等均有密切關(guān)系[13]。Lee等采用Western印跡、RT-PCR、流式細(xì)胞術(shù)及共聚焦顯微鏡在5種體外胃癌細(xì)胞系中均檢測(cè)到CXCR4的表達(dá)[14]。Kwak等研究發(fā)現(xiàn)CXCR4在胃癌組織標(biāo)本中的陽(yáng)性率為36.5%（112/307）[15]。以上研究表明SDF-1/ CXCR4軸可能和胃癌病變過(guò)程具有關(guān)聯(lián)性。

3 SDF-1/CXCR4與胃癌發(fā)生

對(duì)SDF-1轉(zhuǎn)基因鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)SDF-1可導(dǎo)致胃上皮細(xì)胞過(guò)度增殖、頸黏液細(xì)胞增生與自發(fā)性胃發(fā)育不良，并且在幽門(mén)螺桿菌感染或IL-1β高表達(dá)作用下協(xié)同加重炎癥反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)胃黏膜上皮細(xì)胞異型增生和腫瘤形成[16]。Stoicov等通過(guò)研究幽門(mén)螺桿菌感染誘導(dǎo)的胃癌小鼠模型發(fā)現(xiàn)，SDF-1/CXCR4均在胃炎小鼠胃黏膜中表達(dá)上調(diào)，并且CXCR4可能參與了誘導(dǎo)間質(zhì)干細(xì)胞分化為胃癌的過(guò)程[17]。因此，SDF-1/CXCR4有可能是胃癌產(chǎn)生過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)之一，其通過(guò)激活多條信號(hào)通路介導(dǎo)胃黏膜上皮細(xì)胞發(fā)生異常增殖，導(dǎo)致微環(huán)境的改變，進(jìn)而促使正常細(xì)胞發(fā)生癌變，其具體機(jī)制尚須進(jìn)一步研究探索。

4 SDF-1/CXCR4與胃癌侵襲、轉(zhuǎn)移

腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移涉及到細(xì)胞外基質(zhì)降解、細(xì)胞遷移、免疫逃避等多種因素[18-19]，研究發(fā)現(xiàn)SDF-1/CXCR4信號(hào)通路參與了包括胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌及結(jié)直腸癌等腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。Lee等在體外胃癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)SDF-1能夠誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞遷移，且能被CXCR4的阻斷劑AMD3100所阻斷，該機(jī)制可能與激活ERK/ MAPK信號(hào)通路有關(guān)；他們同時(shí)發(fā)現(xiàn)胃癌組織標(biāo)本中CXCR4的高表達(dá)與胃癌侵襲、淋巴轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良呈正相關(guān)[14]。Ishigami等用免疫組化檢測(cè)胃癌組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)SDF-1/CXCR4軸的表達(dá)在腸型胃癌中高于彌散型胃癌，且與腸型胃癌的淋巴轉(zhuǎn)移與肝轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，敲低胃癌細(xì)胞SGC7901中CXCR4的表達(dá)，可以下調(diào)VEGF-C、MMP-2的表達(dá)，并抑制人胃癌細(xì)胞SGC7901裸鼠腹腔轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移[20]。

5 SDF-1/CXCR4軸激活下游信號(hào)通路

高表達(dá)的SDF-1/CXCR4通過(guò)與細(xì)胞膜相互作用的異三聚體G蛋白的介導(dǎo)，將信號(hào)傳遞給下游信號(hào)分子，如核因子κB（NF-κB）、蛋白激酶B（PKB）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK1/2），使乙酰肝素酶、MMP-9表達(dá)上調(diào)，之后通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)、基膜等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[21-22]。同時(shí)，CXCR4與其配體SDF-1結(jié)合后，可持續(xù)激活A(yù)KT介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞逃逸宿主免疫機(jī)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。Hashimoto等發(fā)現(xiàn)SDF-1可通過(guò)激活PI3K/AKT/mTOR及下游P70S6K、4E-BP1信號(hào)分子的活性，增強(qiáng)腹膜播散型胃癌的抗凋亡作用，并促進(jìn)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移，而抑制mTOR可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬并抑制轉(zhuǎn)移[23]。

6 結(jié)語(yǔ)

SDF-1/CXCR4軸在人體中發(fā)揮多種重要生物功效，近年來(lái)越來(lái)越多的學(xué)者對(duì)SDF-1/CXCR4在胃癌發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行深入研究，為從SDF-1/CXCR4軸尋找可行的靶點(diǎn)治療提供了理論依據(jù)。在胃癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，SDF-1/CXCR4軸可調(diào)控多條信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生增殖、凋亡異常，并且導(dǎo)致腫瘤血管發(fā)生進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。在胃癌侵襲與轉(zhuǎn)移過(guò)程中，SDF-1/CXCR4軸主要通過(guò)誘導(dǎo)金屬基質(zhì)蛋白酶和VEGF-C的上調(diào)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移與擴(kuò)散。同時(shí)，SDF-1/ CXCR4軸通過(guò)激活PI3K-AKT信號(hào)通路增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的抗凋亡作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲能力。未來(lái)對(duì)于SDF-1/CXCR4軸在胃癌中的作用機(jī)制，需要進(jìn)行更加系統(tǒng)、整體的研究，從而為證實(shí)SDF-1/CXCR4軸成為胃癌治療新的靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。

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Progress of SDF-1/CXCR4 Axis in Gastric Cancer

LYU Xiao-Ye1,WANG Jian2,LI Shan-Hu2*,WEI Bo1*
1.General Hospital of Chinese PLA,Beijing 100853;2.Beijing Institute of Biotechnology,Beijing 100850;China

Although the great progress has been made in diagnosis and therapeutic of gastric cancer,it is still the third most common cause of cancer-related death in the world.Chemokines,which contain up to 50 family members,have chemotactic abilities and regulate cell proliferation,differentiation,migration,and so on.The chemo?kine receptor CXCR4 for stromal cell-derived ractor-1（SDF-1）is widely expressed by many tumors.SDF-1 is overexpressed in gastric cancer and SDF-1/CXCR4 axis plays very important role in gastric cell proliferation,inva?sion and metastasis.This article focused on the recent research advances about the substantial connection between SDF-1/CXCR4 axis and gastric cancer.

gastric cancer;stromal cell-derived ractor-1;CXCR4

R73

A

1009-0002（2017）02-0159-03

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.02.020

2017-01-11

國(guó)家自然科學(xué)基金（81372140，81372770，81470138）

呂曉業(yè)（1987-），男，碩士研究生；王?。?971-），男，博士；兩者為共同第一作者

衛(wèi)勃，（E-mail）weibo@vip.163.com;李山虎，（E-mail）lishanhu6@163.com

*Co-corresponding authors,WEI Bo,E-mail:weibo@vip.163.com;LI Shan-Hu,E-mail:lishanhu6@163.com