秦永其

作為一種廣譜低毒性藥物，三唑硫酮具有抗炎、抗結(jié)核、殺蟲和植物生長調(diào)節(jié)等活性，同時(shí)具有抗癌和抗痙攣等應(yīng)用，備受研究人員青睞。已經(jīng)報(bào)道了許多合成方法。拜耳開發(fā)的一種新的三唑類殺菌劑丙硫菌唑，主要用于預(yù)防和治療小麥、谷子、黍子、大豆等多種病害，是一種對環(huán)境安全的殺菌劑。在丙硫菌唑結(jié)構(gòu)中引入三唑硫酮的兩種方法： 一是三唑和鹵素化合物或環(huán)氧化合物直接反應(yīng)，最后硫化形成； 二是水合肼，甲醛，硫氰酸鉀和鹵素化合物或環(huán)氧化合物反應(yīng)，而后氧化生成。這些方法具有較低的產(chǎn)率，更多的副產(chǎn)物，更長的反應(yīng)時(shí)間，而且浪費(fèi)鹵化物或環(huán)氧化物較嚴(yán)重，生產(chǎn)成本較高。6-硫-1，2，4-三氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2，4-二烯（見圖1的化合物1） 的合成可以通過直接加入三唑啉硫酮結(jié)構(gòu)，使丙硫菌唑生產(chǎn)成本降低，條件溫和，產(chǎn)量高，是合成丙硫菌唑不可或缺的中間體。本文詳細(xì)研究了6-硫-1，2，4-三氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2，4-二烯的合成，用肼、多聚甲醛和硫氰酸鉀作為原料合成五元環(huán)，然后經(jīng)過氧化，而后再與多聚甲醛反應(yīng)，合成四元環(huán)。通過優(yōu)化與合并反應(yīng)條件，采用“一鍋法”反應(yīng)完成，最高產(chǎn)率為65. 0%。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1. 1 儀器與試劑

Avance 400MHz 核磁共振儀，瑞士Bruker 公司； 液相色譜儀，Agilent 1260，美國安捷倫公司； 所有試劑均為分析純。

1. 2 實(shí)驗(yàn)部分

在250 mL 三口燒瓶中投入12.5g 水合肼（0.2 mol，80%） ，在冰水浴條件下，緩慢加30% 的稀硫酸溶液19.6g，加畢，將冷卻裝置改為加熱裝置，繼續(xù)加入6.0g多聚甲醛（0.2mol） 、16.7g 硫氰酸鉀（0.22 mol） 和20mL 蒸餾水，回流6h，冷卻，加入34.0g的H2O2（0.5mol，30%） ，加熱，保溫3h（45～55℃） ，回流1h，冷卻到30℃以下，加入5mL 三乙胺，6.0g多聚甲醛（0.2mol） ，回流反應(yīng)6h，停止反應(yīng)，冷卻，用稀硫酸調(diào)節(jié)pH值=3～4，減壓脫去一半溶劑，降溫至0℃以下，保溫1 h，室溫靜止18 h，過濾，固體用少量的飽和食鹽水洗滌，干燥，得14.7g土黃色晶體（化合1） ，收率65.0%（以水合肼計(jì)算） 。

2 結(jié)果與討論

2.1 目標(biāo)化合物1 的合成

環(huán)化反應(yīng)復(fù)雜，產(chǎn)率低，副反應(yīng)較多。主要考察了合成過程中對化合物1 產(chǎn)率的一系列影響因素，如酸的用量、堿的種類、以及反應(yīng)溶劑等等，以下所有收率的測定都是用液相色譜來完成。

2.1.1 酸的用量對反應(yīng)收率的影響

在n（水合肼）∶n（硫氰酸鉀）：n（多聚甲醛）=1∶1.2∶ 2，3mL三乙胺， 30mL去離子水為溶劑，加入不同量的稀硫酸，考察了酸的用量對化合物1 產(chǎn)率的影響。具體數(shù)據(jù)見表1。

由表1 可知，硫酸用量增加，化合物1 的產(chǎn)率先增，后降。其原因，可能是少量酸的加入，使硫氰酸鉀轉(zhuǎn)化為硫氰酸，促進(jìn)反應(yīng)順利進(jìn)行，產(chǎn)率明顯提高； 當(dāng)酸用量增大時(shí)，硫氰酸銨轉(zhuǎn)化為硫氰酸的速度加快，而硫氰酸又不穩(wěn)定、發(fā)生分解，釋放氣體，使得硫氰酸鉀消耗過快，產(chǎn)率下降； 當(dāng)酸用量繼續(xù)增大，氫離子不但促進(jìn)硫氰酸分解，還會(huì)使水合肼成鹽而失去進(jìn)攻能力，降低產(chǎn)率，直到?jīng)]有產(chǎn)物。

2.1.2 堿的種類對反應(yīng)收率的影響

在n（水合肼）∶n（ 硫氰酸鉀）∶n（多聚甲醛）=1∶1.2∶ 2，稀硫酸（30%） 用量為19.6g，反應(yīng)時(shí)間8h，考察了堿的種類對化合物1 產(chǎn)率的影響。具體數(shù)據(jù)見表2。

由表2 可知，整體來看，在高溫條件下，三乙胺催化效果好。在低溫條件下，氫氧化鈉催化效果好。主要原因是溫度越高，堿性越強(qiáng)，副反應(yīng)越多，產(chǎn)率也就越低。

2.1.3 溶劑對反應(yīng)收率的影響

在n（水合肼）∶n（硫氰酸鉀）∶n（多聚甲醛）=1∶1.2∶ 2，稀硫酸（30%） 用量為19.6g，考察了不同溶劑對化合物1 產(chǎn)率的影響。具體數(shù)據(jù)見表3。

由表3 可知，隨著溶劑極性減小，化合物1 的產(chǎn)率也降低。主要原因是大極性溶劑對原料的溶解性好，是均相反應(yīng)，反應(yīng)比較完全。甲苯作溶劑為兩相反應(yīng)體系，對硫氰酸鉀的溶解不起任何作用，實(shí)際溶劑還是稀硫酸里的水，實(shí)際效果相當(dāng)于溶劑量減少，相對濃度增大的結(jié)果。

2. 2 反應(yīng)機(jī)理推測

硫氰酸鉀水解生成硫氰酸，屬于弱酸強(qiáng)堿鹽的水解動(dòng)力學(xué)平衡。在弱酸性條件下，有利于水合肼反應(yīng)，生成氨基硫脲，而后與甲醛反應(yīng)，生成五元環(huán)，再經(jīng)過脫水及互變形成化合物2，是一個(gè)協(xié)同反應(yīng)。四元環(huán)的合成是在堿性條件下進(jìn)行的，堿性有利于巰基轉(zhuǎn)化為硫負(fù)離子，硫負(fù)離子的進(jìn)攻能力要比巰基強(qiáng)。另外，也有利于斷裂三唑的N-H 鍵，使脫水反應(yīng)能夠順利進(jìn)行，具體機(jī)理推測如圖2 所示。

3 結(jié)論

本文以水合肼、硫氰酸鉀和多聚甲醛為原料，采用了“一鍋法”反應(yīng)，合成了目標(biāo)化合物。對化合物的合成方法進(jìn)行了條件優(yōu)化。最高收率達(dá)65. 0%。該方法產(chǎn)率高、成本降低、條件溫和、適合工業(yè)化生產(chǎn)。

（摘編自《山東化工》）