文/ Andreas Minzenmay

醫(yī)用注射水生產制造

文/ Andreas Minzenmay

修訂后的歐洲藥典使得醫(yī)用注射水設備運營商的生產更加靈活——歐洲藥典中規(guī)定的醫(yī)用注射水（WFI）生產技術獲得認證許可后，可為使得醫(yī)藥生產企業(yè)在保證醫(yī)藥注射水質量很高的前提下，每年節(jié)約高達幾十萬歐元的可能性。本文就會告訴您歐洲藥典中哪些內容發(fā)生了變化？為什么發(fā)生了變化？在實踐中，這些變化意味著什么？好的冷法醫(yī)用注射水的生產設備應是什么樣的？

世界各國不同的超純水技術規(guī)范成為全球化市場發(fā)展的最大障礙。在歐洲藥典中也對WFI醫(yī)藥注射水和專用注射水（0169）的生產做出了規(guī)定。與美國藥典USP和日本藥典JP相比較，歐洲的藥典只規(guī)定了蒸餾一種殺菌消毒方法。而美國則在2003年、日本則在上世紀80年代就規(guī)定了除蒸餾之外的其他醫(yī)用注射水的生產工藝技術。

盡管如此，世界各國大多數WFI醫(yī)用注射水的生產工藝技術仍然是蒸餾——雖然它是一種設備投資和生產運行費用都非常高的醫(yī)用注射水生產工藝技術。跨國公司的員工強調說道：部分原因與各大洲的大宗產品生產、產品儲備有關，以便能夠滿足不同地區(qū)、不同國家藥典的要求。通過歐洲藥典的修訂，醫(yī)用注射水生產廠也可以從2017年開始選擇、使用其它注射水生產工藝技術來生產醫(yī)用注射水了，從而也能夠明顯的降低醫(yī)用注射水的生產成本。

在修訂版的歐洲藥典正式生效還有較長的一段路要走。很多年以來，人們一直在思考和探討這一問題，滲透膜技術是否能夠像蒸餾技術一樣生產出具有相同質量和相同安全可靠性的醫(yī)用注射水。在滲透膜技術中，人們擔心的是它能夠產生生物膜、從而使水和利用這些水生產的產品受到微生物的污染。但在實踐中高純水HPW生產設備的監(jiān)控數據則表明滲透膜系統(tǒng)高純水的監(jiān)控數據長久低于醫(yī)用注射水WFI的技術規(guī)范、滿足了醫(yī)用注射水的技術要求。在醫(yī)用注射水的生產設備中逆向滲透（RO）并不是最后一道生產工序，相反它后面還有像EDI電子去離子化和UF超微過濾等工序。防止微生物污染的安全保護系統(tǒng)是由一系列連續(xù)的、越來越嚴格的工藝技術方法、不間斷的連續(xù)監(jiān)控、明智的操作和殺菌消毒以及設備零部件選擇來構成實現的。半導體工業(yè)用水的質量明顯要高于醫(yī)用注射水；而且用水量很大、都是利用多級的冷法制水技術，例如安全、可靠的RO逆向滲透、EDI電子去離子化和UF超微過濾等方法生產制造出來的。

經過多年的評估過程，修訂版的《WFI技術規(guī)范0169》將于2017年4月份開始生效。修訂版中的文字變動非常大，但它對未來高純凈度液體介質生產系統(tǒng)的設計卻有著深遠的意義和影響。

圖1 傳統(tǒng)的單體閥配置形式

圖2 利用復合閥進行軟化水水質的連續(xù)性監(jiān)控

冷法生產WFI醫(yī)用注射水

對WFI醫(yī)用注射水產品的生產廠家和用戶來講，修訂版的法規(guī)生效意味著他們在新系統(tǒng)中的投資可以在保持高質量醫(yī)用注射水生產時，同時在總擁有成本方面節(jié)約大筆的資金，改善了環(huán)保平衡。與滲透膜技術相比較，冷法WFI醫(yī)用注射水的生產工藝技術有著更好的經濟性、生態(tài)環(huán)保性和更高的效率；因為不僅它的投資較低，而且冷法生產設備的使用運行費用也較低。而生產出來的水質量很高，安全系數也很高。在冷法制水系統(tǒng)中不可能出現鐵銹紅。在按照蒸餾工藝技術生產WFI醫(yī)用注射水的蒸餾設備中，作為原材料的儲備水至少要是軟化水，經過一級RO逆向滲透處理的軟化水，甚至可能是PW純凈水。即便是有這6～8個蒸餾塔的蒸餾設備，也會在蒸汽和水的儲備方面有著巨大的節(jié)約潛力，包括了設備的前期處理和設備折舊。在利用Osmotron Pro WFI冷法WFI醫(yī)用注射水生產設備生產醫(yī)用注射水時，自來水就可以足以當作醫(yī)用注射水生產的水源使用了。附表中所列的冷法醫(yī)用水生產設備中，BWT公司的設備每生產一立方米水質相同的WFI醫(yī)用注射水的生產成本要低50%～70%。冷法制水設備每年節(jié)約的費用常常在幾十萬到幾百萬歐元之間，正如上述實例中所介紹的那樣。

2015年12月國際制藥工程協(xié)會ISPE頒布的可持續(xù)發(fā)展手冊非常明確的把高純凈度水生產系統(tǒng)設計和使用運行的經濟性和節(jié)約資源作為主題提出來了（第15.1章節(jié)）。這一手冊明文規(guī)定了蒸汽和水的消耗基準線，但同時也給出了明確的注意事項，例如在生產PW純凈水、WFI醫(yī)用注射水和RO軟化水時，要可持續(xù)性發(fā)展的利用資源——通過廢水回收再利用和智能化、盡可能連續(xù)或者機動的性能調節(jié)。

這一點對于許多需要熱醫(yī)用水的需求者者也是一樣的。當他們得到的是冷法生產出來的WFI醫(yī)用注射水時，需要通過加熱途徑獲得較高溫度的醫(yī)用注射水，例如通過熱交換器把水加熱到所需的溫度。

修訂版1069有了哪些變化？

三大新特點

1．作為蒸餾消毒的另一種替代解決方案，修訂版技術規(guī)范允許從2017年4月1日起在WFI醫(yī)用注射水生產過程中使用“單通道的或者雙通道的逆向滲透膜技術、輔之以其它方法，例如去離子和/或超微過濾”。

2．補充內容適用于所有的WFI醫(yī)用注射水生產系統(tǒng)，準確的系統(tǒng)運行監(jiān)控和維護都是必要的。GMP藥品生產質量管理規(guī)范中定期維護保養(yǎng)的內容已經在迄今為止的版本中都保持下來了，新版本對制水設備正確運行的監(jiān)控也作為每一個WFI醫(yī)用注射水生產設備必不可少的重要工作了。

3．增加了定期檢測有機物成分的含量（有機碳總量TOC）；原來只有定期檢測菌落形成單位KBE和導電性的連續(xù)性檢測要求。

在使用BWT公司研發(fā)生產的WFI醫(yī)用注射水生產系統(tǒng)時，可望在生產前原水導電性＜0.1 μs/cm和有機碳總量TOC低于20 ppb時生產出來的醫(yī)用水有著菌落形成單位KBE＜1/100 ml、內毒素水平＜0.005 EU/ml。在常規(guī)生產運行情況下，設備運營商得到的數據會明顯的低于當前歐盟藥典和美國藥典有效的規(guī)定值（＜10 KBE/100ml， ＜0.25 EU/ ml，＜1.1 μs/cm@20℃，＜500 ppb TOC）。原則上， WFI醫(yī)用注射水滲透膜生產系統(tǒng)的所有參數都可以設定，也使生產出來的醫(yī)用水有著更高的安全儲備，在醫(yī)用水的存儲和直至最終使用點的分送時有著更大的報警和處理空間。

表 費用比較：6～8個蒸餾塔的蒸餾消毒設備與Osmotron Pro WFI冷法WFI醫(yī)用注射水生產設備

但如何建造一套堅固耐用的、性能可靠的和運行安全的冷法WFI醫(yī)用注射水的生產系統(tǒng)呢？BWT制藥和生物技術公司為生產PW純凈水和HPW高純水開發(fā)了一套Osmotron系統(tǒng)。這一系統(tǒng)能夠在非常狹小的空間內完成從軟化、逆向滲透直至電子去離子化EDI的所有醫(yī)用水生產工序。這種Osmotron Pro WFI系統(tǒng)是全球1 000多臺套已安裝設備經驗基礎之上優(yōu)化改進的。

第二個有可能受到微生物污染的關鍵點是傳統(tǒng)的醫(yī)用水系統(tǒng)。軟化水的前期處理和軟化水的存儲水箱。連續(xù)性生產、選擇合適的殺菌消毒方法和殺菌消毒循環(huán)、監(jiān)控和使用盡可能好的監(jiān)控技術方法，例如使用管道形式優(yōu)化后、死角最少的復合閥就保證了水質軟化的可靠性。這就有可能實現經濟高效的生產運行，通過作為工作過濾器和安全過濾器的軟化塔交替運行提高了醫(yī)用水生產的安全可靠性。

在存儲冷法醫(yī)用水水箱中生長繁殖的細菌因原位臭氧發(fā)生器的連續(xù)消毒已經可靠的降低到了20 ppb的濃度。有著三層滲透膜保護屏障的冷法WFI醫(yī)用水生產系統(tǒng)提供了非常經濟和安全可靠的解決方案。在這一解決方案中，將根據水箱中水質的硬度值加入適當的液態(tài)阻垢劑、使軟化水保持其硬度，再經兩級逆向滲透來清除阻垢劑。這一解決方案是環(huán)保型的和可持續(xù)發(fā)展的,因為它不含廢水再生時需要去除的鹽的成分。在經過第一道和第二道滲透膜處理之后，最后一道就是利用UF超微過濾器Septron Biosafe進行第三道電子去離子化脫鹽和最后一道5星級的清理（＞99.99%），可靠的把水中或許殘存的內毒素、細菌和微細顆粒物分離出來。

在逆向滲透時要使用美國食品藥品管理局FDA的規(guī)定Full-Fit滲透膜。在標準型的逆向滲透裝置中，唇形密封圈用于滲透膜之間；積留的水也從這里排出去。在Full-Fit型逆向滲透膜裝置中，滲透膜元件的最外側也有水在環(huán)流；從而能夠實現更廣泛的水流流動、阻止生物膜的滋生。在有醫(yī)藥生產監(jiān)管規(guī)定的范圍內，Full-Fit滲透膜系統(tǒng)是建議使用的最佳RO逆向滲透膜系統(tǒng)。BWT公司專門為醫(yī)藥衛(wèi)生應用設計的EDI電子去離子化模塊Septron Biosafe采用了316 L不銹鋼制造的外殼，它與板式EDI去離子化模塊不同、采用了螺旋管式的結構設計，避免了內部死角、有著很好的熱蒸汽消毒性能，有著內置的超微過濾裝置。將來，WFI醫(yī)用注射水的用戶可以利用OSmotron Pro WFI醫(yī)用注射水生產設備毫無風險的每年節(jié)約數十萬歐元。

本文作者系BWT制藥和生物技術公司的生產經理。