劉靜，闞慶生，付衛(wèi)爭(zhēng)

(宿州市立醫(yī)院放化科，安徽 宿州 234000)

雷替曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑同步放化療治療中晚期食管癌療效觀察

劉靜，闞慶生，付衛(wèi)爭(zhēng)

(宿州市立醫(yī)院放化科，安徽 宿州 234000)

目的 探討雷替曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑同步放療治療晚期食管癌的治療效果及不良反應(yīng)。方法回顧性分析2015年3月至2016年3月我院放化科收治的67例晚期食管癌患者的臨床資料，其中采用雷替曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案進(jìn)行治療的37例患者作為觀察組，僅采用單純放療治療的30例患者作為對(duì)照組。21 d或28 d為一個(gè)周期，每3～4周一次，連續(xù)治療至少兩個(gè)周期以上，兩個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，比較兩組患者的治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果觀察組與對(duì)照組的疾病控制率分別為97.3%和90.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組患者的生存率為81.4%，明顯高于對(duì)照組的51.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組Ⅰ/Ⅱ度放射性肺炎(9例)、Ⅰ/Ⅱ度血紅蛋白減少(9例)，Ⅰ/Ⅱ度白細(xì)胞減少(9例)，Ⅲ/Ⅳ度血小板減少(4例)，Ⅲ/Ⅳ度肝功能異常(3例)與對(duì)照組(21例、19例、22例、14例、10例)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論雷替曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑同步放化療治療中晚期食管癌療效較好，且不良反應(yīng)低，值得臨床推薦使用。

雷替曲塞；奈達(dá)鉑；同步放療；食管癌；療效

食管癌是常見(jiàn)的惡性消化道腫瘤之一，在我國(guó)發(fā)生率高，且早期多呈現(xiàn)不典型癥狀，確診時(shí)患者多為晚期，往往錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。而單純手術(shù)或放射治療(放療)等治療方案的復(fù)發(fā)率較高，且接受單純放療者生存率更低。同步放化療等非手術(shù)治療總的5年生存率為10%～20%，仍是目前食管癌的主要治療手段[1]。國(guó)內(nèi)外大量的臨床資料表明同期放化療的療效優(yōu)于單純放療，且明顯提高患者生存率[2-3]。在中晚期食管癌化療中，目前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案仍是順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶[4]。近年來(lái)，筆者采用雷替曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療食管癌晚期患者取得較好的臨床療效，且不良反應(yīng)低，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年3月至2016年3月我院放化科收治且符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)的67例晚期食管癌患者的臨床資料。67例患者中，男性35例，女性32例；年齡41～69歲，平均(53±5.4)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)為(23.2±1.8)kg/m2。其中37例采用雷替曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案治療者作為觀察組，男性21例，女性16例；年齡43～69歲，平均(51±3.4)歲。30例僅采用單純放療治療者作為對(duì)照組，男性18例，女性12例，年齡41～67歲，平均(54±6.3)歲。兩組患者的性別、年齡及病變大小比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 轉(zhuǎn)移灶不能手術(shù)切除，且經(jīng)組織學(xué)確診的晚期食管癌患者；KPS評(píng)分≥70分，白細(xì)胞(WBC)≥4.0×109/L，男性血紅蛋白(Hb)≥120 g/L，女性Hb≥110 g/L，血小板(PLT)≥100×109/L，肝腎功能經(jīng)檢測(cè)均顯示正常者；血常規(guī)、肝腎功能及凝血功能正常，無(wú)化療禁忌證的患者；所有患者均經(jīng)病理證實(shí)為食管鱗癌，并通過(guò)CT或MRI檢查為Ⅲ～Ⅳ期(02UICC)；排除既往患有其他癌癥或重要臟器功能衰竭患者，以及有肢體功能活動(dòng)障礙或嚴(yán)重慢性疾病者。

1.3 治療方案 兩組患者均采用直線加速器，采用三維適型放療技術(shù)，放療總劑量5 040 cGy，1.8 cGy/28F，設(shè)定危及各器官劑量的限制標(biāo)準(zhǔn)。觀察組采用放療同步雷替曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案化療：雷替曲塞3 mg/m2靜脈滴注15 min，時(shí)間為d1，奈達(dá)鉑75 mg/m2，時(shí)間為d1。對(duì)照組采用單純放療，化療前均常規(guī)給予5-羥色胺類藥物止吐、地塞米松5 mg。21 d或28 d為一個(gè)周期，每3～4周一次，連續(xù)治療至少兩個(gè)周期以上，兩個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者的治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況，以及1年生存率。

1.5 療效評(píng)價(jià) 化療兩個(gè)周期后進(jìn)行CT檢查，按實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，不同階段等級(jí)劃分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)。其中疾病控制率(DCR)以CR+PR計(jì)算。不良反應(yīng)情況按美國(guó)的RTOG劃分評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。以服藥為起始事件，患者最終死亡為終點(diǎn)事件，計(jì)算患者的1年生存率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為97.3%，明顯高于對(duì)照組的90.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.942，P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的治療效果比較（例）

2.2 兩組患者的不良反應(yīng)比較 多數(shù)患者主要出現(xiàn)骨髓抑制、放射性食管炎和放射性肺炎等不良反應(yīng)，少數(shù)患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，無(wú)治療相關(guān)死亡。其中觀察組Ⅰ/Ⅱ度放射性肺炎(χ2=3.465，P＜0.05)、Ⅰ/Ⅱ度血紅蛋白減少(χ2=7.745，P＜0.05)，Ⅰ/Ⅱ度白細(xì)胞減少(χ2=3.769，P＜0.05)，Ⅲ/Ⅳ度血小板減少(χ2=4.634，P＜0.05)，Ⅲ/Ⅳ度肝功能異常(χ2=5.472，P＜0.05)與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的不良反應(yīng)比較（例）

2.3 兩組患者的生存率比較 通過(guò)Log-rank檢驗(yàn)，觀察組患者的生存率為81.4%，明顯高于對(duì)照組的51.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.264，P＜0.05)，見(jiàn)表3?？偵鏁r(shí)間分別為25個(gè)月和11個(gè)月。從生存曲線可看出兩組生存率曲線跟隨兩組患者生存時(shí)間的不斷遞增而不斷下降，并可直觀表明觀察組患者的生存率高于對(duì)照組，見(jiàn)圖1。

表3 兩組患者的生存率比較(±s)

表3 兩組患者的生存率比較(±s)

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)37 30無(wú)進(jìn)展生存期(月) 11±2.344 3±1.568 6.487 0.038總生存期(月) 25±5.458 11±2.536 8.897 0.021 1年生存率(%) 81.4±7.8 51.7±6.3 4.264 0.029

圖1 兩組患者的生存曲線圖

3 討 論

食管癌在我國(guó)呈現(xiàn)高發(fā)態(tài)勢(shì)，并以鱗癌高發(fā)、男性高于女性、老年患者居多、多數(shù)患者確診時(shí)為局部晚期的特點(diǎn)。目前，一般根據(jù)病變部位、患者狀況、疾病分期等選擇適宜的治療方法。手術(shù)仍為臨床首選治療方法，若患者明確診斷有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或合并較嚴(yán)重的內(nèi)臟疾病則建議采用綜合治療方案。放射治療的適應(yīng)證范圍雖然相對(duì)較廣，但放射治療后效果并未見(jiàn)明顯提高且出現(xiàn)不良反應(yīng)[5]。同時(shí)單純化療治療食管癌效果也有限，因此NCCN指南推薦同步放化療是局部進(jìn)展期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可極大地提高局部控制率及長(zhǎng)期生存率。已有多項(xiàng)研究結(jié)果均表明嚴(yán)格有效的放療結(jié)合化療的治療方案在一定程度上可取代創(chuàng)傷較大的手術(shù)治療方案[6-7]。有關(guān)食管癌聯(lián)合藥物研究表明與放射治療的方案比較，聯(lián)合治療方案能有效減少不良反應(yīng)發(fā)生率，延長(zhǎng)患者生存期限[8]。

雷替曲塞是一種胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制劑，可直接特異性地抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶。當(dāng)進(jìn)入細(xì)胞后會(huì)被葉酸聚谷氨酸合成酶快速完全地代謝，目標(biāo)產(chǎn)物為多聚谷氨酸類物質(zhì)，這類物質(zhì)對(duì)胸腺嘧啶核苷酸合成酶有很強(qiáng)烈的抑制作用[9]，因此極大地延長(zhǎng)了效應(yīng)時(shí)間，發(fā)揮更持久可耐受的功能。奈達(dá)鉑是目前投入臨床使用的第二代鉑類藥物，名為順式-乙醇酸-二氨合鉑，為細(xì)胞非周期性藥物，其進(jìn)人細(xì)胞后，甘醇酸脂基上的醇性氧與鉑之間的鍵斷裂，導(dǎo)致離子型物質(zhì)的形釋放，與DNA結(jié)合而阻礙DNA復(fù)制，而發(fā)揮其抗腫瘤效果[10]。奈達(dá)鉑有廣譜、高效、低毒的優(yōu)點(diǎn)，用藥期間無(wú)需水化，較其他順鉑藥物能明顯減輕胃腸反應(yīng)及腎毒性，減少給患者生活質(zhì)量帶來(lái)的負(fù)面影響。已有研究利用雷替曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期食管癌患者，參與順鉑的化療方案形成同步放化療手段，療效相較于對(duì)照組良好，可以提高患者持續(xù)性治療的依從性[11]。另有研究表明兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用治療晚期喉咽癌，其療效顯著有效，藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)也顯示未出現(xiàn)藥物相互作用[12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的有效率為97.3%，而對(duì)照組為90.0%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。在1年生存率、中位生存期方面，結(jié)果顯示觀察組的生存率比對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。證實(shí)雷替曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑同步放療治療晚期食管癌患者在提高生存率方面顯著有效。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，觀察組與對(duì)照組食管癌患者均以Ⅰ/Ⅱ級(jí)為主，個(gè)別患者出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ級(jí)，部分癥狀之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。證實(shí)雷替曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑同步放療治療晚期食管癌患者在不良反應(yīng)發(fā)生率方面顯著有效。此結(jié)論提示中晚期食管癌患者采用雷替曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑同步放療的治療方案，療效評(píng)價(jià)結(jié)果顯著，且安全性較好，保證了患者的依從性。

綜上所述，本研究采用雷替曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑同步放療治療晚期食管癌患者，取得了顯著療效，且不良反應(yīng)少，患者可耐受，值得臨床推薦使用。但由于本研究病例數(shù)較少，且為回顧性研究，隨機(jī)誤差不可避免，因此，聯(lián)合方案的治療價(jià)值仍有待多中心更大樣本的前瞻性研究及更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪進(jìn)一步探討。

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R735.1

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1003—6350（2017）06—0975—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.06.039

2016-07-28)

劉靜。E-mail：jingsihg@sina.com