陶石，胡敏，蘇群豪

(海南醫(yī)學院附屬醫(yī)院血液內科，海南 ?？?570100)

低劑量沙利度胺聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤臨床觀察

陶石，胡敏，蘇群豪

(海南醫(yī)學院附屬醫(yī)院血液內科，海南 ?？?570100)

目的 觀察低劑量沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的臨床療效。方法回顧性分析2010年1月至2015年1月期間在海南醫(yī)學院附屬醫(yī)院血液內科診治的45例MM患者的臨床資料，其中應用常規(guī)VAD方案化療治療的MM患者22例（常規(guī)組），接受低劑量沙利度胺聯(lián)合常規(guī)VAD方案化療治療的MM患者23例(聯(lián)合化療組)，28 d為一個療程，至少連續(xù)治療四個療程，比較兩組患者的臨床治療效果和不良反應。結果聯(lián)合化療組患者4個療程的治療總有效率為82.61%，明顯高于常規(guī)組的52.17%，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；兩組患者均有不同程度的惡心、嘔吐、脫發(fā)及骨髓抑制，均未出現(xiàn)IV度化療不良反應，未出現(xiàn)治療相關死亡。聯(lián)合化療組患者中11例出現(xiàn)嗜睡癥狀，7例出現(xiàn)便秘，13例出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性，給予緩瀉劑潤腸通便、維生素B12營養(yǎng)神經(jīng)等對癥治療后癥狀均好轉。結論低劑量沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤有效率顯著提高，不良反應較輕，適合臨床推廣應用。

低劑量沙利度胺；多發(fā)性骨髓瘤；常規(guī)化療；臨床療效

多發(fā)性骨髓瘤簡稱MM，治療手段以化療為主，治愈率低，緩解率有限[1-2]。沙利度胺是20世紀50年代由德國制藥商推出的一種鎮(zhèn)靜劑和止痛劑，主要用于治療妊娠惡心嘔吐，后因其嚴重的致畸作用而退出臨床市場。后續(xù)深入研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺具有調節(jié)免疫、抗炎、抗血管生成、抗腫瘤等作用，2006年由美國FDA批準應用于多發(fā)性骨髓瘤的治療中，使得患者的臨床癥狀改善，提高了緩解率，改善生存質量。該藥的口服劑量范圍50～200 mg/d，療效與口服劑量呈正相關，但副作用也隨之加大，因此部分患者由于不能耐受沙利度胺的標準劑量而停藥。近年來我院采用低劑量沙利度胺口服聯(lián)合VAD方案化療治療多發(fā)性骨髓瘤，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010年1月至2015年1月期間海南醫(yī)學院附屬醫(yī)院診治的45例多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床資料，ISS分期Ⅱ期15例，Ⅲ期30例。其中小劑量沙利度胺+VAD方案化療組23例(聯(lián)合化療組)，VAD方案化療組22例(常規(guī)組)。

1.2 治療方法 所有患者均接受VAD方案化療，具體方案：注射用長春新堿0.5 mg，d1～4，輸液泵泵入；注射用阿霉素10 mg/m2，d1～4，輸液泵泵入；地塞米松20～40 mg，d1～4、d9～12、d17～20，口服或靜脈滴注。28 d為一個療程，至少連續(xù)治療4個療程。聯(lián)合化療組：自化療開始每晚睡前口服沙利度胺，100 mg/d，共服用6個月。

1.3 觀察指標 患者每次化療前均進行血、尿免疫固定電泳，免疫球蛋白定量檢測，每兩個療程結束后進行骨髓穿刺涂片檢查，觀察骨髓漿細胞數(shù)?；熎陂g密切觀察病情變化及化療不良反應。

1.4 療效標準 根據(jù)IMWG療效標準[3]分為完全緩解(CR)：骨髓中漿細胞＜5%；部分緩解(PR)：血清M蛋白減少≥50%或骨髓漿細胞數(shù)目減少≥50%；疾病穩(wěn)定(SD)：不符合CR、PR及PD標準；疾病進展(PD)：血清或尿M蛋白升高≥25%，或骨髓漿細胞比例升高≥25%。有效率=(CR+PR)/100%。不良反應分為0～Ⅳ度。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，組間率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療效果比較 聯(lián)合化療組有效率為82.61%，常規(guī)組為52.17%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.77，P＜0.05)。

表1 兩組患者的治療效果比較（例）

2.2 不良反應 兩組患者均有不同程度的惡心、嘔吐、脫發(fā)及骨髓抑制。聯(lián)合化療組中11例患者出現(xiàn)嗜睡癥狀，7例患者出現(xiàn)便秘，13例出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性，給予緩瀉劑潤腸通便、維生素B12營養(yǎng)神經(jīng)等對癥治療后癥狀均好轉。全部入組患者中均未出現(xiàn)IV度化療不良反應，未出現(xiàn)治療相關死亡。

3 討 論

近年來隨著自體造血干細胞移植的開展及蛋白酶體抑制劑硼替佐米的問世，使得MM的預后獲得顯著改善。但由于新藥價格昂貴，目前傳統(tǒng)的VAD方案仍是臨床上治療MM的主要方案之一，化療有效率為50%～70%[4]。Hideshima等[5]對沙利度胺在多發(fā)性骨髓瘤中的作用機制研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺與化療藥物聯(lián)合應用時，其在抑制腫瘤細胞生長的同時又破壞了腫瘤賴以生存的微環(huán)境，因此可明顯提高治療效果。國內學者研究發(fā)現(xiàn)[6-7]，沙利度胺通過調節(jié)血管內皮細胞黏附分子的表達，從而抑制瘤細胞生長，而其免疫調節(jié)的作用機制是通過刺激T淋巴細胞，增強機體細胞免疫功能和自然殺傷細胞活性而發(fā)揮作用的，通過抑制細胞因子的分泌，抑制血管的生成，抑制骨髓瘤細胞的粘附作用，從而改變腫瘤細胞的生長和耐藥性。國內學者通過對CRP、IL-6、TNF-α、aFas、IL-33等血清學指標檢測后發(fā)現(xiàn)，沙利度胺能調節(jié)MM疾病相關因子的表達，從而改善MM相關的疾病指標，與VAD方案聯(lián)合應用可提高療效[8]。

沙利度胺的主要不良反應為便秘、嗜睡、靜脈血栓等，且不良反應隨用藥劑量的增加而加大。目前對于沙利度胺的最佳治療劑量仍在探索中。國外報道沙利度胺的治療有效劑量可達500～800 mg/d，國內學者多采用300～400 mg/d的劑量，有學者研究表明沙利度胺中位有效劑量為175 mg/d[8]。當用藥劑量＜200 mg/d時，可最大程度降低不良反應發(fā)生率，提高患者耐受性[9-11]。

本研究表明，小劑量沙利度胺聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤，相對于單獨化療，療效更好，且聯(lián)合用藥的方案并未加重化療藥物的骨髓抑制等副作用。嗜睡、便秘、周圍神經(jīng)毒性是沙利度胺常見的不良反應，但在100 mg/d口服時，上述不良反應均可耐受，經(jīng)口服緩瀉劑及維生素B12營養(yǎng)神經(jīng)等對癥治療后可改善。沙利度胺睡前給藥的方式則緩解了患者嗜睡癥狀，提高了患者的依從性，適合長期口服。該藥價格經(jīng)濟，是臨床可廣泛推廣的治療方案。

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B

1003—6350（2017）06—0973—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.06.038

2016-08-28)

陶石。E-mail：stonetao@126.com