謝紹鋒，曹 雯，胡詠新，褚曉秋，朱博鈺，余江毅，黃莉吉＊＊

（1.中國中醫(yī)科學院江蘇分院/南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院/江蘇省中西醫(yī)結合醫(yī)院南京 210028；2.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 南京 210029）

芪葵顆粒對2型糖尿病腎病患者蛋白尿及炎癥因子的影響＊

謝紹鋒1，曹 雯1，胡詠新1，褚曉秋1，朱博鈺2，余江毅2，黃莉吉2＊＊

（1.中國中醫(yī)科學院江蘇分院/南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院/江蘇省中西醫(yī)結合醫(yī)院南京 210028；2.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 南京 210029）

目的：觀察在西藥治療基礎上，中藥芪葵顆粒對2型糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy，DN）患者蛋白尿及炎癥因子的影響。方法：采用隨機、平行對照方法，將符合2型DN診斷標準的患者隨機分為中藥組和對照組。兩組均給予血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑為基礎的常規(guī)西藥治療，中藥組加用芪葵顆?？诜?。患者每4周復診1次，治療12周。觀察兩組患者治療前后尿白蛋白/肌酐比值（Urinary Albumin-Creatinine Ratio，UACR）、尿白蛋白排泄率（Urinary Albumin Excretion Rate，UAER）以及炎癥因子水平的變化。結果：共納入研究病例72例，最終完成有效病例對照組32例，中藥組31例。兩組患者治療12周后UACR、UAER均顯著降低（P＜0.01）；且中藥組療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）；治療12周后，中藥組患者血清白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor α，TNF-α）、轉化生長因子β1（Transforming Growth Factor，TGF-β1）和尿單核細胞趨化蛋白-1（Monocyte Chemoattractant Protein，MCP-1）/Cr較對照組顯著降低（P＜0.01）。結論：中藥芪葵顆?？娠@著降低2型DN患者尿蛋白，其作用機制可能為通過改善腎小球炎癥狀態(tài)而發(fā)揮腎臟保護作用。

糖尿病腎病 芪葵顆粒 蛋白尿 炎癥因子 轉化生長因子β1單核細胞趨化蛋白1

隨著糖尿病患病率的不斷增加，其所導致的糖尿病腎?。―N）已成為終末期腎病最主要的原因。DN發(fā)病過程中，蛋白尿不僅是DN特征性的臨床表現(xiàn)，而且是促使腎臟損害加重的重要因素[1]。目前臨床上針對DN蛋白尿主要采取控制血糖、血壓，調整脂質代謝紊亂、應用血管緊張素轉換酶抑制劑（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（Angiotensin Receptor Blocker，ARB）、限制蛋白飲食等綜合治療。有循證醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，許多DN患者雖然接受了上述綜合治療，但其蛋白尿程度仍進行性加重[2]。

中藥芪葵顆粒由生黃芪、制首烏和黃蜀葵花3味中藥組成，具有益氣養(yǎng)陰、清熱利濕功效，為筆者團隊治療早期DN患者蛋白尿的協(xié)定方[3]。為驗證其臨床療效，并探討其作用機制，本文采用隨機、平行對照方法觀察芪葵顆粒對早期DN患者蛋白尿及炎癥因子水平的影響?，F(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 納入標準

納入標準包括：①符合1999年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）2型糖尿病診斷標準和糖尿病腎病分期標準[4]；2013年4月-2014年4月江蘇省中醫(yī)院內分泌科、江蘇省中西醫(yī)結合醫(yī)院內分泌科門診和住院確診的DN患者，性別不限，年齡40-65歲；②至少2次UAER維持在20-200 μg·min-1；③眼科確診為糖尿病視網(wǎng)膜病變；④血肌酐、尿素氮正常范圍內；⑤中醫(yī)辨證符合《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]氣陰兩虛證和濕瘀阻絡證；⑥患者自愿參加，并簽署知情同意書[6]。

1.1.2 排除標準

排除標準包括：①血肌酐升高，男性＞104 μmol·L-1，女性＞84 μmol·L-1，或UAER＞200 mg·min-1；②原發(fā)性腎臟病和其它繼發(fā)性腎臟疾?。虎酆喜⒑粑栏腥?、尿道感染等感染性疾?。虎芴悄虿⊥Y酸中毒等急性并發(fā)癥；⑤妊娠期、哺乳期婦女；⑥有嚴重的心、肝、肺、腎、血液或影響其生存的嚴重疾病。

1.1.3 病例剔除標準

2018年1月30日至2018年4月24日，四川歸連鐵路有限公司組織人員，采用本文提出的作業(yè)流程，利用GPR對地方鐵路歸德至連界線K0～K30+443里程存在的翻漿冒泥病害分別進行了現(xiàn)場勘探、室內數(shù)據(jù)處理與解釋。在勘探的近30 km路基凈長度(不含橋隧)中，發(fā)現(xiàn)道床和基床翻漿冒泥點約250處。

剔除標準為：不符合納入標準或未按研究方案要求用藥，自行退出或未完成整個療程，無法判斷療效或資料不全的病例。

1.1.4 病例分組

將受試者按照納入先后順序1：1比例隨機分為對照組和中藥組。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組治療

對照組治療方案如下：①糖尿病教育，指導膳食調整、運動，優(yōu)質低蛋白質飲食（每日1.0 g·kg-1以下）；②根據(jù)患者血糖水平，選擇降血糖藥物治療，包括磺脲類、雙胍類、格列奈類、α糖苷酶抑制劑、胰島素等，但不包括噻唑烷二酮類藥物，如：吡格列酮；血糖控制目標為：FBG 4.4-7.0 mmol·L-1，PBG 4.4-10.0 mmol·L-1；③降血壓治療：首選ARB類降血壓藥物厄貝沙坦150 mg，每日一次，或氯沙坦50 mg 每日一次，晨起頓服；血壓控制目標為130/85 mmHg以下，未達標者可加用鈣拮抗劑、β受體阻滯劑/利尿劑；④合并高脂血癥者給予降脂治療。

1.2.2 中藥組治療方案

對照組治療基礎上，加用芪葵顆粒（江蘇省中醫(yī)院制備，蘇藥制字Z20130002，10 g/袋），餐后1 h溫開水150-200 mL沖服，每次1袋，每日3次。

1.2.3 療程

每4周±3天復診1次。每次復診均測量血壓、

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

共納入72例患者，對照組和試驗組各36例。研究過程中，對照組剔除和脫落4例，最終完成有效病例32例，中藥組剔除和脫落5例，最終完成有效病例31例。兩組患者性別、年齡、體質量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）、糖尿病病程、合并高血壓病、HbA1c等資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者治療前后臨床指標比較

兩組患者中合并高血壓病患者均使用ARB降壓藥物治療，對照組13例（占40.6%），中藥組10例（占32.3%），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療12周后FBG、HbA1c、血壓、UACR、UAER均降低，與同組治療前比較差異有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。治療12周后，中藥組患者FBG、HbA1c、血壓與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而UACR、UAER較對照組顯著降低（P＜0.01）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后炎癥因子水平變化比較

兩組患者治療12周后血清IL-6、TNF-α、TGF-β1和尿MCP-1/Cr較治療前下降，差異有統(tǒng)計心率、體重等生命體征以及服藥情況，監(jiān)測空腹、餐后2 h血糖。共治療12周。

1.3 觀察指標

所有患者于治療前、治療12周結束時，于晨起空腹抽取靜脈血，采用Olympus AU2700全自動生化儀檢測血糖、血脂和糖化血紅蛋白（HbA1c）等。同時留取靜脈血標本，分離血清，-70℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清IL-6、TNF-α、TGF-β1。靜脈血糖檢測采用葡萄糖氧化酶法；HbA1c采用高效液相色譜法檢測?；颊叱槿§o脈血后，留取過夜8 h尿液，測定尿微量UACR和UAER，尿白蛋白測定用免疫比濁法，尿肌酐測定用酶法。收集患者尿液，離心后取上清2 mL，-70℃冰箱保存。采用ELISA法測定尿液MCP-1濃度，同時測定尿肌酐濃度，采用尿MCP-1/尿Cr比值進行分析。

1.4 統(tǒng)計學方法學意義（P＜0.05或P＜0.01）。治療12周后，中藥組患者血清IL-6、TNF-α、TGF-β1和尿MCP-1/Cr較對照組顯著降低（P＜0.05）。見表3。

3 討論

DN是糖尿病患者常見的慢性微血管并發(fā)癥之一，其病因和發(fā)病機制異常復雜。近年來研究表明，在代謝紊亂與血流動力學改變的基礎上，多種細胞因子及炎癥介質介導的炎癥反應是DN發(fā)生和發(fā)展的重要途徑[7]。MCP-1是炎癥趨化因子超家族中C-C亞族的成員之一，具有趨化和激活單核/巨噬細胞的功效，在炎癥反應中發(fā)揮核心作用[8]。高血糖、血脂代謝紊亂、糖基化終末產物（Advanced Glycation End Products，AGEs）以及血管緊張素Ⅱ增加均能刺激腎系膜細胞表達MCP-1增多，而MCP-1的表達促進腎小管間質纖維細胞的增殖、分化，導致大量單核/巨噬細胞浸潤腎小球，釋放IL-6、IL-1等炎性介質和TGF-β1，促進細胞外基質增加，加速腎小球硬化，對DN的進展起了重要作用[9，10]。此外，AGEs通過直接與腎小球內皮細胞、系膜細胞、單核巨噬細胞上的AGEs受體結合，誘導IL-1、TNF-α、TGF-β1表達增強，導致基底膜糖基化蛋白增多，損傷電荷屏障，蛋白尿增多[9]。

盡管炎癥反應在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，但針對糖尿病腎病炎癥機制的干預措施仍十分有限。有研究發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑霉酚酸酯、來氟米特、雷公藤甲素等藥物可通過降低腎臟炎癥反應，在一定程度上減輕糖尿病的腎損害，但由于其存在嚴重不良反應，其臨床應用存在較大爭議[11]。

糖尿病腎病屬于中醫(yī)學“消渴腎病”范疇，早期DN患者多由消渴病陰虛燥熱基本病機演變而來，氣陰兩虛、濕瘀阻絡是其重要病機[12]。芪葵顆粒由生黃芪、制首烏和黃蜀葵花3味中藥組成，制劑工藝規(guī)范，質量穩(wěn)定可控[13，14]。方中黃芪甘溫、補中益氣、升陽止渴、利水消腫；制首烏補血養(yǎng)精、滋補肝腎，且微溫不燥熱，補虛而不滋膩，二藥配用，氣陰兼顧，益氣養(yǎng)陰，養(yǎng)血利水；配以黃蜀葵花，利水活血、通淋消腫，補瀉同施，標本兼顧。諸藥合用，具有益氣養(yǎng)陰，利濕活絡功效，切合早期DN病機特點?，F(xiàn)代藥理研究證實，芪葵顆粒主要有效成分為黃芪甲苷、金絲桃苷和二苯乙烯苷等[13]，其含藥血清能夠抑制糖基化終產物誘導的人腎小球系膜細胞增殖、降低結締組織生長因子表達，具有抗腎纖維化作用[15]。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組治療前后HbA1c、血壓、尿蛋白比較

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平變化比較

本研究表明，經(jīng)中藥芪葵顆粒治療12周后，DN患者的UACR、UAER均較治療前明顯改善，療效優(yōu)

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Effects of Qi Kui Granules on Urine Protein and Inflammatory Markers in Patients with Type 2 Diabetic Nephropathy

Xie Shaofeng1, Cao Wen1, Hu Yongxin1, Zhu Xiaoqiu1, Zhu Boyu2, Yu Jiangyi2, Huang Liji2
(1. Jiangsu Branch of China Academy Chinese Medical Science / Jiangsu Province Hospital on Integration of Chinese and Western Medicine / Jiangsu Province Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210028, China; 2. Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, China)

This study aimed at investigating the effects of Chinese herbal compound Qi Kui granules on urine protein and inflammatory markers in patients with type 2 diabetic nephropathy (DN) based on the treatment of regular western medication. A randomized， parallel controlled method was involved in the present trial， and patients diagnosed with type 2 DN were randomly divided into the Chinese herb group and the control group. Regular treatment of angiotensin II receptor blocker (ARB) in western medicine was administered in the two groups with the additional treatment of Qi Kui granules for the Chinese herb group. All the patients revisited the doctor every 4 weeks during the observation period within a 12-week course of the observation. Urinary albumin to creatinine ratio (UACR)， urinary albumin excretion rate (UAER) and inflammatory cytokines in the two groups were determined. As a result， seventy-two patients in aggregate were included in the study， while 32 patients of the control group and 31 patients of the Chinese herb group effectively accomplished the observation. Afterthe 12-week treatments， UACR and UAER were significantly decreased in the two groups (P＜ 0.01)， while the efficacy of the Chinese herb group was better than that of the control group (P＜ 0.05). Compared with the control group， the levels of serum IL-6， tumor necrosis factor α (TNF-α)， transforming growth factor β1(TGF-β1) and urinary monocyte chemoattractant protein (MCP-1) / Cr significantly decreased after the 12-week treatment (P＜ 0.01). It was concluded that the Chinese herbal compound Qi Kui granules successfully mitigated proteinuria in DN patients. The improvement of glomerular inflammation for renoprotection should be the mechanism behind this.

Diabetic nephropathy， Qi Kui granules， proteinuria， inflammatory cytokine， transforming growth factor β1， monocyte chemoattractant protein-1

10.11842/wst.2017.01.022

R29

A

（責任編輯：朱黎婷，責任譯審：朱黎婷）

2016-12-22

修回日期：2017-01-05

＊ 江蘇省衛(wèi)生計生委預防醫(yī)學科研項目（2015053）：糖尿病腎臟病監(jiān)測及社區(qū)早期防治綜合研究，負責人：黃莉吉；南京市科學技術委員會科技發(fā)展計劃項目（201402012）：糖尿病腎臟病中西醫(yī)結合綜合診治方案的臨床研究，負責人：余江毅。

＊＊ 通訊作者：黃莉吉，副主任醫(yī)師，主要研究方向：糖尿病腎病中西醫(yī)防治。