羅國安，謝媛媛，王義明，范雪梅，梁瓊麟

（清華大學(xué)/教育部中醫(yī)藥現(xiàn)代化網(wǎng)上合作研究中心 北京 100084）

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究＊
——五論創(chuàng)建新醫(yī)藥學(xué)

羅國安＊＊，謝媛媛，王義明，范雪梅，梁瓊麟

（清華大學(xué)/教育部中醫(yī)藥現(xiàn)代化網(wǎng)上合作研究中心 北京 100084）

本文闡述了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的由來，指出了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢和現(xiàn)階段的不足。以中藥復(fù)方“糖腎方”的現(xiàn)代研究為例，介紹了中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的中醫(yī)藥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。針對目前中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中存在的“方-病-證割裂”和“基因-蛋白質(zhì)-代謝物分離”兩大問題，提出了建立“藥物系統(tǒng)-生物系統(tǒng)”模式的關(guān)鍵科學(xué)問題和實現(xiàn)“方-病-證整合”研究途徑的解決之道，給出了研究路線總體設(shè)計的框架。介紹了“方-病關(guān)聯(lián)研究”、“病-證結(jié)合研究”和“方-病-證整合研究”三階段的具體方法和相應(yīng)研究結(jié)果，并進行了小結(jié)。提出了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的一個里程碑。在中醫(yī)藥面臨創(chuàng)新性突破發(fā)展之際，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將推動中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究，也將為創(chuàng)建新醫(yī)藥學(xué)提供新的推力。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 新醫(yī)藥學(xué) 中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究 “藥物系統(tǒng)-生物系統(tǒng)”模式 “方-病-證”整合研究

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)正面臨挑戰(zhàn)和重大突破[1]。我們已發(fā)表四文闡述面臨挑戰(zhàn)，中醫(yī)藥發(fā)展必須思想解放，進行創(chuàng)新性革命，提出了創(chuàng)建新醫(yī)藥學(xué)的命題、定義和研究內(nèi)容[1-7]。如今由美國倡導(dǎo)提出的“精準(zhǔn)醫(yī)療計劃”已屆2年，《世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化》編輯部組織專欄“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究”，專題研討精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的關(guān)系，故撰此文一抒己見，共同探索中醫(yī)藥現(xiàn)代化的創(chuàng)新之路。

1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展迅速

1.1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的由來

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)起始于13年前。2004年，新英格蘭雜志發(fā)表了一篇精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的標(biāo)志性文章[8]。該文描述了一個癌癥患者的治療過程：用基因測序的方法找到患者基因突變的靶點，再輔以靶向性的化療藥物治療非小細胞肺癌，即所謂的“精確打擊”，以代替腫瘤治療中的放療、化療、手術(shù)等地毯式轟炸手段，不僅可提高治療效率，還能降低患者痛苦程度和經(jīng)濟負擔(dān)。著名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》曾刊文指出，50年抗癌之戰(zhàn)收獲不大，胰腺癌5年生存率只有4%，但抗癌藥物支出每年增長15%。2015年1月，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中宣布“精準(zhǔn)醫(yī)療計劃”，以個性化治療引領(lǐng)醫(yī)學(xué)新時代。白宮官網(wǎng)發(fā)布精準(zhǔn)醫(yī)療計劃相關(guān)細節(jié)中提出：加快在基因組層面對疾病的認(rèn)識，并將最新最好的技術(shù)、知識和治療方法提供給臨床醫(yī)生，使醫(yī)生能準(zhǔn)確了解病因，針對性用藥，既能避免不必要的浪費，也能避免出現(xiàn)副作用。一般認(rèn)為歐美國家大多圍繞腫瘤、白血病等最難治愈疾病，開展基因測序和相應(yīng)的個性化治療。中國科技部也舉辦了首屆“國家精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專家會議”。清華大學(xué)于2015年4月21日召開“2015清華精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)論壇”，提出了清華版定義：“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是集合現(xiàn)代化科技手段與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法，科學(xué)認(rèn)知人體機能和疾病本質(zhì)，以最有效、最安全、最經(jīng)濟的醫(yī)療服務(wù)獲取個體和社會健康效益最大化的新型醫(yī)學(xué)范疇”。相對于歐美提出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)強調(diào)的基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等集中于分子層面，清華系的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)定義更加廣泛，現(xiàn)代科技中不局限于組學(xué)層面，加入了其他科技及傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)（中醫(yī)藥學(xué)）等內(nèi)容。

1.2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展迅速，已取得部分成果，并正在改變現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的面貌，優(yōu)勢主要體現(xiàn)在4個方面：①精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)目標(biāo)精準(zhǔn)，方向明確。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)明確從臨床實踐出發(fā)，以患者為目標(biāo)，開展個性化治療。②精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一種協(xié)同創(chuàng)新模式。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究給予臨床醫(yī)生、生命科學(xué)、藥學(xué)及其他相關(guān)學(xué)科專家共同參與、協(xié)同創(chuàng)新的機遇。③精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)又是一種集成創(chuàng)新模式。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提出的治療模式匯集了臨床治療、影像學(xué)和各種組學(xué)進行集成創(chuàng)新的機遇。④精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)孕育著未來醫(yī)學(xué)的新理論體系。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究結(jié)合大數(shù)據(jù)、云計算等現(xiàn)代科技，有極大可能提出未來醫(yī)學(xué)的新理論體系。

1.3 現(xiàn)階段精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不足之處

現(xiàn)階段精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從其本身固有的發(fā)展中創(chuàng)新發(fā)展出來，故帶有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)本身特點和不足，如：“頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳”等強調(diào)局部細節(jié)，忽視整體作用等。某種程度而言，缺乏整體觀、系統(tǒng)論的指導(dǎo)，缺乏中醫(yī)藥長期臨床經(jīng)驗和理論體系的支持和引導(dǎo)，因此也提供了中醫(yī)藥界參與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究，發(fā)展新醫(yī)藥學(xué)的機遇?，F(xiàn)階段精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不足之處主要表現(xiàn)在4個方面：①目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究呈現(xiàn)“碎片化”趨勢。基因組學(xué)強調(diào)基因測序，基因決定一切。蛋白質(zhì)組學(xué)強調(diào)蛋白質(zhì)是靶點，故最為重要。代謝組學(xué)則強調(diào)代謝物能最靈敏反應(yīng)疾病現(xiàn)況?！盎?蛋白質(zhì)-代謝物”分離的研究模式，不能形成一個完整的證據(jù)鏈。②目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)針對的是人的病，尚未形成“人的病”和“生病的人”之間的整體治療模式。③目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)強調(diào)的是局部細節(jié)。但對形成新的醫(yī)學(xué)模式，缺乏整體理念和具體指引。④中國的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)缺乏中醫(yī)藥界參與，中國特色不鮮明。目前有兩種錯誤認(rèn)識。一是中醫(yī)藥就是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，這是一種阿Q式的精神勝利法；中醫(yī)藥學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在某些理念上有相似之處。但精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)自身發(fā)展的創(chuàng)新過程，不是從中醫(yī)藥理念中發(fā)展而來的。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有其明確的目標(biāo)和解決途徑。中醫(yī)藥的治未病、辨證論治等缺乏明確的科學(xué)數(shù)據(jù)和臨界閾值，是依賴經(jīng)驗式的“用心之妙”。二是認(rèn)為基因等和中醫(yī)藥無關(guān)。這是一種不自信的體現(xiàn)。中醫(yī)藥現(xiàn)有理論體系和臨床實踐限于時代的局限，沒能包涵基因、蛋白質(zhì)、代謝物等。但我們應(yīng)該看到，中醫(yī)藥的創(chuàng)新發(fā)展需要引入現(xiàn)代科技（包括各種組學(xué)）進行自我革命；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展需要中醫(yī)藥整體觀、系統(tǒng)論等理論體系和臨床實踐的指引和參與，以形成兼具中西醫(yī)特色和優(yōu)勢的新醫(yī)學(xué)體系；中國的科學(xué)家和中醫(yī)藥界有能力駕馭現(xiàn)代科技并逐步形成1956年毛澤東提出的“中國統(tǒng)一的新醫(yī)學(xué)新藥學(xué)”。

2 中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的中醫(yī)藥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究

整體觀念和辨證論治是中醫(yī)藥理論科學(xué)內(nèi)涵的精髓。然而，傳統(tǒng)中醫(yī)理論強調(diào)宏觀特征，善于把握各部分之間的聯(lián)系，常以“司外揣內(nèi)”、“取類比象”等方式闡述人體內(nèi)部規(guī)律，只看到宏觀表象而忽視微觀特征，僅關(guān)注模糊的整體輪廓而缺乏局部細節(jié)描述，往往會給出似是而非的結(jié)論（模糊）；而西方醫(yī)學(xué)模式過于關(guān)注局部細節(jié)（靶器官、靶組織病變），而忽視整體，容易出現(xiàn)以偏概全的錯誤[2]。因此如何構(gòu)建符合中醫(yī)藥特點和規(guī)律的現(xiàn)代研究方法體系，避免出現(xiàn)“盲人摸象”的錯誤是筆者長期以來思考和探索的問題。

2.1 目前中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中存在的問題

前文已述，自1995年開始的中醫(yī)藥發(fā)展第一次思想大解放帶來了中藥產(chǎn)業(yè)持續(xù)20年的發(fā)展紅利，中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究也取得了長足發(fā)展和豐碩成果[3]。然而，目前中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中依然普遍存在“方-病-證割裂”和“基因-蛋白質(zhì)-代謝物分離”等問題違背了中醫(yī)藥整體觀、系統(tǒng)論的基本特點，須引起我們的重視。

2.1.1 “方-病-證”割裂的研究體系違背了中醫(yī)藥“整體觀”

長期以來中醫(yī)藥的探索性研究多沿用了西方醫(yī)學(xué)“還原分析”的模式。對中藥化學(xué)成分的研究或借鑒先導(dǎo)化合物的思路，從中藥中發(fā)現(xiàn)和分離單一有效成分，缺乏中醫(yī)理論的指導(dǎo)，很難闡釋中藥復(fù)方的科學(xué)內(nèi)涵；或在傳統(tǒng)中醫(yī)理論指導(dǎo)下進行藥材層次上復(fù)方優(yōu)化配伍，沒有講清化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，容易割裂中藥有效物質(zhì)之間的聯(lián)系，藥理藥效不能與特定成分組分相關(guān)聯(lián)。同時，無論是對中藥化學(xué)成分的活性篩選還是復(fù)方配伍優(yōu)化的基礎(chǔ)研究，多采用針對西醫(yī)某一疾病或某一疾病的特定病理環(huán)節(jié)制備的動物和細胞模型，僅通過一個或幾個反映西醫(yī)某一“疾病”特征或局部功能的特異性藥理指標(biāo)的改變來評價藥物的療效，缺乏對藥物整體效應(yīng)（證）的評價。單純疾病模型病理和靶點明確，但容易偏離中醫(yī)整體觀，缺乏與中醫(yī)證候相適應(yīng)的動物模型和評價指標(biāo)，得到的研究成果不能體現(xiàn)“方-證對應(yīng)”的本質(zhì)特征，無法闡明基于辨證論治的方劑療效機理，與臨床實踐脫節(jié)。證反映了患者整體癥狀體征，包括病理變化和生理變化，是中醫(yī)臨床診斷和遣方用藥的基本依據(jù)，但基于中醫(yī)證候的診斷體系主觀性較強，評價指標(biāo)難以量化，缺乏反映證候?qū)W特征的客觀化數(shù)據(jù)。具有明確生理生化評判標(biāo)準(zhǔn)（包括影像學(xué)在內(nèi)的生理生化指標(biāo)）是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療體系的基礎(chǔ)，對于靶器官等明確部位的器質(zhì)性病變具有一定優(yōu)勢，但對于一些多因素復(fù)雜性功能性疾病在早期診斷和干預(yù)治療仍存在諸多問題，尚不適用于以證為基礎(chǔ)的中醫(yī)施治、立法、處方。

2.1.2 “基因-蛋白質(zhì)-代謝物分離”的研究模式缺乏“系統(tǒng)性”

各種組學(xué)技術(shù)及在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來的系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等現(xiàn)代生命科學(xué)技術(shù)為從整體上闡明中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制提供了新的思路和方法。然而目前系統(tǒng)生物學(xué)在中醫(yī)藥研究中還多局限于使用一種或兩種組學(xué)手段（基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等），從特定靶點和通路著手探討機體對中藥干預(yù)的應(yīng)答反應(yīng)，不同組學(xué)的數(shù)據(jù)沒有較好的整合和關(guān)聯(lián)，缺乏系統(tǒng)性和整體性，容易出現(xiàn)碎片化的傾向。目前蓬勃發(fā)展的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)同樣存在這樣的問題，難于做到真正意義的“精準(zhǔn)”。此外，西方系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)把生物體作為和基因、蛋白質(zhì)、代謝物等相關(guān)的整體系統(tǒng)，而把藥物作為單一擾動因素，注重單一藥物分子干預(yù)前后生物系統(tǒng)（“基因-蛋白質(zhì)-代謝物”網(wǎng)絡(luò)）的整體刻畫，是“點（單一藥物分子）-系統(tǒng)（生物系統(tǒng)）”的模式，缺乏對“藥物系統(tǒng)”的研究。中藥復(fù)方整體性作用的特點本質(zhì)上體現(xiàn)為中藥與人體兩個復(fù)雜系統(tǒng)間的相互作用并形成一個更高級的系統(tǒng)整體，即“系統(tǒng)（藥物系統(tǒng)）-系統(tǒng)（生物系統(tǒng)）”，照搬西方系統(tǒng)生物學(xué)模式顯然不完全適用中藥復(fù)方（藥物系統(tǒng)）。綜上，建立“系統(tǒng)（藥物系統(tǒng)）-系統(tǒng)（生物系統(tǒng)）”研究模式是整體觀指導(dǎo)下的中藥復(fù)方研究新途徑，具有極為重要的科學(xué)意義和廣闊的應(yīng)用前景。

2.2 中醫(yī)藥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中的關(guān)鍵科學(xué)問題和解決之道

中藥復(fù)方的研究一般采用方-病結(jié)合的模式，采用基于疾病的動物模型進行有效組分/成分的篩選，近年來在多靶點復(fù)方藥物篩選中取得了一些成果，但我們認(rèn)為對療效的評價還需要整合基因、蛋白質(zhì)、代謝物等反映機體整體網(wǎng)絡(luò)變化的指標(biāo)。更重要的是，基于疾病的動物模型不能反映證候?qū)W的內(nèi)容，因此不僅要發(fā)展“證-病結(jié)合”的動物模型，還需要開展“證-病結(jié)合”的臨床研究，才能有效反映“方-病-證”之間的相互關(guān)系，體現(xiàn)中醫(yī)藥的整體觀。

通過前期大量探索研究，我們提出發(fā)展基于“方病對應(yīng)、證病結(jié)合、方證病整合”策略的“系統(tǒng)-系統(tǒng)”的研究模式：即在系統(tǒng)生物學(xué)基礎(chǔ)上，發(fā)展整合化學(xué)物質(zhì)組學(xué)的整體系統(tǒng)生物學(xué)，通過化學(xué)物質(zhì)組學(xué)表征藥物干預(yù)系統(tǒng)（中藥復(fù)方）的組成及相互關(guān)系，通過系統(tǒng)生物學(xué)與整體動物、器官組織、細胞亞細胞等多層次的藥理藥效研究（藥理學(xué)）的信息相結(jié)合，刻畫生物系統(tǒng)（臨床病人或?qū)嶒瀯游锬Ｐ停┑膽?yīng)答過程，進一步整合分析兩個系統(tǒng)間的交互關(guān)系，系統(tǒng)揭示中藥復(fù)方（化學(xué)物質(zhì)組）的變化與生物系統(tǒng)應(yīng)答時空響應(yīng)的相關(guān)性，整合“方-病動態(tài)關(guān)聯(lián)”的動物模型研究與“證-病動態(tài)關(guān)聯(lián)”的臨床研究，實現(xiàn)“方-病-證”有機結(jié)合。通過“方-病-證”整合，將方藥配伍（動態(tài)的藥物系統(tǒng)）與系統(tǒng)生物效應(yīng)（動態(tài)的病證系統(tǒng)）動態(tài)關(guān)聯(lián)[5，6]?；凇跋到y(tǒng)-系統(tǒng)”模式的“方-病-證整合”研究路線圖如圖1所示。

糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy，DN）為糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）最為嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，其特異性表現(xiàn)為糖尿病性腎小球硬化癥，臨床主要表現(xiàn)為蛋白尿、水腫、高血壓及腎功能損害?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對DN尚缺乏有效的治療手段，患者一旦出現(xiàn)DN，其腎功能將不可遏制地進行性下降，最終進展為終末期腎病。糖腎方是在總結(jié)吸取國內(nèi)名老中醫(yī)治療DN的經(jīng)驗基礎(chǔ)上，研制的治療DN臨床有效的中藥復(fù)方。近年來，本課題組與中日友好醫(yī)院李平教授合作，開展了基于整體觀的糖腎方現(xiàn)代基礎(chǔ)研究。運用化學(xué)物質(zhì)組學(xué)、血清藥物化學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)等研究技術(shù)，通過“方病對應(yīng)”、“證病結(jié)合”和“方-病-證整合”3個層次研究的策略，系統(tǒng)闡釋糖腎方七藥協(xié)同、整合調(diào)控的系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機制，揭示化學(xué)物質(zhì)組（中藥復(fù)方）的變化與生物系統(tǒng)（臨床患者與實驗動物）應(yīng)答的時空響應(yīng)的相關(guān)性，從“方-病-證”整合的角度闡明糖腎方益氣養(yǎng)陰、活血化瘀功效對應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)以及各功效協(xié)同互益的作用機理，為現(xiàn)代基礎(chǔ)研究詮釋中藥復(fù)方的配伍原理提供范例，該研究成果獲得2016年國家科技進步二等獎，具體研究內(nèi)容如圖2所示。

2.3 方-病關(guān)聯(lián)研究

圖1 基于“系統(tǒng)-系統(tǒng)”模式的“方-病-證整合”研究路線總體設(shè)計框架

圖2 “方-病-證”整合的糖腎方治療糖尿病腎病系統(tǒng)生物學(xué)研究內(nèi)容

如圖3所示，糖腎方由黃芪、山萸肉、生地黃、三七、熟大黃、鬼箭羽和枳殼等7味藥材配伍而成，共奏益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)之功。本研究采用化學(xué)物質(zhì)組學(xué)結(jié)合血清藥物化學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法進行糖腎方針對DN的治療機理和物質(zhì)基礎(chǔ)研究。建立糖腎方多維指紋圖譜，采用多種質(zhì)譜組合分析策略鑒定了糖腎方中83個主要化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)。采用“自上而下、逐層遞進”的化學(xué)物質(zhì)組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)了環(huán)烯醚萜苷、大黃蒽醌、黃酮及其苷類、三萜皂苷等為糖腎方的有效組分；利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析技術(shù)，對糖腎方中83個化學(xué)成分進行靶點預(yù)測和驗證，并與現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中DN研究發(fā)現(xiàn)的基因及臨床治療DN西藥的靶點和通路進行關(guān)聯(lián)分析，預(yù)測糖腎方通過抗炎、調(diào)節(jié)免疫和抗纖維化等生物過程改善DN的分子機制。

建立高脂飼料合并鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的氣陰兩虛夾瘀證2型DN大鼠模型，糖腎方改善模型動物腎臟脂質(zhì)沉積、膠原沉積，降低氧化型低密度脂蛋白受體和炎癥因子表達，可能是其治療DN的重要作用機制[9]。

采用自發(fā)性2型DM和DN db/db小鼠模型，從血清生化指標(biāo)、病理組織切片和系統(tǒng)生物學(xué)等角度評價糖腎方對DN的治療作用，并闡釋其相關(guān)機制。結(jié)果表明，糖腎方可顯著抑制自發(fā)性2型DM和DN模型小鼠血糖升高，抑制尿白蛋白排泄增加；改善DN發(fā)展所致胰島形態(tài)不規(guī)則，胰島內(nèi)細胞數(shù)量減少且排列分布不均勻等胰島組織病變；同時可減輕模型動物腎小球肥大，減輕纖維化程度；以上研究結(jié)果提示糖腎方可減緩DN發(fā)展，減輕腎組織損傷[10，11]。采用LPS（脂多糖）刺激的小鼠巨噬細胞系RAW264.7，在細胞水平證實糖腎方可劑量依賴性抑制LPS引起的RAW264.7小鼠巨噬細胞NO、PGE2和ROS的含量增加，具有一定抗炎活性。

圖3 糖腎方與糖尿病腎病

血清和尿液代謝組學(xué)研究表明，糖腎方通過對脂類代謝、嘌呤嘧啶代謝、糖代謝、膽汁酸代謝和氨基酸代謝等代謝途徑的調(diào)節(jié)改善DN發(fā)展。蛋白質(zhì)組學(xué)研究結(jié)果表明，糖腎方干預(yù)12周后，模型動物腎組織中ICAM-1降低，可使循環(huán)免疫細胞被招募到腎臟過程減弱；趨化因子MCP-1表達下調(diào)，降低MCP-1對免疫細胞誘導(dǎo)，減少其對ICAM-1等粘附因子的誘導(dǎo)；CSF-1表達降低，減弱其對巨噬細胞的促增殖作用；TNF、IL-1、IL-6的表達下調(diào)，可能與糖腎方減弱巨噬細胞等炎癥細胞分泌作用相關(guān)；此外，通過競爭抑制JAK/STAT炎癥信號通路和炎癥介質(zhì)的生成起到抑制炎癥反應(yīng)的作用，也是糖腎方延緩腎臟纖維化的重要途徑之一?；蚪M學(xué)研究結(jié)果表明，JAK/STAT炎癥信號通路在DN發(fā)展和糖腎方治療中發(fā)揮重要作用，該通路關(guān)鍵基因JAK1、JAK2、STAT3、SOCS1、SOCS3和SOCS7經(jīng)糖腎方治療后表達被激活，而Stat4的表達被抑制；糖腎方使SOCS家族過度表達，負反饋調(diào)節(jié)Stat4的表達，從而使血糖水平得到控制，改善DN腎組織的生理病理特征，從而調(diào)節(jié)JAK/STAT/SOCS通路，進而達到對DN的治療作用[10]。

采用Luciferase reporter信號通路藥物篩選技術(shù)平臺，選擇與DN發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的TGFβ/smad通路、AP-1通路和NRF2通路評價了糖腎方不同提取方法，不同配伍組合、單味中藥及其中10個單體化合物對不同信號通路的影響。結(jié)果表明，糖腎方中毛蕊異黃酮苷（黃芪）通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激而起到抗炎作用；大黃和衛(wèi)矛具有抗纖維化作用。

以上研究基于“系統(tǒng)-系統(tǒng)”的研究模式，從整體動物、細胞模型等不同水平，從經(jīng)典藥理學(xué)、分子生物學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)等不同角度驗證了糖腎方可有效治療DN，其作用機制與對炎癥反應(yīng)的抑制等相關(guān)，構(gòu)建了糖腎方治療DN的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

2.4 病-證結(jié)合研究

開展了橫斷面臨床系統(tǒng)生物學(xué)分析的“病-證結(jié)合”研究，研究內(nèi)容見圖4。

2.4.1 “病-證結(jié)合”的臨床研究

對DM和DN患者主要臨床生化指標(biāo)，包括血糖控制指標(biāo)（空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白），腎功能指標(biāo)（尿蛋白、血肌酐、尿素氮、腎小球濾過率估算值）和血脂指標(biāo)（膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白）進行統(tǒng)計分析，尿素氮、血肌酐、收縮壓和糖化血紅蛋白在DN患者中顯著升高，在一定程度上指示著DN病程的發(fā)展，但對于糖尿病腎病的早期診斷仍不夠靈敏。通過氣陰兩虛偏陰虛、氣陰兩虛偏氣虛和陰陽兩虛等中醫(yī)辨證分型與主要臨床生化指標(biāo)的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)在中醫(yī)辨證發(fā)展過程中，表現(xiàn)出顯著差異的主要指標(biāo)為尿蛋白、腎小球濾過率、尿素氮和血肌酐，均為表征腎臟功能的指標(biāo)。對中醫(yī)證候和癥狀評分與腎功能指標(biāo)相關(guān)分析結(jié)果表明氣虛證、陽虛證、血虛證和濕濁證與疾病腎功能變化顯著相關(guān)；血虛證（唇甲色淡）與腎功能關(guān)系最為密切；這與中醫(yī)理論中“腎為水臟，主藏精而化血”，“腎虛精虧，骨髓空虛，精不生血，則致血虛；腎虛火不生土，必致脾腎兩虛，脾虛則生化乏源，后天之精不得滋養(yǎng)先天之精，致精虧更甚，脾虛不得生化氣血，使血虛不斷加重”等理論相符。然而，腎功能指標(biāo)無法準(zhǔn)確區(qū)別不同中醫(yī)辨證分型。

2.4.2 病-證結(jié)合的代謝組學(xué)研究

DN是一種代謝綜合征，以代謝組學(xué)為重點開展系統(tǒng)研究。本研究分別建立了血漿樣本代謝指紋譜（整體效應(yīng)）分析、7大類百余種磷脂（細胞膜形成、脂質(zhì)代謝異常、活性氧自由基）、15種脂肪酸（脂毒性、胰島素分泌抑制）、21種嘌呤嘧啶相關(guān)代謝物（調(diào)節(jié)腎素釋放、腎血流能量代謝異常）和8種硫醇氨基酸（機體氧化應(yīng)激狀態(tài)、糖代謝、腎臟功能）的定量代謝組學(xué)分析平臺，聚焦4個關(guān)鍵代謝循環(huán)，定量表征生物標(biāo)志物與中醫(yī)證候、西醫(yī)病理分期的相關(guān)性[12-18]。

代謝輪廓譜分析結(jié)果表明，溶血磷脂酰膽堿、嘌呤嘧啶代謝物、氨基酸類代謝物和激素類代謝物是西醫(yī)病理進程和中醫(yī)辨證分型共同的代謝物質(zhì)基礎(chǔ)。定量代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)胞嘧啶、尿苷、腺苷、胸苷、PE750、PG747和PC802為糖尿病腎病“病-證”相關(guān)代謝標(biāo)志物群；隨著西醫(yī)DN疾病進展：磷脂類代謝物呈下降趨勢，而嘌呤/嘧啶核苷類代謝物呈上升趨勢。隨著中醫(yī)證候由陰虛向陽虛的轉(zhuǎn)化：磷脂類代謝物呈下降趨勢，而嘌呤/嘧啶核苷類代謝物呈上升趨勢；DN疾病進展與中醫(yī)證候演變具有良好的相關(guān)性，為DN中醫(yī)證候研究提供了科學(xué)依據(jù)。DN氣陰兩虛證可見臨床指標(biāo)腎小球濾過率降低、血肌酐和尿素氮上升，陰陽兩虛證進一步加劇，由于濁毒內(nèi)停、氣血損傷導(dǎo)致這些病例可見明顯的濁濕證癥狀，體現(xiàn)了“因虛致實”病機；從代謝指標(biāo)上看，S-腺苷同型半胱氨酸在DN氣陰兩虛證顯著偏高，陰陽兩虛證進一步加劇，而S-腺苷同型半胱氨酸據(jù)報道對腎小管細胞具有毒性作用并影響血流動力學(xué)，可能體現(xiàn)了“毒損腎絡(luò)”病機，另外考慮到血液中高濃度S-腺苷同型半胱氨酸損害血管內(nèi)皮細胞，與中醫(yī)“痰濁、血瘀”等DN病機理論有一定關(guān)聯(lián)。

2.4.3 病-證結(jié)合的基因組學(xué)研究

圖4 糖尿病腎病“病-證結(jié)合”臨床研究

采用RT-PCR建立了包括DM易感基因；CDKAL1、CDKN2A、CDKAN2B、IGF2BP2，4個糖代謝相關(guān)基因；醛糖還原酶（AR）、糖基化終末產(chǎn)物受體（AGER）、受體葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（GLUT1）和胰島素樣生長因子2（IGF2），4個血流動力學(xué)相關(guān)基因；血管緊張素原（AGT）、β3-腎上腺素受體（ADRB3）、血管緊張素II受體-2（AGTR2）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）及與基礎(chǔ)代謝相關(guān)的蛋白激酶C（PRKCA）和5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶基因（MTHFR）等14種DN相關(guān)基因的定量方法學(xué)平臺。AR、IGF2BP2、AGT、CDKAL1和MTHFR等5個基因在Mongensen各期之間，以及不同中醫(yī)辨證分型之間有顯著性差異，可作為潛在標(biāo)志物，從基因角度揭示中醫(yī)辨證分型的物質(zhì)基礎(chǔ)及中西醫(yī)之間的聯(lián)系[19]。

2.4.4 DN分期與早期評價

根據(jù)Mogensen分期和DN的自然發(fā)展過程，在DM出現(xiàn)后的較短時間，患者處于DN的1期和2期，但由于臨床表現(xiàn)不顯著，病理性變化不明顯，很難診斷。研究表明在疾病出現(xiàn)的早期，選用合適的藥物可逆轉(zhuǎn)一定的微量蛋白尿，并可長期將疾病控制在2期，故亟需能進行疾病早期風(fēng)險評估的指標(biāo)。本研究應(yīng)用建立的整合生物標(biāo)志物體系，結(jié)合ROC曲線用以評價各個潛在生物標(biāo)志物對DM和DN的區(qū)分和診斷能力，發(fā)現(xiàn)結(jié)合代謝物肌苷含量和腎小球濾過率（Estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）水平的方法可用以區(qū)分DN1期和2期。其中肌苷的風(fēng)險范圍為0.086-0.162 mg·L-1，利用這個范圍可將糖尿病人分為糖尿病組（肌苷濃度＜0.086 mg·L-1）和腎病風(fēng)險組（肌苷濃度=0.086-0.162 mg·L-1）。由于腎病風(fēng)險組的病人肌苷濃度低于DN 3期，且無持續(xù)性蛋白尿，我們將其定義為DN 1期和2期；然后根據(jù)DN 1期病人中腎臟機能亢進和高濾過，常常出現(xiàn)腎小球濾過率增加的現(xiàn)象，而eGFR的正常范圍為60-120 mL/min/1.73m2，將腎病風(fēng)險組中eGFR值大于120 mL/min/1.73m2的病人定義為DN1期，小于120 mL/min/1.73m2的病人定義為DN2期[20]。加拿大卡爾加里大學(xué)Matthisa教授以“代謝組學(xué)與2型DM，從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用”為題，對這一成果給予了高度評價[21]。

2.4.5 整合生物標(biāo)志物體系

對大量臨床生化指標(biāo)，中醫(yī)證候、癥狀，基因-蛋白-代謝標(biāo)志物進行聚焦，創(chuàng)建了DN整合生物標(biāo)志物體系，包括4個臨床生化指標(biāo)（尿蛋白、腎小球濾過率、尿素氮、血肌酐）和12個代謝標(biāo)志物（PC792、PC802、PE750、PE742等4個磷脂類代謝標(biāo)志物，S-腺苷同型半胱氨酸、同型半胱氨酸、谷胱甘肽、胱氨酸等4個硫醇氨基酸類代謝標(biāo)志物以及肌酐、尿嘧啶核苷、肌苷、肌氨酸等4個嘌呤嘧啶類代謝標(biāo)志物）的綜合指標(biāo)體系，該體系可區(qū)分其亞型和病理進程。按照中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)分為DN氣陰兩虛證和陰陽兩虛證，氣陰兩虛證進一步細分為偏陰虛組和偏氣虛組兩個亞型，DM組和正常組作為對照，基于上述模式的整合研究篩選確定了包括4個臨床生化指標(biāo)（尿蛋白、腎小球濾過率、尿素氮、血肌酐）、4 個臨床系統(tǒng)生物學(xué)指標(biāo)（肌苷、腺苷、胞嘧啶、S-腺苷同型半胱氨酸）和5個中醫(yī)癥狀評分代表的中醫(yī)證候量化指標(biāo)（倦怠乏力、腰膝酸軟、氣短懶言、手足心熱和浮腫）3方面組成的DN中醫(yī)證候診斷整合指標(biāo)體系，如圖5所示。該指標(biāo)體系體現(xiàn)了整體表征與局部特征的整合、定性分析與定量測定的整合、多層面指標(biāo)體系的整合和聚焦，對多因素復(fù)雜性疾病的診斷和療效的綜合評價具有優(yōu)勢并能夠被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所理解和接受，對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究具有重要的借鑒意義。上述指標(biāo)體系不僅為DN中醫(yī)證候客觀化診斷提供了可行性，而且通過相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)還可為詮釋中醫(yī)證候和病機理論提供參考。詳見圖5。

2.5 方-病-證整合研究

臨床合作單位北京中日友好醫(yī)院等開展了糖腎方治療DN的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，試驗組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予糖腎方，對照組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予安慰劑。主要療效指標(biāo)是尿蛋白，估算eGFR，中醫(yī)證候積分是次要療效指標(biāo)。干預(yù)24周后，針對尿蛋白水平在0.5-2.0 g的DN患者，糖腎方降低24 h尿蛋白量，升高eGFR，改善了中醫(yī)證候積分證實了糖腎方是治療DN的有效方劑[22]。臨床代謝組學(xué)研究結(jié)果表明，糖腎方可逆轉(zhuǎn)DN患者顯性蛋白尿期的整體代謝水平。

圖5 糖尿病腎病氣虛血瘀證對應(yīng)的代謝標(biāo)志物群

糖腎方治療氣陰兩虛夾瘀證2型DN患者療效優(yōu)于安慰劑治療，且具有時-效關(guān)系，即隨著治療時間延長，治療6個月療效優(yōu)于3個月，這些結(jié)果也得到了其它臨床觀察指標(biāo)的驗證。對定量代謝組學(xué)篩選得到的生物標(biāo)志物與中醫(yī)證候、臨床療效評價指標(biāo)進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)肌苷、腺苷、胞嘧啶、s-腺苷同型半胱氨酸和磷脂的含量變化是與DN患者疾病進展密切相關(guān)并能反映藥物治療變化的敏感性指標(biāo)，這些療效指標(biāo)的含量與尿蛋白、血肌酐、肌酐清除率等關(guān)鍵臨床指標(biāo)具有顯著相關(guān)性。與安慰劑組相比，糖腎方可改善由于DN引起的體內(nèi)代謝紊亂，并向正常水平發(fā)展，表明糖腎方在保護和恢復(fù)腎功能方面具有顯著療效，與臨床其他指標(biāo)的有效性具有良好相關(guān)性。從臨床基本指標(biāo)與系統(tǒng)生物學(xué)指標(biāo)體系多個層面證實了益氣養(yǎng)陰活血通絡(luò)法治療DN的有效性和安全性，為其推廣應(yīng)用提供了可靠的臨床研究證據(jù)。

臨床系統(tǒng)生物學(xué)研究也闡釋了糖腎方治療DN的作用機制：糖腎方通過對細胞因子-細胞因子受體相互作用信號通路、JAK-STAT信號通路、脂肪細胞因子信號通路、PPAR信號通路、細胞黏附因子信號通路和Toll樣受體信號傳導(dǎo)通路等的調(diào)節(jié)作用，調(diào)控機體的免疫功能、炎癥反應(yīng)、代謝紊亂及細胞凋亡等功能，發(fā)揮其治療DN的作用。

方-病-證整合研究可得出一套整合生物標(biāo)志物體系，針對各種具體用途，可聚焦得出相應(yīng)的整合生物標(biāo)志物群。如對DN的分期，可得出4個生化指標(biāo)和4個代謝物（包括2個用于早期診斷的潛在生物標(biāo)志物）的代謝標(biāo)志物群（見表1）。對糖腎方療效評價則從整合生物標(biāo)志物體系中聚焦成另一療效標(biāo)志物群。

2.6 小結(jié)

本研究建立了一種基于“藥物系統(tǒng)-生物系統(tǒng)”模式的DN療效評價和作用機制闡釋模式。運用“方-病-證”整合的循證醫(yī)學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)方法，證實了具有益氣養(yǎng)陰活血通絡(luò)作用的中藥（糖腎方）的臨床療效。實現(xiàn)了3個創(chuàng)新，即：①研究模式創(chuàng)新：基于“系統(tǒng)-系統(tǒng)”的中藥復(fù)方整體研究模式將為基于整體觀的中藥復(fù)方配伍的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制及新藥研發(fā)提供新的思路、策略和方法平臺，具有良好的示范效應(yīng)；②研究體系的創(chuàng)新：“臨床-實驗室-臨床”的醫(yī)藥一體化研究體系為中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論與現(xiàn)代最新科學(xué)技術(shù)提供融合的平臺；③中藥復(fù)方療效評價方法的創(chuàng)新：整合指標(biāo)體系（綜合評價）將為基于整體觀的中藥復(fù)方在臨床和實驗室研究中提供新的療效評價方法和途徑。本研究為中藥研究明確了方向：藥物系統(tǒng)以君臣佐使藥材配伍、君臣佐使組分配伍及君臣佐使成分配伍（中藥、植物藥、西藥復(fù)方）為3個層次遞進深入研究，對應(yīng)于以通路（基因、蛋白質(zhì)及代謝物3個層面）為主，靶點為輔表征整體藥效和相互作用是新醫(yī)藥學(xué)新藥研發(fā)及療效表征的新模式，在此基礎(chǔ)上可開發(fā)“成分明確，質(zhì)量可控，作用機制清晰”的組分中藥新藥。本研究對中醫(yī)治法治則進行了有效的詮釋。不足之處是現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的應(yīng)用和整合生物標(biāo)志物體系的形成，如何來影響、啟迪新的治法治則上沒能做有益的探索，今后應(yīng)加強這方面的創(chuàng)新研究。

3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對創(chuàng)建新醫(yī)藥學(xué)的啟示

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)關(guān)注生命全過程，健康全過程，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然。為患者提供“量體裁衣”式的最佳治療。實現(xiàn)“在合適的時間給合適的病人合適的治療”。中國科學(xué)家提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是我國在醫(yī)學(xué)發(fā)展中占領(lǐng)國際制高點的歷史機遇”。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對創(chuàng)建新醫(yī)藥學(xué)有3方面啟示。

3.1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個里程碑式發(fā)展

21世紀(jì)的西醫(yī)學(xué)正在邁向現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。系統(tǒng)生物學(xué)（各種組學(xué)）的廣泛應(yīng)用，標(biāo)志著對疾病的認(rèn)識從生化指標(biāo)等表象指標(biāo)，深入到構(gòu)成生命體的3個基本層面，即：基因、蛋白質(zhì)和代謝物，3個層面的系統(tǒng)論。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)給出了方向，以臨床為導(dǎo)向，將生命科學(xué)研究成果轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)給出了實現(xiàn)途徑，即以生物標(biāo)志物為抓手，正在凝練疾病與健康的整體解決方案。某種程度上而言，正在創(chuàng)建新醫(yī)藥學(xué)。

3.2 中醫(yī)藥需創(chuàng)新發(fā)展，避免邊緣化

西醫(yī)學(xué)謀求改變，正在走向整體觀、系統(tǒng)論之路。某種程度上中醫(yī)藥和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有相似之處，但更多的是不同?？茖W(xué)層面不同：中醫(yī)藥更多表現(xiàn)為哲學(xué)理念指導(dǎo)下的經(jīng)驗科學(xué)的大成；科技內(nèi)涵不同：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是在臨床基礎(chǔ)上高層次的深入研究。西醫(yī)學(xué)在中國是主流醫(yī)學(xué)，在國際上更有絕對優(yōu)勢。中醫(yī)藥學(xué)作為一種處于弱勢，又有局部優(yōu)勢的文化科學(xué)如何崛起，“中學(xué)為體，西學(xué)為用”是一種弱勢策略。習(xí)近平主席指出：“我們應(yīng)該抓住新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)變革的重大機遇，就是要在新賽場建設(shè)之初就加入其中，甚至主導(dǎo)一些賽場建設(shè)，從而使我們成為新的競賽規(guī)則的重要制訂者，新的競賽場地的重要主導(dǎo)者”。我們應(yīng)采用進取性的“一帶一路”和建設(shè)亞投行的策略[1]。中醫(yī)藥現(xiàn)代化已20年了，是時候提出中醫(yī)藥理論體系的全面創(chuàng)新發(fā)展，創(chuàng)建新醫(yī)藥學(xué)。只有這樣中醫(yī)藥才能在科技日新月異之際，擺脫邊緣化的困境，擺脫輔助用藥的遭遇，浴火新生，達到新高度。

表1 糖尿病腎病不同分期整合生物標(biāo)志物體系

3.3 創(chuàng)建新醫(yī)藥學(xué)的大好時機

為了推動新醫(yī)藥學(xué)的創(chuàng)建，從我們的研究實踐出發(fā)，提出了新醫(yī)藥學(xué)的定義、研究內(nèi)容等[1]。新醫(yī)藥學(xué)，或稱整體系統(tǒng)醫(yī)學(xué)（Holistic Systems Medicine，HSM），是以維護人體系統(tǒng)的整體健康為根本目標(biāo)，融合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、現(xiàn)代中醫(yī)藥學(xué)和現(xiàn)代生命科學(xué)，創(chuàng)立兼取所長，既高于現(xiàn)代的中醫(yī)，也高于現(xiàn)代的西醫(yī)，解決人類整體健康和疾病預(yù)防、治療的整體系統(tǒng)醫(yī)學(xué)[3]。

我們堅信，中醫(yī)的證具有物質(zhì)基礎(chǔ)。前述糖腎方的臨床循證醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究表明，中醫(yī)的證可以和臨床生化指標(biāo)一樣，本身就作為疾病的一類生物標(biāo)志物。證也可用更深一層次的代謝生物標(biāo)志物來量化表征。我們相信心腦同治、同病異治、異病同治等是可以用物質(zhì)基礎(chǔ)（生物標(biāo)志物）來表征的；同樣，“血瘀”對心腦血管或腎病等不同疾病，也可用不同的生物標(biāo)志物來表征。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的深入研究將使這些原則成為中西醫(yī)共識的治療體系。廣東藥科大學(xué)郭姣教授團隊針對西醫(yī)臨床中將糖代謝和脂代謝病人分離的現(xiàn)況，從中醫(yī)整體觀出發(fā)，提出了一系列糖脂代謝綜合征的診斷治療方法和體系，取得良好臨床效果就是成功范例。

1998年在申報中醫(yī)藥界第一個國家973課題時，我們提出了中藥現(xiàn)代研究的“一二三四原則”，即堅持一個結(jié)合（中藥化學(xué)和中藥藥理研究相結(jié)合），做到兩個基本講清（基本講清藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，基本講清作用機理），開展三個化學(xué)層次（藥材配伍、有效部分配伍、成分配伍）和四個藥理水平（整體動物、器官組織、細胞亞細胞、分子生物學(xué)）的研究，實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化[23，24]。值此創(chuàng)建新醫(yī)藥學(xué)之際，我們提出新的“一二三四原則”，即開展一個“藥物系統(tǒng)-生物系統(tǒng)”的研究模式，做到“二個結(jié)合”（醫(yī)學(xué)研究與藥學(xué)研究結(jié)合，臨床研究和實驗室研究結(jié)合），實現(xiàn)三個層次發(fā)展（中西醫(yī)結(jié)合、整合、融合），開展四個方面創(chuàng)新（新醫(yī)藥學(xué)理論體系創(chuàng)新、研究方法創(chuàng)新、醫(yī)療技術(shù)創(chuàng)新和診治方案的集成創(chuàng)新）。

毛澤東主席指出：“將來只有一個醫(yī)，應(yīng)該是唯物辯證法作指導(dǎo)的一個醫(yī)，而不是兩個醫(yī)”。這個醫(yī)是“中醫(yī)中藥的知識和西醫(yī)西藥的知識結(jié)合起來”形成的“中國統(tǒng)一的新醫(yī)學(xué)新藥學(xué)”。習(xí)近平主席提出“要處理好繼承和創(chuàng)造性發(fā)展的關(guān)系，重點做好創(chuàng)造性轉(zhuǎn)化和創(chuàng)新性發(fā)展”。中國能提出創(chuàng)新大科學(xué)的領(lǐng)域基本上沒有。能否提出建立新的賽場，是對中國科學(xué)家的挑戰(zhàn)，也是一項歷史使命。堅冰已經(jīng)打破，現(xiàn)在正是從跟蹤到引領(lǐng)的最好機遇。我們愿意為創(chuàng)建新醫(yī)藥學(xué)擼起袖子，奮斗一生。

1 羅國安,王義明,梁瓊麟,等.我們的中國夢:新醫(yī)藥學(xué)——四論創(chuàng)建新醫(yī)藥學(xué).世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2015,17(10)：1963-1971.

2 羅國安,謝媛媛,梁瓊麟,等.中醫(yī)藥整合醫(yī)學(xué)——三論創(chuàng)建新醫(yī)藥學(xué).世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2015,17(1)：7-15.

3 羅國安,梁瓊麟,王義明,等.中醫(yī)藥發(fā)展亟需第二次思想解放——二論創(chuàng)建新醫(yī)藥學(xué).世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2015,17(1)：1-6.

4 羅國安,王義明,梁瓊麟,等.新醫(yī)藥學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué).世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2011,13(1)：1-8.

5 羅國安,王義明,梁瓊麟,等.中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué).北京:科學(xué)出版社,2010.

6 Luo G A, Liang Q L, Wang Y M,et al.Systems biology for traditional Chinese medicine. Hoboken: John Wiley & Sons, Inc., 2012.

7 梁瓊麟,謝媛媛,羅國安,等.中醫(yī)藥臨床系統(tǒng)生物學(xué)研究體系與實踐.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2013,15(1)：1-8.

8 Thomas L J, Bell D, Sordella R,et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of nonsmall-cell lung cancer to gefitinib.N Engl J Med, 2004, 350(21)：2129-2139.

9 Zhao T T, Sun S F, Zhang H J,et al. Therapeutic effects of Tangshen formula on diabetic nephropathy in rats.PLoSOne, 2016, 11(1)：e0147693.

10 Hu J J, Fan X M, Meng X S,et al. Evidence for the involvement of JAK/ STAT/SOCS pathway in the mechanism of Tangshen formula-treated diabetic nephropathy.PlantaMed, 2014, 80(8-9)：614-621.

11 張并璇,孔勤,張浩軍,等.糖腎方對db/db小鼠腎臟氧化損傷的保護作用.中華中醫(yī)藥雜志,2016,31(6)：2150-2153.

12 Pang L Q, Liang Q L, Wang Y M,et al. Simultaneous determination and quantification of seven major phospholipid classes in human blood using normal –phase liquid chromatography coupled with electrospray mass spectrometry and the application in diabetes nephropathy.JChromatogrB, 2008, 869(1-2)：118-125.

13 Xia J F, Liang Q L, Liang X P,et al. Ultraviolet and tandem mass spectrometry for simultaneous quantification of 21 pivotal metabolites in plasma from patients with diabetic nephropathy.J Chromatogr BAnalyt TechnolBiomedLifeSci, 2009, 877(20-21)：1930-1936.

14 Xia J F, Liang Q L, Hu P,et al. Correlations of six related purine metabolites and diabetic nephropathy in Chinese type 2 diabetic patients.ClinBiochem, 2009, 42(3)：215-220.

15 Xia J F, Hu P, Liang Q L,et al. Correlations of creatine and six related pyrimidine metabolites and diabetic nephropathy in Chinese type 2 diabetic patients.ClinBiochem, 2010, 43(12)：957-962.

16 Han L D, Liang Q L, Wang Y M,et al. A new metabonomics method for simultaneous determination of EFAs and NEFAs in plasma using GCMS and its application.ChineseChemicalLetters, 2009, 20(9)：1103-1106.

17 Jiang Z T, Liang Q L, Luo G A,et al. HPLC-electrospray tandem mass spectrometry fro simultaneous quantitation of eight plasma aminothiols: Application to studies of diabetic nephropathy.Talanta, 2009, 77(4)：1279-1284.

18 Han L D, Xia J F, Liang Q L,et al. Plasma esterified and non-esterified fatty acids metabolic profiling using gas chromatography-mass spectrometry and its application in the study of diabetic mellitus and diabetic nephropathy.AnalyticaChimicaActa, 2011, 689(1)：85-91.

19 何永鑫,李雪,范雪梅,等.糖尿病腎病患者AR基因表達量測定.高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報,2010,31(2)：293-295.

20 Huang M, Liang Q L, Li P,et al. Biomarkers for early diagnosis of type 2 diabetic nephropathy: a study based on an integrated biomarker system.MolBiosyst, 2013, 9(8)：2134-2141.

21 Klein M S, Shearer J. Metabolomics and type 2 diabetes: translating basic research into clinical application.J Diabetes Res, 2016, 2016：3898502.

22 Li P, Chen Y P, Liu J P,et al. Efficacy and safety of tangshen formula on patients with type 2 diabetic kidney disease: a multicenter doubleblinded randomized placebo-controlled trial.PLoSOne, 2015, 10(5)：e0126027.

23 羅國安,王義明.中藥復(fù)方的化學(xué)研究體系.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,1999,1(1)：16-19.

24 羅國安,王義明.中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)和藥效相關(guān)性研究.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,1999,1(1)：11-15.

Precision Medicine and Modernization Research on Traditional Chinese Medicine——The Fifth Discussion on the Proposal of Holistic Systems Medicine

Luo Guoan, Xie Yuanyuan, Wang Yiming, Fan Xuemei, Liang Qionglin
(Department of Chemistry, Tsinghua University, Beijing, 100084, China)

The origin of precision medicine was discussed in this article， as well as its advantages and deficiencies at this stage. “Tangshen formula” was taken as an example to explain a rational and ideal mode of traditional Chinese medical (TCM) precision medicine research under the guidance of TCM theory. In view of the two major problems existing in the TCM modernization research， including the separated strategy among“formula-disease-syndrome” and independent research approach using genomics， proteomics and metabonomics，critical scientific issues on developing the “drug system to biological system” research mode and solutions for integrating “formula-disease-syndrome” were proposed here， and the roadmap and total framework of top design were also provided. The specific methods and the corresponding research results on “Tangshen formula” at the three stages concluded as “formula-disease related”， “disease-syndrome combinated” and “formula-diseasesyndrome integrated” were introduced and summarized. At this time for the innovative breakthrough development of TCM， precision medicine will promote the TCM modernization research， and also will provide a powerful driving force for the establishment of holistic systems medicine.

Precision medicine， holistic systems medicine， traditional Chinese medicine modernization research，“drug system-biological system” mode， integration of formula-disease-syndrome

10.11842/wst.2017.01.003

R2-03

A

（責(zé)任編輯：朱黎婷，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2017-01-04

修回日期：2017-01-04

＊ 國家自然科學(xué)基金委重點項目（81130066）：基于整體觀的中藥復(fù)方現(xiàn)代化基礎(chǔ)研究，負責(zé)人：羅國安；國家自然科學(xué)基金委重點項目（81230079）：細胞膜色譜技術(shù)用于安全性和有效性評價的基礎(chǔ)研究，負責(zé)人：王義明；中國人民解放軍1226重大專項（AWS16J018），負責(zé)人：羅國安；國家自然科學(xué)基金委面上項目（81473174）：基于整合生物標(biāo)志物體系的補腎中藥延緩衰老作用基礎(chǔ)研究，負責(zé)人：謝媛媛。

＊＊ 通訊作者：羅國安，本刊副主編，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：新醫(yī)藥學(xué)。