整體系統(tǒng)醫(yī)學(xué)（新醫(yī)藥學(xué)）與中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究
——清華大學(xué)/教育部中醫(yī)藥現(xiàn)代化網(wǎng)上合作研究中心發(fā)展歷程及學(xué)術(shù)研究進(jìn)展

教育部中醫(yī)藥現(xiàn)代化網(wǎng)上合作研究中心隸屬于國家教育部，依托于清華大學(xué)分析化學(xué)國家重點(diǎn)學(xué)科、生物有機(jī)磷化學(xué)及化學(xué)生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國家中醫(yī)藥管理局中藥化學(xué)三級實(shí)驗(yàn)室、微量分析測試方法與儀器研制北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。研究中心成立20多年來，以復(fù)雜物質(zhì)體系（包括中藥方劑、臨床疾病、復(fù)雜生命系統(tǒng)）分析為研究重點(diǎn)，中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)和臨床系統(tǒng)生物學(xué)為核心，建立了整合化學(xué)物質(zhì)組學(xué)的整體系統(tǒng)生物學(xué)研究平臺，已建設(shè)成為涵蓋中藥化學(xué)、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、生物信息學(xué)、中藥（復(fù)方）藥理學(xué)及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分析化學(xué)及藥物分析學(xué)等多個(gè)學(xué)科的綜合性整體系統(tǒng)醫(yī)學(xué)（新醫(yī)藥學(xué)）與中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中心，在中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、配伍機(jī)制及作用機(jī)理及臨床療效評價(jià)等方面研究中積累了豐碩的研究成果，研究中心主任為羅國安教授。

一、學(xué)術(shù)研究概況

教育部中醫(yī)藥現(xiàn)代化網(wǎng)上合作研究中心在羅國安教授的帶領(lǐng)下，長期致力于中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究，特別是在構(gòu)建符合中醫(yī)藥特點(diǎn)和規(guī)律的現(xiàn)代研究方法探索方面不斷創(chuàng)新，陸續(xù)提出和發(fā)展了系列中醫(yī)藥現(xiàn)代研究和整體系統(tǒng)醫(yī)學(xué)（新醫(yī)藥學(xué)）的新思路和新方法。

1. 研究思路

1994年，羅國安教授應(yīng)清華大學(xué)之聘自美國回國任教，結(jié)合自己在南京中國藥科大學(xué)任教期間參與中藥研究工作基礎(chǔ)以及在美國賓州州立大學(xué)（Penn State University）從事生命科學(xué)-腦神經(jīng)化學(xué)研究的經(jīng)驗(yàn)，代表清華大學(xué)生命科學(xué)與工程研究院向當(dāng)時(shí)國家科委上書提出：“要以現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)切入中藥研究實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化”，得到當(dāng)時(shí)國家科委領(lǐng)導(dǎo)重視，被吸收參加起草《中藥現(xiàn)代化發(fā)展綱要》研究課題組，參與其中基礎(chǔ)研究部分起草工作。1997年，羅國安教授提出了包括現(xiàn)代分離方法提取有效部分（組分）、指紋圖譜定性、指標(biāo)成分定量、有效部分和藥效學(xué)研究相結(jié)合的整體研究思路的中藥有效部分理論。同時(shí)提出將指紋圖譜作為中藥化學(xué)體系的整體表征，多指標(biāo)成分定量測定作為其局部特征，整體表征與局部特征相結(jié)合揭示中藥復(fù)雜物質(zhì)體系的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，其中多維多息化學(xué)指紋圖譜是中藥復(fù)方復(fù)雜體系有效組分化學(xué)特征表征的核心技術(shù)。隨后提出了中藥復(fù)方的化學(xué)研究體系，即“一個(gè)結(jié)合，兩個(gè)基本講清，三個(gè)化學(xué)層次，四個(gè)藥理水平”的理論研究體系（一個(gè)結(jié)合：中藥化學(xué)和中藥藥理研究相結(jié)合；兩個(gè)基本講清：基本講清藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，基本講清作用機(jī)理；三個(gè)化學(xué)層次：藥材配伍、有效部分/組分配伍、成分配伍；四個(gè)藥理水平：整體動物、器官組織、細(xì)胞亞細(xì)胞、分子生物學(xué)），以及中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)和藥效相關(guān)性研究的方法。1999年，王永炎院士（時(shí)任中醫(yī)研究院院長）帶領(lǐng)王一濤教授（時(shí)任中醫(yī)研究院副院長，研究方向：中藥藥理）和羅國安教授（清華大學(xué)，研究方向：中藥化學(xué)）參加并通過了由路甬祥院士任組長的國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展技術(shù)（973計(jì)劃）課題答辯。中藥有效部分的概念和中藥復(fù)方化學(xué)研究體系作為中醫(yī)藥界第一個(gè)973項(xiàng)目“中藥方劑關(guān)鍵科學(xué)問題的基礎(chǔ)研究”整體研究思路中重要方法技術(shù)之一，在王永炎、張伯禮院士領(lǐng)導(dǎo)下，極大的推動了中藥現(xiàn)代化發(fā)展，提出并確定了中藥方劑（復(fù)方）的發(fā)展方向是組分中藥。2000年，在人類基因組計(jì)劃完成后，21世紀(jì)初出現(xiàn)的以“組學(xué)”技術(shù)為核心的系統(tǒng)生物學(xué)引起了我們的關(guān)注并開展了相關(guān)研究工作。2006年，在總結(jié)中藥有效部分的概念和中藥復(fù)方化學(xué)研究體系多年系統(tǒng)研究基礎(chǔ)上，充分吸收現(xiàn)代生命科學(xué)特別是系統(tǒng)生物學(xué)的先進(jìn)成果，提出中藥是一個(gè)系統(tǒng)，應(yīng)用有嚴(yán)格定義的化學(xué)物質(zhì)組（Chemome）來表征中藥（復(fù)方）化學(xué)體系，采用化學(xué)物質(zhì)組學(xué)（Chemomics）作為一種新的中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)和表征方法體系。2007年1月，在開展系統(tǒng)生物學(xué)研究基礎(chǔ)上，發(fā)表了在中醫(yī)藥整體觀、系統(tǒng)論指導(dǎo)下中藥研究與系統(tǒng)生物學(xué)結(jié)合的階段性研究成果，提出了中醫(yī)藥整體系統(tǒng)生物學(xué)，采用化學(xué)物質(zhì)組學(xué)表征中藥復(fù)雜系統(tǒng)，采用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)及藥理學(xué)等表征生命系統(tǒng)，建立了研究兩個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)相互作用和網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制的方法體系，即采用“系統(tǒng)-系統(tǒng)”（System to System，S2S）模式表征多組分藥物群（藥物系統(tǒng)）與生物系統(tǒng)（系統(tǒng)生物學(xué)）的相互作用，略早于同年11月發(fā)表的單一化學(xué)藥物分子（點(diǎn)）對于生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作用模式（Point to System，P2S），這是中醫(yī)藥理論整合系統(tǒng)生物學(xué)的方法學(xué)創(chuàng)新（如圖1所示）。

圖1 基于整合化學(xué)物質(zhì)組學(xué)的整體系統(tǒng)生物學(xué)表征藥物系統(tǒng)與生命系統(tǒng)相互作用

圖2 “宏觀表征”與“微觀特征”相結(jié)合的中醫(yī)藥現(xiàn)代基礎(chǔ)研究策略

針對目前中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中依然普遍存在“方-病-證割裂”和 “基因-蛋白質(zhì)-代謝物分離”等違背中醫(yī)藥“整體觀”、“系統(tǒng)論”基本特點(diǎn)的問題，2013年提出了以整合生物標(biāo)志物體系（Integrated Biomarker System，IBS）為特征，“系統(tǒng)-系統(tǒng)”研究模式的中醫(yī)藥臨床系統(tǒng)生物學(xué)，采用可包容現(xiàn)代西醫(yī)藥和現(xiàn)代科學(xué)，體現(xiàn)中醫(yī)藥特色的“方病對應(yīng)、證病結(jié)合、方-病-證整合”策略和“系統(tǒng)-系統(tǒng)”研究模式，著重解決復(fù)雜體系系統(tǒng)表征（如圖2所示）。整合生物標(biāo)志物體系，包括中醫(yī)證候量化指標(biāo)、西醫(yī)病理生化指標(biāo)和影像學(xué)指標(biāo)、臨床基因組學(xué)、臨床蛋白質(zhì)組學(xué)和臨床代謝組學(xué)等5個(gè)層次的生物標(biāo)志物，可用于疾病的早期發(fā)現(xiàn)、臨床分期診斷和藥物療效評價(jià)?；谡仙飿?biāo)志物體系的“系統(tǒng)-系統(tǒng)”研究模式解決了復(fù)雜系統(tǒng)的精準(zhǔn)表征問題，實(shí)現(xiàn)了整體表征與局部特征的整合、定性分析與定量測定的整合、多層面指標(biāo)體系的整合和聚焦，對多因素復(fù)雜性疾病的診斷和療效的綜合評價(jià)具有優(yōu)勢并能夠被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所理解和接受，成為溝通東西方醫(yī)學(xué)的橋梁與紐帶。“臨床-實(shí)驗(yàn)室-臨床”的醫(yī)藥一體化研究體系為中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論與現(xiàn)代最新科學(xué)技術(shù)提供融合的平臺；整合生物標(biāo)志物體系（綜合評價(jià)）也為基于整體觀的中藥復(fù)方在臨床和實(shí)驗(yàn)室研究中提供新的療效評價(jià)方法和途徑，體現(xiàn)了中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。同時(shí)為中藥研究明確了方向：藥物系統(tǒng)以君臣佐使藥材配伍、君臣佐使組分配伍及君臣佐使成分配伍（中藥、植物藥、西藥復(fù)方）為3個(gè)層次遞進(jìn)深入研究，對應(yīng)于以通路網(wǎng)絡(luò)（基因、蛋白質(zhì)及代謝物3個(gè)層面）為主，靶點(diǎn)為輔表征整體藥效和相互作用是新醫(yī)藥學(xué)新藥研發(fā)及療效表征的新模式，在此基礎(chǔ)上可開發(fā)“成分明確，質(zhì)量可控，作用機(jī)制清晰”的組分中藥新藥。

在中藥現(xiàn)代化發(fā)展戰(zhàn)略研究開展十周年之際（2005-2006年間），曾和鄒建強(qiáng)先生多次討論中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展的下一步戰(zhàn)略目標(biāo)究竟路在何方。2011年，針對國際國內(nèi)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，提出中醫(yī)藥發(fā)展應(yīng)以新醫(yī)藥學(xué)為戰(zhàn)略目標(biāo)。新醫(yī)藥學(xué)即整體系統(tǒng)醫(yī)學(xué)，是以維護(hù)人體系統(tǒng)的整體健康為根本目標(biāo)，融合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、現(xiàn)代中醫(yī)藥學(xué)和現(xiàn)代生命科學(xué)，創(chuàng)立兼取所長，既高于現(xiàn)在的中醫(yī)，也高于現(xiàn)在的西醫(yī)，解決人類整體健康和疾病預(yù)防、治療和康復(fù)的整體系統(tǒng)醫(yī)學(xué)（Holistic Systems Medicine，HSM）。整體系統(tǒng)醫(yī)學(xué)的研究內(nèi)容應(yīng)包括：①以人體整體健康表征的體質(zhì)理論體系和相應(yīng)的整合生物標(biāo)志物體系；②亞健康狀態(tài)和防治未?。A(yù)測醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)）的理論和治療、康復(fù)體系；③重大疾?。ㄈ绨┌Y、心血管疾病、代謝系統(tǒng)疾病等）的預(yù)測、個(gè)性化治療和全面康復(fù)的整體系統(tǒng)體系；④疑難疾病的預(yù)測、個(gè)性化治療和全面康復(fù)的整體系統(tǒng)體系；⑤復(fù)方新藥的研發(fā)：包括西藥復(fù)方、中藥復(fù)方（特別是組分中藥）及中西藥復(fù)方。值此創(chuàng)建新醫(yī)藥學(xué)之際，提出了新的“一二三四原則”，即開展一個(gè)“藥物系統(tǒng)-生物系統(tǒng)”的研究模式，做到“二個(gè)結(jié)合”（醫(yī)學(xué)研究與藥學(xué)研究結(jié)合，臨床研究和實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)合），實(shí)現(xiàn)3個(gè)層次發(fā)展（中西醫(yī)結(jié)合、整合、融合），開展4個(gè)方面創(chuàng)新（新醫(yī)藥學(xué)理論體系創(chuàng)新、研究方法創(chuàng)新、醫(yī)療技術(shù)創(chuàng)新和診治方案的集成創(chuàng)新）。

2. 研究方向與研究方法

（1）中藥指紋圖譜

有效部分（組分）是中藥復(fù)方中具有相似化學(xué)性質(zhì)的一大類化合物的總和。現(xiàn)代分離方法提取有效部分、指紋圖譜定性、多指標(biāo)成分定量測定以及有效部分與藥效學(xué)研究相結(jié)合的中藥有效部分研究思路可闡明中藥復(fù)方協(xié)同配伍的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。而中藥復(fù)方研究的發(fā)展與指紋圖譜的深入研究和應(yīng)用緊密相連。1997年，我們提出將指紋圖譜作為中藥化學(xué)體系的整體表征，多指標(biāo)成分含量測定作為其局部特征，整體表征與局部特征相結(jié)合揭示中藥復(fù)雜物質(zhì)體系的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)。2000年，提出了多維多息指紋圖譜是中藥復(fù)方復(fù)雜物質(zhì)體系有效組分化學(xué)特征表征的核心技術(shù)。從多維聯(lián)用分析技術(shù)、藥效檢測和信息處理3個(gè)方面入手開展中藥指紋圖譜理論和實(shí)踐研究，形成了較為實(shí)用的中藥指紋圖譜分析技術(shù)。多維即采用多種分析儀器聯(lián)用的模式。目前，最常用的高效液相色譜/二極管陣列檢測器/質(zhì)譜/質(zhì)譜聯(lián)用方式所得的色譜峰圖（各個(gè)成分的保留時(shí)間）；二極管陣列檢測器所得的在線紫外光譜圖（on-line UV 圖）；一級質(zhì)譜圖（各個(gè)成分的質(zhì)量）和二級質(zhì)譜圖（某成分的特征碎片）。所謂多息，即指中藥的特征譜應(yīng)努力做到化學(xué)和藥效兩方面的信息，經(jīng)組效關(guān)系研究，獲取中藥藥效組分指紋圖譜；并將化學(xué)指紋圖譜和中藥藥效組分指紋圖譜用于中藥材、中間體和中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量控制，以及藥物創(chuàng)新等實(shí)踐中，最終解決中藥質(zhì)量評價(jià)的科學(xué)性等中藥質(zhì)量關(guān)鍵科學(xué)問題。在中藥藥效整體生物信息表征與中藥指紋圖譜化學(xué)信息表征結(jié)合研究基礎(chǔ)上，起草了《基于基因芯片的藥物安全性、有效性評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，收載于2015年版《中國藥典》四部。

同時(shí)發(fā)展了定量指紋圖譜，定量相似度等方法，并將指紋圖譜用于中藥質(zhì)量控制和中藥工程集成化創(chuàng)新。2001年，提出中藥指紋圖譜建立原則和中藥注射劑指紋圖譜分析；2002年，提出了中藥指紋圖譜的發(fā)展、中藥指紋圖譜與全面質(zhì)量管理和建立我國現(xiàn)代中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系的原則；2003年，提出了中藥指紋圖譜獲取方法及驗(yàn)證和中藥HPLC多波長指紋圖譜鑒別；2004年，提出了中藥二維指紋圖譜模式識別方法和中藥材飲片的HPLC指紋圖譜鑒別并用于《香港中藥材標(biāo)準(zhǔn)》制訂實(shí)踐，成為國際上首次采用指紋圖譜作為鑒別的標(biāo)準(zhǔn)方法；2005年，提出指紋圖譜相似度評價(jià)方法比較；2006年，提出定量相似度和指紋圖譜理論和實(shí)踐應(yīng)用；2007年，發(fā)表近紅外光譜非線性建模方法，公開了多年來開展中藥近紅外在線檢測的研究結(jié)果；2008年，發(fā)表了中藥工程集成化創(chuàng)

新的部分成果；2009年，出版了專著《中藥指紋圖譜—質(zhì)量評價(jià)、質(zhì)量控制與新藥研發(fā)》，系統(tǒng)、全面論述中藥指紋圖譜的基礎(chǔ)理論、方法學(xué)研究及應(yīng)用于質(zhì)量評價(jià)、質(zhì)量控制與新藥研發(fā)的大量實(shí)例。我們將中藥指紋圖譜技術(shù)應(yīng)用于“973計(jì)劃項(xiàng)目”子課題“復(fù)方丹參方藥效物質(zhì)及作用機(jī)理研究”，參與獲得了2004年國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。

（2）化學(xué)物質(zhì)組學(xué)

化學(xué)物質(zhì)組（Chemome）是指一定條件下作用于生物系統(tǒng)的外部擾動系統(tǒng)所有化學(xué)物質(zhì)和/或化學(xué)成分的集合。而化學(xué)物質(zhì)組學(xué)（Chemomics）是指研究化學(xué)物質(zhì)組的組成及其變化與生物體系動態(tài)響應(yīng)相互關(guān)系的一種方法，是層次化的、逐層遞進(jìn)地揭示中藥復(fù)方配伍關(guān)系，逐步闡明中藥復(fù)方藥效物質(zhì)群的方法學(xué)，其具有“自上而下”和“自下而上”兩種應(yīng)用模式（如圖3所示）。英國Brunel大學(xué)生物工程研究院院長Ian教授評價(jià)“化學(xué)物質(zhì)組學(xué)是中西方文化一個(gè)有趣的結(jié)合，它為現(xiàn)代中藥復(fù)方的研究提供了一種新的“組學(xué)”方法?；瘜W(xué)物質(zhì)組學(xué)把具有明確臨床療效的復(fù)方中藥化學(xué)成分當(dāng)作整體化學(xué)物質(zhì)組，用以生物活性為導(dǎo)向的篩查方法，逐步地篩選出一個(gè)具有最小化學(xué)組成但仍保留其療效的最優(yōu)化學(xué)物質(zhì)組?？赏_發(fā)出現(xiàn)代組分中藥（MCM）”。

我們與北京中醫(yī)藥大學(xué)清開靈課題組共同完成的973項(xiàng)目“中藥復(fù)方清開靈研究”采用“自上而下”的模式，對由8味藥材組成的清開靈注射液整體化學(xué)物質(zhì)組全息表征，明確清開靈注射液化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)；針對治療缺血性腦中風(fēng)進(jìn)行不同組分配伍的51種相關(guān)藥理藥效研究，包括細(xì)胞黏附過程、腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、膠質(zhì)細(xì)胞及相關(guān)功能、炎癥過程、神經(jīng)元抗損傷能力、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞模型的基因與蛋白質(zhì)研究，通過組效相關(guān)分析，獲得了由其中4類組分膽酸、黃芩苷、梔子苷類、珍珠母水解氨基酸類配伍的組分中藥，獲得了2006年國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。

（3）中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)和中醫(yī)藥臨床系統(tǒng)生物學(xué)

圖3 中藥化學(xué)物質(zhì)組學(xué)的“自上而下”、“自下而上”兩種應(yīng)用模式

系統(tǒng)生物學(xué)與基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等各種“組學(xué)”的不同之處在于：它是一種整合型大科學(xué)。它要把系統(tǒng)內(nèi)不同性質(zhì)的構(gòu)成要素（基因、mRNA、蛋白質(zhì)、生物小分子等）整合在一起進(jìn)行研究，是需要生命科學(xué)、信息科學(xué)、數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等各種學(xué)科共同參與的多學(xué)科整合研究。中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)包括中醫(yī)藥整體系統(tǒng)生物學(xué)和中醫(yī)藥臨床系統(tǒng)生物學(xué)。將中藥化學(xué)物質(zhì)組學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)研究相結(jié)合，即“系統(tǒng)-系統(tǒng)”的研究體系：采用化學(xué)物質(zhì)組學(xué)表征中藥復(fù)雜系統(tǒng)，采用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)及藥理學(xué)等表征生命系統(tǒng)，進(jìn)而研究兩個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)的相互作用和網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制。2010年出版的《中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)》（科學(xué)出版社）一書系統(tǒng)闡釋了在中醫(yī)藥整體觀、系統(tǒng)論指導(dǎo)下，基于藥物復(fù)雜系統(tǒng)針對生物復(fù)雜系統(tǒng)（System to System， S2S）的“系統(tǒng)-系統(tǒng)”研究模式開展中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)的方法策略、技術(shù)體系及主要成果。我們與第二軍醫(yī)大學(xué)張衛(wèi)東教授課題組、上海和黃藥業(yè)有限公司合作開展麝香保心丸系統(tǒng)生物學(xué)研究，構(gòu)建了冠心病蛋白網(wǎng)絡(luò)以揭示麝香保心丸組方干預(yù)心肌缺血作用的藥效物質(zhì)群與作用機(jī)理；整合麝香保心丸化學(xué)物質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)和代謝組學(xué)研究證實(shí)其通過多成分對多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)治療冠心病、心絞痛；以上研究基本講清了麝香保心丸藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，為其臨床療效與安全性評價(jià)提供重要基礎(chǔ)和支持，為麝香保心丸配伍扶正祛邪、增效減毒提供了科學(xué)依據(jù)，獲得2011年上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。同期還開展了尿毒清顆粒和、丹紅注射液等有效性評價(jià)，以及六神丸安全性評價(jià)的整體系統(tǒng)生物學(xué)研究。

（4）整體系統(tǒng)醫(yī)學(xué)（新醫(yī)藥學(xué)）

西醫(yī)的“病”和中醫(yī)的“證”同作為人體健康狀態(tài)的表征指標(biāo)，雖不是完全對應(yīng)關(guān)系但一定有其相關(guān)性，且現(xiàn)代科學(xué)已基本上認(rèn)識到人體健康狀態(tài)和生命過程的本質(zhì)特征可由一定的生物分子（如基因-蛋白質(zhì)-代謝物）的動態(tài)作用網(wǎng)絡(luò)來描述。然而，針對中醫(yī)“證候”的復(fù)雜性，采用簡單的臨床指標(biāo)和碎片化的組學(xué)研究均難以反映其全面科學(xué)內(nèi)涵等問題。整合生物標(biāo)志物體系（Integrated Biomarker System， IBS）包括可標(biāo)準(zhǔn)化的中醫(yī)證候量化指標(biāo)、適用的臨床病理生化指標(biāo)、系統(tǒng)生物學(xué)指標(biāo)的整合，系統(tǒng)生物學(xué)指標(biāo)又可以包含基因、蛋白質(zhì)、代謝物多個(gè)層次的標(biāo)志物群，為建立中西醫(yī)病證診斷和治療評價(jià)提供了新的思路和方法。以整合生物標(biāo)志物體系為特征的中醫(yī)藥臨床系統(tǒng)生物學(xué)研究在中醫(yī)藥“整體觀”、“系統(tǒng)論”指導(dǎo)下，采用“方病對應(yīng)、證病結(jié)合、方病證整合”的中醫(yī)藥現(xiàn)代基礎(chǔ)研究策略和“系統(tǒng)-系統(tǒng)”的研究模式，在用化學(xué)物質(zhì)組學(xué)表征中藥復(fù)方基礎(chǔ)上，將整合化學(xué)物質(zhì)組學(xué)的整體系統(tǒng)生物學(xué)與臨床研究相結(jié)合，體現(xiàn)了中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究，可實(shí)現(xiàn)如下目標(biāo)：①早期預(yù)警與早期診斷生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)和臨床研究；②多因素復(fù)雜性疾病的診斷分型、臨床治療及預(yù)后評價(jià)；③基于藥物基因組學(xué)、藥物代謝組學(xué)的個(gè)體化醫(yī)學(xué)；④基于藥物體內(nèi)過程與系統(tǒng)生物學(xué)優(yōu)化臨床治療方案。2012年6月應(yīng)Wiley出版社邀請出版了本領(lǐng)域第一部英文國際專著《Systems Biology for Traditional Chinese Medicine》。同期還開展了乳腺癌、肺癌、心肌梗死、新生兒神經(jīng)管畸形、痛風(fēng)、糖尿病、糖尿病腎病、慢性腎功能衰竭、更年期綜合癥等多種臨床復(fù)雜疾病的機(jī)理研究及疾病診斷，發(fā)現(xiàn)了可用于上述多因素復(fù)雜性疾病的診斷分型、臨床治療及預(yù)后評價(jià)的整合生物標(biāo)志物體系。

我們與中日友好醫(yī)院李平教授研究團(tuán)隊(duì)歷時(shí)十余年，開展了基于整體觀的糖腎方治療糖尿病腎病的現(xiàn)代基礎(chǔ)研究。運(yùn)用化學(xué)物質(zhì)組學(xué)、血清藥物化學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)等研究技術(shù)，通過“方-病對應(yīng)”、“病-證結(jié)合”和“方-病-證整合”三個(gè)層次研究的策略，系統(tǒng)闡釋糖腎方七藥協(xié)同、整合調(diào)控的系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制，揭示化學(xué)物質(zhì)組（中藥復(fù)方）的變化與生物系統(tǒng)（臨床患者與實(shí)驗(yàn)動物）應(yīng)答的時(shí)空響應(yīng)的相關(guān)性，闡明糖腎方益氣養(yǎng)陰、活血化瘀功效對應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)以及各功效協(xié)同互益的作用機(jī)理，為現(xiàn)代基礎(chǔ)研究詮釋中藥復(fù)方的配伍原理提供范例。

整合生物標(biāo)志物體系作為臨床系統(tǒng)生物學(xué)的核心技術(shù)為整體系統(tǒng)醫(yī)學(xué)（新醫(yī)藥學(xué)）的精準(zhǔn)表征提供了方法平臺。糖尿病腎病的整體系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究包括：中醫(yī)證候指標(biāo)和臨床病理生化指標(biāo)研究，整合整體代謝指紋特征譜4 000余種代謝物定性、半定量分析及7大類百余種磷脂、15種脂肪酸、21種嘌呤嘧啶、8種硫醇氨基酸的定量代謝組學(xué)平臺技術(shù)（QMPT），15個(gè)糖尿病腎病相關(guān)蛋白定量和14種糖尿病腎病相關(guān)基因定量，實(shí)現(xiàn)了代謝指紋譜與定量代謝循環(huán)的整合；代謝組學(xué)與臨床生化指標(biāo)整合；中醫(yī)癥狀與代謝組學(xué)及臨床生化指標(biāo)整合；代謝組學(xué)與基因組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)的整合；“方-病-證”整合的循證醫(yī)學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)方法證實(shí)了具有益氣養(yǎng)陰活血通絡(luò)作用的中藥（糖腎方）的臨床療效；建立了西醫(yī)病理生化指標(biāo)、臨床系統(tǒng)生物學(xué)確定的生物標(biāo)志物（基因、代謝物等）和中醫(yī)證候量化指標(biāo)（整體的癥狀體征）在內(nèi)的整合生物標(biāo)志物體系，可用于糖尿病腎病不同病理進(jìn)程（Mogensen分期）和氣陰兩虛證不同亞型的診斷（辨證）和糖腎方療效評價(jià)（論治）；發(fā)現(xiàn)了糖尿病早期診斷的生物標(biāo)志物群；在此基礎(chǔ)上，提出了整合生物標(biāo)志物“聚焦”模式，即采用聚焦整合生物標(biāo)志物群（Focus Integrated Biomarkers，F(xiàn)IBs）代表整合生物標(biāo)志物體系的關(guān)鍵信息，用于方藥量效關(guān)系等評價(jià)。以通路網(wǎng)絡(luò)（基因、蛋白質(zhì)及代謝物三個(gè)層面）為主，靶點(diǎn)為輔表征糖腎方的整體藥效和相互作用研究為“成分明確，質(zhì)量可控，作用機(jī)制清晰”的糖腎方組分中藥“二次研發(fā)”提供了基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)。

2008年，我們首次在國內(nèi)外報(bào)道將發(fā)現(xiàn)代謝組學(xué)與靶標(biāo)代謝組學(xué)整合一體的定量代謝組學(xué)研究模式，現(xiàn)已成為臨床代謝組學(xué)研究共識。本研究所建立的脂肪酸分析方法為脂質(zhì)代謝研究提供了新方法，多次被Chemical Review等高質(zhì)量雜志引用；糖尿病腎病整體系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究相關(guān)成果獲得了2016年國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。

（5）復(fù)方藥物研發(fā)創(chuàng)新體系

整體觀是中醫(yī)藥的本質(zhì)特征，在藥學(xué)中集中體現(xiàn)在復(fù)方藥效物質(zhì)群的整體表達(dá)。復(fù)方藥物通過配伍法則實(shí)現(xiàn)增效減毒的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，其合理性已得到國際醫(yī)藥界普遍認(rèn)同。復(fù)方藥物包括中藥復(fù)方藥物、西藥復(fù)方藥物（化學(xué)藥復(fù)方藥物）和中西藥結(jié)合的復(fù)方藥物。中藥復(fù)方新藥創(chuàng)制是在整體觀、系統(tǒng)論和中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，考慮“系統(tǒng)-系統(tǒng)”相互作用的“由繁到簡”，即從藥材配伍到組分配伍到成分群的過程；西藥復(fù)方藥物的創(chuàng)制則是以整體療效為目標(biāo)，由單一化合物到化合物群，是體現(xiàn)了“系統(tǒng)-系統(tǒng)”相互作用的“由簡到繁”?；谡匣瘜W(xué)物質(zhì)組學(xué)的整體系統(tǒng)生物學(xué)研究體系，提出了中藥復(fù)方新藥創(chuàng)制及技術(shù)支撐體系和復(fù)方藥物研發(fā)創(chuàng)新體系（圖4）。中藥創(chuàng)新藥物的研發(fā)包括中藥新品種（中藥活性成分新藥和現(xiàn)代復(fù)方中藥）的發(fā)現(xiàn)和中成藥的“二次開發(fā)”。中成藥二次開發(fā)包括兩方面內(nèi)容：一是現(xiàn)有中成藥科技內(nèi)涵提升，在臨床循證醫(yī)學(xué)研究基礎(chǔ)上，開展整體系統(tǒng)生物學(xué)研究，采用“藥物系統(tǒng)-生物系統(tǒng)”的模式闡釋其與西藥不同的作用機(jī)理和網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制，即中成藥的“二次研發(fā)”；二是在此基礎(chǔ)上開展，從君臣佐使的藥材配伍到君臣佐使的組分或成分配伍，發(fā)現(xiàn)“成分明確，質(zhì)量可控，作用機(jī)制清晰”的組分中藥的研發(fā)。

我們在臨床確有療效的雙龍方原方（水煎液）基礎(chǔ)上研究開發(fā)“物質(zhì)基礎(chǔ)明確，作用機(jī)理清晰，質(zhì)量穩(wěn)定可控”，可為國際認(rèn)可的現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑：以雙龍方原方水煎液為對照，“中藥指紋圖譜&多指標(biāo)成分含量測定”為指引，經(jīng)典藥理學(xué)（動物模型，分子生物學(xué)）藥效評價(jià)為導(dǎo)向的“分別提取”、“適當(dāng)純化”的思路，同時(shí)將經(jīng)典藥理學(xué)（整體動物、組織、細(xì)胞和分子生物學(xué)四個(gè)水平）與基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)研究結(jié)合，開創(chuàng)了以通路網(wǎng)絡(luò)（基因、蛋白質(zhì)及代謝物三個(gè)層面）為主，靶點(diǎn)為輔表征整體藥效和相互作用的新藥研發(fā)及療效表征的新模式，開發(fā)了物質(zhì)基礎(chǔ)明確，作用機(jī)理清楚、質(zhì)量可控的新藥——雙龍保心片（已于2016年11月向CFDA申報(bào)新藥）。這種基于“系統(tǒng)-系統(tǒng)”模式的新藥研發(fā)為復(fù)方藥物尤其是中藥復(fù)方新藥發(fā)現(xiàn)提供了有效途徑。

（6）中藥工程集成化創(chuàng)新與自主創(chuàng)新

我們和河北神威藥業(yè)有限公司進(jìn)行了10年的合作研究，對清開靈注射液、參麥注射液及舒血寧注射液從藥材基地到生產(chǎn)全過程開展了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）和過程分析技術(shù)（PAT）系統(tǒng)研究，實(shí)現(xiàn)了中藥生產(chǎn)過程智能控制，并獲得了2014年國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。

（7）仿人體微流控芯片

圖4 中藥復(fù)方創(chuàng)新藥物研發(fā)路線圖

仿人體微流控芯片，是指在微流控芯片上培養(yǎng)人體主要的組織和器官，并利用微通道使不同的器官組織之間產(chǎn)生有機(jī)聯(lián)系，用于藥物研發(fā)和快速毒性評價(jià)，可望革命性改變新藥研發(fā)的進(jìn)程。我們已建成“心血管組織微結(jié)構(gòu)與微環(huán)境模擬的藥物篩選仿生芯片系統(tǒng)”用于心血管系統(tǒng)用藥的篩選（圖5）；同時(shí)開發(fā)了“肝臟組織微結(jié)構(gòu)與微環(huán)境模擬仿生芯片系統(tǒng)”和“腎臟組織微結(jié)構(gòu)與微環(huán)境模擬仿生芯片系統(tǒng)”用于藥物的肝腎毒性篩選和評價(jià)。

二、搭建了中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)研究技術(shù)平臺

教育部中醫(yī)藥現(xiàn)代化網(wǎng)上合作研究中心以復(fù)雜物質(zhì)體系分析技術(shù)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、分子藥理學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等關(guān)鍵技術(shù)為依托，形成了整合化學(xué)物質(zhì)組學(xué)的的整體系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)平臺，開展了乳腺癌、肺癌、心肌梗死、新生兒神經(jīng)管畸形、痛風(fēng)、糖尿病腎病、慢性腎功能衰竭、更年期綜合癥等多種臨床復(fù)雜疾病的機(jī)理研究及疾病診斷；以及麝香保心丸、雙龍方、糖腎方、六神丸、丹紅注射液、清開靈注射液、尿毒清顆粒等方劑治療上述相關(guān)病證的整體療效及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，并闡明中藥的有效性及復(fù)方配伍的科學(xué)意義。

1. 復(fù)雜物質(zhì)體系分析鑒定技術(shù)

運(yùn)用現(xiàn)代分離技術(shù)、生物膜色譜技術(shù)、仿生微流控芯片和多維聯(lián)用技術(shù)，分析鑒定或表征復(fù)雜物質(zhì)體系的技術(shù)平臺，復(fù)雜物質(zhì)體系包括藥物系統(tǒng)（中藥材、中藥復(fù)方）和生物樣本（血清、血漿、尿液、膽汁、腦脊液及仿生組織等）。

2. 定量代謝組學(xué)平臺技術(shù)

圖5 心血管組織微結(jié)構(gòu)與微環(huán)境模擬的藥物篩選仿生芯片系統(tǒng)

代謝組學(xué)是研究生物體系受刺激或擾動后其內(nèi)源代謝物質(zhì)種類、數(shù)量及其變化規(guī)律的應(yīng)用學(xué)科。定量代謝組學(xué)一方面利用代謝輪廓譜進(jìn)行整體分析，從總體上把握整體輪廓，尋找未知生物標(biāo)志物，即宏觀表征；另一方面進(jìn)行多個(gè)代謝循環(huán)的精確定量，對優(yōu)先關(guān)注的代謝循環(huán)進(jìn)行聚焦，對關(guān)鍵生物標(biāo)志物進(jìn)行確證并詳細(xì)研究時(shí)空變化規(guī)律，即微觀特征。定量代謝組學(xué)平臺技術(shù)將宏觀表征與微觀特征相結(jié)合，使代謝組學(xué)對復(fù)雜系統(tǒng)的研究更全面、更準(zhǔn)確。

3. 整體系統(tǒng)醫(yī)學(xué)（新醫(yī)藥學(xué)）平臺

整合系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)作為整體系統(tǒng)醫(yī)學(xué)（新醫(yī)藥學(xué)）研究平臺的支撐技術(shù)，基于復(fù)雜物質(zhì)體系分析、化學(xué)物質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、經(jīng)典藥理學(xué)、分子生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、生物信息學(xué)和化學(xué)計(jì)量學(xué)等為核心技術(shù)，通過整體表征與局部特征的整合，定性分析與定量測定的整合，以及多層次數(shù)據(jù)的整合，構(gòu)建與人體整體健康表征的體質(zhì)理論體系和相應(yīng)的整合生物標(biāo)志物體系，實(shí)現(xiàn)對藥物系統(tǒng)和生命系統(tǒng)的精準(zhǔn)表征，建立重大疾?。ㄈ绨┌Y、心血管疾病、代謝系統(tǒng)疾病等）疑難疾病的預(yù)測、個(gè)性化治療、藥物研發(fā)和全面康復(fù)的整體系統(tǒng)醫(yī)學(xué)（新醫(yī)藥學(xué)）體系。

三、科研團(tuán)隊(duì)及科研支撐條件

研究中心設(shè)有專職科研人員5人，其中正高級職稱2人，副高級職稱3人，具有博士學(xué)位3人；博士研究生導(dǎo)師3名；在站博士后5人，在讀博士研究生5人，碩士研究生16名。教育部中醫(yī)藥現(xiàn)代化網(wǎng)上合作研究中心隸屬于國家教育部，依托于清華大學(xué)分析化學(xué)國家重點(diǎn)學(xué)科，生物有機(jī)磷化學(xué)及化學(xué)生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家中醫(yī)藥管理局中藥化學(xué)三級實(shí)驗(yàn)室，微量分析測試方法與儀器研制北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。研究儀器先進(jìn)，配備了UHPLC/Q-TOF MS、GC-MS/MS、HPLC/ MSD-Trap MS及冷凍干燥機(jī)、高速逆流色譜儀等中藥提取、分離分析檢測的設(shè)備儀器，并擁有基礎(chǔ)藥理實(shí)驗(yàn)設(shè)備和細(xì)胞培養(yǎng)室、超低溫冰箱、基因芯片分析相關(guān)儀器及實(shí)時(shí)熒光PCR儀等細(xì)胞分子生物學(xué)儀器；近年來通過國家自然科學(xué)基金及國家973、863等重大科技計(jì)劃的支持和相關(guān)課題研究工作的開展，在生命分析、臨床疾病分析領(lǐng)域做出了多項(xiàng)國際領(lǐng)先成果，建立了整合化學(xué)物質(zhì)組學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)研究的中藥復(fù)方研究平臺。

四、科研成果及國內(nèi)外交流與合作

研究中心完成國家973、863、科技攻關(guān)、國家自然科學(xué)基金重大項(xiàng)目以及國際合作重點(diǎn)項(xiàng)目等近40項(xiàng)。撰寫研究專著6部，發(fā)表學(xué)術(shù)論文900余篇，其中SCI收錄近450余篇，發(fā)明專利授權(quán)30余項(xiàng)，研發(fā)新藥6項(xiàng)。研究成果于1999、2004、2006、2014和2016年先后5次獲得國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)；獲省部級科技進(jìn)步或自然科學(xué)獎(jiǎng)近20項(xiàng)。2012年應(yīng)Wiley出版社邀請?jiān)趪H上出版首部中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)專著《Systems Biology for Traditional Chinese Medicine》（512頁），并得到國際主流醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)專家的肯定和好評。

中心秉承開放原則，通過多渠道與國內(nèi)外科研院所開展技術(shù)交流與合作，與美國紐約州立大學(xué)、英國布拉福德大學(xué)、澳門科技大學(xué)、倫敦King’s College心血管研究中心、比利時(shí)魯汶大學(xué)、荷蘭萊頓大學(xué)等建立了良好的合作關(guān)系，積極開展中醫(yī)藥的國際合作研究，推進(jìn)中藥國際化進(jìn)程。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)正面臨挑戰(zhàn)和重大突破，西醫(yī)學(xué)謀求改變，正在走向整體觀、系統(tǒng)論之路；中醫(yī)藥學(xué)隨著我國經(jīng)濟(jì)實(shí)力增強(qiáng)，科技投入增大，研究水平提升，也正在現(xiàn)代化、國際化道路上奔騰。東西方醫(yī)學(xué)融合之勢如旭日東升，大勢所趨。特別是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念相繼提出，“為我國在醫(yī)學(xué)發(fā)展中占領(lǐng)國際制高點(diǎn)的歷史機(jī)遇”。如何實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥理論體系的全面創(chuàng)新發(fā)展，使中醫(yī)藥在科技日新月異之際，擺脫邊緣化的困境，擺脫輔助用藥的遭遇，浴火新生，達(dá)到新高度，是對我國科學(xué)家的挑戰(zhàn)，也是一項(xiàng)歷史使命。堅(jiān)冰已經(jīng)打破，現(xiàn)在正是從跟蹤到引領(lǐng)的最好機(jī)遇。我們倡議創(chuàng)建新醫(yī)藥學(xué)，是由中國科學(xué)家來主導(dǎo)建設(shè)的新賽場，也是中國對世界醫(yī)學(xué)作出的引領(lǐng)和創(chuàng)新貢獻(xiàn)。我們愿意為創(chuàng)建新醫(yī)藥學(xué)擼起袖子，奮斗一生！

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（□ 清華大學(xué)/教育部中醫(yī)藥現(xiàn)代化網(wǎng)上合作研究中心 供稿）