李夢思 李垚瑤 鄭艷丹 吳小燕 吳嵐 高蘋

·論著·

維持性血液透析患者甲狀旁腺功能異常的相關(guān)因素分析

李夢思 李垚瑤 鄭艷丹 吳小燕 吳嵐 高蘋

目的 對維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者甲狀旁腺功能異常的相關(guān)因素進行分析，并進一步分析MHD患者甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)水平異常的獨立危險因素。方法 選擇2015年6月至2015年12月在武漢大學(xué)中南醫(yī)院血液凈化中心進行MHD治療的患者共85例，將85例患者根據(jù)全段甲狀旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)水平分為PTH減低組(iPTH水平<150 ng/L)、PTH正常組(iPTH水平為150～300 ng/L)、PTH升高組(iPTH水平>300 ng/L)；采用Hamilton抑郁量表(24項版)評估患者抑郁狀況；比較各組患者年齡、透析時間、糖尿病患病率、抑郁患病率、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)及血生化等指標(biāo)，采用多元線性回歸方程分析iPTH與上述指標(biāo)的相關(guān)性；采用多因素Logistic回歸法分析iPTH水平異常的危險因素。結(jié)果 與PTH正常組比較，PTH減低組血鈣水平更低(P<0.05)，糖尿病患病率、抑郁患病率升高(P<0.05)；PTH升高組血紅蛋白降低(P<0.05)，年齡、血肌酐值升高(P<0.05)；PTH減低組、PTH升高組血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度均較PTH正常組降低(P<0.05)。3組患者透析時間、C反應(yīng)蛋白、紅細胞比容、鐵蛋白、總鐵結(jié)合力、血磷差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；多元線性回歸分析顯示，iPTH與 BMI、年齡呈正相關(guān)(r=0.040，0.051)，與血紅蛋白、糖尿病呈負相關(guān)(r=-0.331，-0.357)。Logistic回歸分析顯示，糖尿病為iPTH減低的獨立危險因素，BMI、血肌酐為iPTH升高的獨立危險因素。結(jié)論 MHD患者PTH水平與BMI、年齡呈正相關(guān)，與血紅蛋白、糖尿病呈負相關(guān)。糖尿病、BMI、血肌酐為PTH水平異常的獨立危險因素。

維持性血液透析；甲狀旁腺素；糖尿病；血肌酐

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者由于礦物質(zhì)及骨代謝異常、活性維生素D分泌減少等因素，引起甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)異常分泌，晚期逐漸出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism，SHPT)。隨著PTH升高，患者可能出現(xiàn)骨痛、瘙癢、乏力、抑郁等諸多癥狀，心血管事件和死亡風(fēng)險增加[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，低PTH對腎性骨病、血管及軟組織鈣化、神經(jīng)系統(tǒng)損害等多方面亦產(chǎn)生嚴重影響[2]。改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)指南推薦CKD 5期患者全段甲狀旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)水平目標(biāo)值為正常參考值上限的2～9倍[3]。本研究通過調(diào)查2015年6月至12月在武漢大學(xué)中南醫(yī)院血液凈化中心行維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)治療患者的iPTH水平及各項相關(guān)指標(biāo)，探討不同iPTH水平的MHD患者各臨床指標(biāo)的差異，并進行相關(guān)因素分析。

資料與方法

一、研究對象

選擇2015年6月至2015年12月在武漢大學(xué)中南醫(yī)院血液凈化中心進行MHD治療的患者共85例，其中男43例，女42例，平均年齡(63.6±12.6)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合CKD 5期診斷標(biāo)準(zhǔn)；②透析時間≥3個月，無原發(fā)性甲狀旁腺疾??；③透析期間病情相對穩(wěn)定，無心、腦、肺等嚴重并發(fā)癥；④未進行甲狀旁腺手術(shù)治療；⑤意識清楚、智力正常，能理解量表內(nèi)容并自愿合作。

二、方法

根據(jù)患者iPTH水平，將85例患者分為PTH減低組(iPTH<150 ng/L)、PTH正常組(150 ng/L≤iPTH≤300 ng/L)、PTH升高組(iPTH>300 ng/L)。PTH減低組40例，平均年齡(57.6±11.1)歲。PTH正常組19例，平均年齡(61.6±11.9)歲。PTH升高組26例，平均年齡(67.9±13.8)歲。病史資料包括性別、年齡、透析時間、原發(fā)病、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、抑郁狀況(Hamilton抑郁量表評分總分<20分為正常，≥20分為抑郁)；實驗室指標(biāo)包括血紅蛋白、紅細胞比容、血白蛋白、C反應(yīng)蛋白、血肌酐、血清鐵、鐵蛋白及血iPTH等。iPTH濃度測定采用雙抗體識別法(正常值范圍14.5～87.1 ng/L)。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。對各組數(shù)據(jù)進行單樣本K-S正態(tài)分布檢驗，正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)(P25～P75)表示，組間比較用Kruskal-Wallis H秩和檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。由于多元線性回歸要求因變量為正態(tài)分布，對iPTH進行對數(shù)轉(zhuǎn)換即Log(iPTH)，分析Log(iPTH)與年齡、透析時間、BMI、糖尿病、抑郁、血白蛋白、血肌酐等相關(guān)性，使用逐步篩選法選自變量，P<0.05的自變量納入回歸方程。多因素Logistic回歸分析以iPTH為因變量，以年齡、透析時間、糖尿病、抑郁、血白蛋白、血肌酐、血清鐵等為因變量，對PTH減低組與PTH正常組、PTH升高組與PTH正常組分別進行Logistic回歸分析，P<0.05的變量為iPTH減低或升高的危險因素。

結(jié) 果

一、一般資料

85例患者，男43例，女42例，平均年齡(63.6±12.6)歲。原發(fā)病為慢性腎炎31例，糖尿病腎病33例，高血壓腎病11例，狼瘡腎炎(病變非活動期)1例，其他9例。

二、各組患者臨床及實驗室指標(biāo)比較

與PTH正常組比較，PTH減低組血鈣水平更低(P<0.05)，糖尿病患病率、抑郁患病率升高(P<0.05)，PTH升高組血紅蛋白降低(P<0.05)，年齡、血肌酐值升高(P<0.05)；PTH減低組、PTH升高組血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度均較PTH正常組降低(P<0.05)。3組iPTH比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=71.915，P=0.000)。3組患者透析時間、C反應(yīng)蛋白、紅細胞比容、鐵蛋白、總鐵結(jié)合力、血磷差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。(表1)

三、多元線性回歸分析

由于多元線性回歸分析要求因變量服從正態(tài)分布，因此對iPTH進行對數(shù)轉(zhuǎn)換即Log(iPTH)，以年齡、透析時間、BMI、糖尿病(有糖尿病取值1，非糖尿病取值0)、抑郁(有抑郁取值1，無抑郁取值0)、血白蛋白、血肌酐、血紅蛋白、血清鐵等為自變量做回歸分析，采用逐步篩選法選自變量，P<0.05的自變量納入回歸方程，結(jié)果見表2。最終BMI、年齡、血紅蛋白、糖尿病4個變量納入回歸方程，其他變量被排除?；貧w方程有效性Anova檢驗結(jié)果(F=6.428，R=0.566，R2=0.289，P<0.001)顯示該回歸方程有意義。

由表2可知，Log(iPTH)與BMI、年齡呈正相關(guān)，與血紅蛋白、糖尿病呈負相關(guān)?；貧w方程：Log(iPTH)=(-0.827)+0.040×(BMI)+0.051×(年齡)+(-0.039)×(血紅蛋白)+(-0.357)×糖尿病，即在其他變量不變條件下，BMI每增加1 kg/m2，Log(iPTH)升高0.040 ng/L；年齡每增加1歲，Log(iPTH)升高0.051 ng/L；血紅蛋白每增加1 g/L，Log(iPTH)下降0.039 ng/L；有糖尿病的患者Log(iPTH)下降0.357 ng/L。

四、多因素Logistic回歸分析

以iPTH為因變量，以糖尿病、年齡、透析時間、白蛋白、C反應(yīng)蛋白、血肌酐等為自變量，對PTH減低組與PTH正常組、PTH升高組與PTH正常組分別進行Logistic回歸分析，P<0.05的變量為iPTH減低或升高的危險因素。(表3，4)

討 論

表1 各組患者臨床和實驗室指標(biāo)比較±s)

注：與PTH正常組比較，aP<0.05

表2 回歸方程系數(shù)表

表3 iPTH減低危險因素分析

表4 iPTH升高危險因素分析

SHPT廣泛存在于MHD患者中，一直受到腎臟病學(xué)者的高度關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，PTH分泌過多可導(dǎo)致鈣磷和骨代謝紊亂、軟組織及血管鈣化、貧血等一系列臨床表現(xiàn)，SHPT與MHD患者心血管疾病高發(fā)和全因病死率增加密切相關(guān)[4]。近年來，透析患者低PTH發(fā)生率呈上升趨勢，以低iPTH為特點的低轉(zhuǎn)化性骨病發(fā)生率明顯增加，低轉(zhuǎn)化性骨病不僅可引起骨骼破壞，還可造成全身轉(zhuǎn)移性鈣化，同樣增加MHD患者心血管事件發(fā)生率和全因病死率[2，5]。目前，國內(nèi)外關(guān)于低PTH的研究尚少。本組資料顯示，本血液凈化中心MHD患者低PTH發(fā)生率(47.1%)高于SHPT的發(fā)生率(30.6%)。分析此現(xiàn)象的原因有以下兩點：①部分患者低PTH可能與過度使用鈣、磷代謝調(diào)節(jié)劑及維生素D制劑有關(guān)；②可能與本研究資料納入患者的各組糖尿病患病情況相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，PTH減低組糖尿病患病率最高，PTH正常組與PTH升高組患病率依次降低，糖尿病患病率與iPTH水平呈負相關(guān)，且糖尿病為iPTH減低的危險因素之一。Wahl等[6]在對CKD患者iPTH水平的研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者血iPTH水平顯著低于非糖尿病腎病患者。Block等[7]在研究中發(fā)現(xiàn)高血糖狀態(tài)可以抑制維生素D的分泌及其受體的活性，高血糖及胰島素缺乏還會損害甲狀旁腺組織，抑制 PTH 分泌，進一步加重鈣磷代謝紊亂，進而引起低轉(zhuǎn)化性骨病的發(fā)生。因此，在關(guān)注SHPT的同時，合理調(diào)整MHD患者鈣、磷代謝調(diào)節(jié)劑及維生素D藥物的使用方案，定期監(jiān)測PTH水平，避免過度抑制導(dǎo)致的低轉(zhuǎn)化性骨病也至關(guān)重要。因高糖抑制維生素D的分泌及其受體的活性，所以對原發(fā)病為糖尿病腎病的MHD患者更應(yīng)嚴格控制血糖，密切監(jiān)測鈣、磷和PTH水平，及早預(yù)防低轉(zhuǎn)化性骨病的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，PTH減低組抑郁發(fā)生率較PTH正常組、PTH升高組明顯升高，且PTH減低組血鈣水平最低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。MHD患者毒素蓄積損害甲狀旁腺組織引起PTH分泌減少，進一步導(dǎo)致血鈣低下，由于合成去甲腎上腺素的限速酶酪氨酸羥化酶是鈣離子依賴性的，PTH分泌減少引起血鈣降低，低鈣血癥誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性降低，故低水平PTH患者更易產(chǎn)生抑郁情感[8]。但本研究并未發(fā)現(xiàn)抑郁與iPTH水平之間有顯著相關(guān)性，可能與樣本量偏少、患者主觀因素、病例臨床特征及治療狀況不同等諸多因素有關(guān)。然而抑郁作為MHD患者最常見心理問題[9]，易導(dǎo)致患者治療依從性差、營養(yǎng)狀態(tài)欠佳及機體免疫功能下降。因此，在治療透析患者疾病同時需重視患者抑郁等不良心理情緒，并進行及時有效的心理輔導(dǎo)和干預(yù)治療。

Drechsler等[10]研究發(fā)現(xiàn)BMI與 PTH 水平密切相關(guān)，隨著BMI增高，基線水平的PTH逐漸增高。本研究亦發(fā)現(xiàn)PTH升高組患者的BMI最高，BMI與iPTH水平呈正相關(guān)，且Logistic回歸分析顯示BMI是iPTH升高的重要危險因素。目前，關(guān)于BMI和PTH之間的機制尚不明確，有研究認為可能與25(OH)D水平有關(guān)，BMI較高的人體內(nèi)脂肪組織較多，脂肪組織就會儲存更多的維生素D，而脂肪組織在維生素D的生物利用度方面占重要作用，由于活動量減少和著裝習(xí)慣等原因接觸日照時間更少，維生素D生物利用度減少，體內(nèi)的25(OH)D水平更低[11-13]。還有研究認為，高BMI可能會給骨骼造成更大的壓力，導(dǎo)致骨組織對PTH反應(yīng)減退，引起PTH進一步代償性增高[14]。本研究認為，除以上原因外，MHD患者透析治療不充分、透析間期液體過量攝入以及過度開放飲食等亦是導(dǎo)致透析患者BMI升高的主要原因，BMI升高引起水鈉潴留，尿毒癥毒素蓄積增多，加重代謝性酸中毒及電解質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致透析患者并發(fā)心腦血管并發(fā)癥及全因病死率的風(fēng)險升高，因而臨床醫(yī)生應(yīng)警惕透析患者BMI增長現(xiàn)象并及時采取防治措施，對頑固性SHPT更應(yīng)注意合理的控制干體質(zhì)量。

先前有研究發(fā)現(xiàn)年齡、血紅蛋白、血肌酐與iPTH水平密切相關(guān)[15-17]。本研究顯示PTH與血紅蛋白呈負相關(guān)，與年齡呈正相關(guān)。PTH升高組年齡、血肌酐水平最高，血肌酐為iPTH升高的危險因素。PTH升高患者因活性維生素D缺乏可導(dǎo)致骨髓纖維化，抑制紅系細胞生成，增加胰島素抵抗，最終導(dǎo)致造血功能下降。此外，高濃度PTH增加紅細胞滲透脆性，進一步加重貧血狀態(tài)。高齡導(dǎo)致機體老化和性激素分泌減少，成骨細胞和破骨細胞生成數(shù)量減少，骨形成和重吸收功能下降，增加成骨細胞凋亡，易引發(fā)低轉(zhuǎn)運性骨病[18]，故對高PTH水平的高齡MHD患者應(yīng)更早期警惕低轉(zhuǎn)運性骨病的發(fā)生。

本研究還發(fā)現(xiàn)，PTH升高組患者血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平較PTH正常組低，與之前研究基本相符[19]。鐵調(diào)素(Hepcidin)在鐵代謝中占有重要地位，且與肌酐、iPTH水平呈正相關(guān)，PTH升高組患者體內(nèi)Hepcidin水平較高，使腸道對鐵的吸收減少，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)鐵釋放障礙，進一步加重功能性鐵缺乏。因此，臨床醫(yī)生監(jiān)測MHD患者PTH水平同時需評估鐵代謝狀況，對鐵缺乏患者給予有效的口服或靜脈鐵劑補充治療。

綜上所述，本研究提示iPTH與年齡、BMI呈正相關(guān)，與糖尿病、血紅蛋白呈負相關(guān)，BMI、血肌酐為iPTH水平升高的危險因素，糖尿病為iPTH水平減低的危險因素。因此，在臨床工作中，對于MHD患者應(yīng)定期監(jiān)測PTH水平，控制透析患者PTH水平同時也應(yīng)加強對其BMI、血糖、貧血、營養(yǎng)狀態(tài)及心理狀態(tài)方面的重視，采取綜合治療方案，控制PTH在目標(biāo)范圍，從而預(yù)防和減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高和改善MHD患者的生活質(zhì)量。

[1] Li J, Molnar MZ, Zaritsky JJ, et al. Correlates of parathyroid hormone concentration in hemodialysis patients[J]. Nephrol Dial Transplant, 2013, 28(6): 1516-1525.

[2] Gal-Moscovici A, Popovtzer MM. New worldwide trends in presentation of renal osteodystrophy and its relationship to parathyroid hormone levels[J]. Clin Nephrol, 2005, 63(4): 284-289.

[3] Kidney Disease: Improving Global Outcomes, CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention and treatmentof Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder(CKD-MBD)[J]. Kidney Int Suppl, 2009, 8(113): S1-S130.

[4] Tentori F, Blayney MJ, Albert JM, et al. Mortality risk for dialysis patients with different levels of serumcalcium, phosphorus, and PTH: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study(DOPPS)[J]. Am J KidneyDis, 2008, 52(3): 519-530.

[5] AlHB, Su WS, Churchill DN, et al. Relative hypoparathyroidism and hypoalbuminemia are associated with hip fracture in hemodialysis patients[J]. Clin Nephrol, 2010, 73(2): 88-93.

[6] Wahl P, Xie H, Scialla J, et al. Earlier onset and greater severity of disordered mineral metabolism in diabetic patients with chronic kidney disease[J]. Diabetes Care, 2012, 35(5): 994-1001.

[7] Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, et al. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis[J]. J Am Soc Nephrol, 2004, 15(8): 2208-2218.

[8] Roman SA, Sosa JA, Pietrzak RH, et al. The effects of serum calcium and parathyroid hormone changes on psychological and cognitive function in patients undergoing parathyroidectomy for primary hyperparathyroidism[J]. Ann Surg, 2011, 253(1): 131-137.

[9] Nabolsi MM, Wardam L, Al-Halabi JO. Quality of life, depression, adherence to treatment and illness perception of patients on haemodialysis[J]. Int J Nurs Pract, 2015, 21(1): 1-10.

[10]Drechsler C, Grootendorst DC, Boeschoten EW, et al.Changes in parathyroid hormone, body mass index and the association with mortality in dialysis patients[J]. Nephrol Dial Transplant, 2011, 26(4): 1340-1346.

[11]Earthman CP, Beckman LM, Masodkar K, et al. The link between obesity and low circulating 25-hydroxyvitamin D concentrations: considerations and implications[J]. Int J Obes(Lond), 2012, 36(3): 387-396.

[12]Snijder MB, VanDam RM, Visser M, et al. Adiposity in relation to vitamin D status and parathyroid hormone levels: a population-based study in older men and women[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90(7): 4119-4123.

[13]Baxmann AC, Menon VB, Medina-Pestana JO, et al. Overweight and body fat are predictors of hypovitaminosis D in renal transplant patients[J]. Clin Kidney J, 2015, 8(1): 49-53.

[14]Vimaleswaran KS, Berry DJ, Lu C, et al. Causal relationship between obesity and vitamin D status: bi-directional mendelian randomization analysis of multiple cohorts[J]. PLoS Med, 2013, 10(2): e1001383.

[15]Li W, Zhang S. Risk factors of parathyroid dysfunction in elderly patients with chronic kidney disease undergoing hemodialysis[J]. Adv Clin Exp Med, 2015, 24(6): 1007-1012.

[16]Slim H, Tawfik G, Moustafa F, et al. Relationship of associated secondary hyperparathyroidism to serum fibrolast growth factor-23 in end stage renal disease: a case-control study[J]. India J Endocrinol Metab, 2011, 15(2): 105-109.

[17]Zand L, Kumar R, Serum parathyroid hormone concentrations and clinical outcomes in ESRD: a call for targeted clinical trials[J]. Semin Dial, 2015, 29(3): 184-188.

[18]Kansal S, Fried L. Bone disease in elderly individualswith CKD[J]. Adv Chronic Kidney Dis, 2010, 17(4): 41-51.

[19]Hatamizadeh P, Ravel V, Lukowsky LR, et al. Iron indices and survival in maintenance hemodialysis patients with and without polycystic kidney disease[J]. Nephrol Dial Transplant, 2013, 28(11): 2889-2898.

Analysis of correlated factors on maintenance hemodialysis patients with parathyroid dysfunction

LIMeng-si,LIYao-yao,ZHENGYan-dan,WUXiao-yan,WULan,GAOPing.

DepartmentofNephrology,ZhongnanHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430071,China

GAOPing,E-mail：gp6680@sina.com

Objective To analyze the related factors on the maintenance hemodialysis patients with parathyroid dysfunction, and further analyzed the independent risk factors of abnormal parathyroid hormone in MHD patients.Methods 85 patients were divided into PTH reduced group(iPTH<150 ng/L), PTH normal group(150 ng/L≤iPTH≤300 ng/L) and PTH increased group(iPTH>300 ng/L) according to the levels of intact parathyroid hormone. Hamilton depression scale(HAMD 24 items) was adopted to evaluate depression status of patients. The indicators of age, dialysis age, morbidity of diabetes, prevalence of depression, body mass index(BMI) and serum biochemical variables were compared in this study. Multiple linear regression was used to analyze the correlation of iPTH and the above indicators. Moreover, multifactor logistic regression was also employed to analyze the risk factors on iPTH levels abnormity.Results Compared with PTH normal group, serum calcium levels were lower(P<0.05) and the diabetes morbidity rate and depression morbidity rate were higher in the PTH reduced group(P<0.05), the hemoglobin was lower, age and serum creatinine level were higher in the PTH increased group. The serum iron and transferrin saturation of PTH reduced group and PTH increased group were lower in comparison with PTH normal group. Dialysis age, C-reactive protein, hematocrit, ferritin total iron binding force and serum phosphorus of the three groups showed no statistical significance(P>0.05). The result of multiple logistic linear regression showed that the iPTH was positively correlated with BMI and age(r=0.040, 0.051), and negatively correlated with hemoglobin and diabetes(r=-0.039, -0.357). The logistic linear regression showed that diabetes was the independent risk factors for reduced iPTH, and BMI, serum creatinine were the independent risk factors for increased iPTH.Conclusions The iPTH level in MHD patients was positively correlated with BMI and age, and negatively correlated with hemoglobin and diabetes. Diabetes, BMI and serum creatinine were independent risk factors of the abnormal level of PTH.

Maintenance hemodialysis; Parathyroid hormone; Diabetes; Serum creatinine

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.02.002

國家自然科學(xué)基金項目(No.81000304)；湖北省自然科學(xué)基金項目(No.2010CDB00402)

430071 武漢，武漢大學(xué)中南醫(yī)院腎內(nèi)科

高蘋，E-mail：gp6680@sina.com

2016-05-12

2017-01-11)