顏建龍，賽音夫，LAM HOANG TRUC，邵文明，譚國強，張愛東*

·論著·

·醫(yī)學循證·

新型口服抗凝藥對我國非瓣膜性心房顫動患者治療效果與安全性的Meta分析

顏建龍1，賽音夫1，LAM HOANG TRUC1，邵文明2，譚國強3，張愛東1*

背景 非瓣膜性心房顫動(NVAF)是臨床常見的心律失常，常引起栓塞事件發(fā)生，故抗凝治療在NVAF治療中尤為重要。華法林已被證實為有效的傳統(tǒng)口服抗凝藥，但出血風險高等缺點限制了其臨床應用。近年來出現(xiàn)的新型口服抗凝藥(NOACs)彌補了華法林的缺陷而備受臨床關注。目的 評價NOACs對國內(nèi)NVAF患者治療的效果與安全性。方法 2015年9月—2016年8月，計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMBase、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺，篩選關于NOACs與華法林對NVAF患者治療比較的隨機對照試驗(RCT)。提取納入文獻相關信息，并評價納入文獻質(zhì)量。結果 納入15篇文獻，共2 246例患者，文獻質(zhì)量評分為4～5分。Meta分析顯示，與華法林比較，NOACs可降低NVAF患者腦卒中發(fā)生率〔OR=0.65，95%CI(0.43，0.97)，P=0.04〕、非嚴重性出血發(fā)生率〔OR=0.44，95%CI(0.31，0.61)，P<0.001〕及嚴重性出血發(fā)生率〔OR=0.45，95%CI(0.22，0.91)，P=0.03〕；而非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.72，95%CI(0.46，1.14)，P=0.16〕。結論 采用NOACs治療NVAF患者腦卒中、非嚴重性出血及嚴重性出血發(fā)生率低于華法林，非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞發(fā)生率與華法林無差異，NOACs用于治療國內(nèi)NVAF患者具有良好的效果和安全性。

心房顫動；新型口服抗凝藥；華法林；栓塞；出血；Meta分析

非瓣膜性心房顫動(NVAF)是常見的心律失常之一，是指無風濕性左房室瓣狹窄、機械或生物瓣膜、左房室瓣修復情況下發(fā)生的心房顫動[1]。數(shù)據(jù)顯示，我國30～85歲人群中心房顫動患病率為0.77%，其中80歲以上人群患病率達30%以上，NVAF患者缺血性腦卒中年發(fā)病率約為5%，是無心房顫動患者的2～7倍，是心房顫動致殘、致死的最主要原因[2]。因此，對具有血栓栓塞風險的高危心房顫動患者進行積極的抗凝治療尤為重要。華法林是傳統(tǒng)的口服抗凝藥，但其治療窗窄、與其他藥物及食物相互作用大、劑量反應個體差異大以及需要頻繁監(jiān)測國際標準化比值(INR)等，使該藥存在應用不便和患者依從性差等問題[3]。在此背景下，新型口服抗凝藥(NOACs)應運而生，包括凝血因子Ⅱa抑制劑(如達比加群酯)、Ⅹa抑制劑(如利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班)。近年來，國外逐漸應用NOACs替代華法林預防心房顫動患者腦卒中的發(fā)生，效果較顯著[4]。然而，由于研究對象的異質(zhì)性，我國臨床應用NOACs的療效和不良反應仍有待進一步探索。因此本研究就以國內(nèi)人群為研究對象的NOACs與華法林治療NVAF患者的療效與安全性研究進行Meta分析，為NOACs在國內(nèi)的臨床應用提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：(1)研究對象為來源于中國的NVAF患者；(2)試驗組給予NOACs(達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)，對照組給予華法林；(3)結局指標主要包括腦卒中、非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞、非嚴重性出血、嚴重性出血；(4)研究類型為隨機對照試驗(RCT)；(5)高質(zhì)量文獻。排除標準：(1)臨床個案報告、綜述類文獻；(2)重復發(fā)表的文獻；(3)僅有摘要而無全文；(4)研究對象為瓣膜性心房顫動；(5)未設置對照組；(6)試驗設計不嚴謹。

1.2 文獻檢索 2015年9月—2016年8月，計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMBase、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺，并追溯納入文獻的參考文獻，檢索時限均從建庫至2016年8月。檢索式制定以主題詞和自由詞相結合，英文檢索詞為“new oral anticoagulants”“dabigatran”“rivaroxaban”“apixaban”“edoxaban”“oral factor Ⅹa inhibitors”“oral factor Ⅱa inhibitors”“warfarin”“non-valvular atrial fibrillation”“randomised controlled trials”“RCTs”“Chinese patients”“China”，中文檢索詞為“新型口服抗凝藥”“達比加群酯”“利伐沙班”“阿哌沙班”“依度沙班”“Ⅹa因子抑制劑”“Ⅱa因子抑制劑”“華法林”“非瓣膜性房室顫動” “隨機對照試驗”。

1.3 相關定義 參照文獻[5]設定的觀察指標，將輕微出血、非嚴重臨床相關出血歸于非嚴重性出血。輕微出血為不符合嚴重出血和非嚴重臨床相關出血的其他出血；非嚴重臨床相關出血定義為不符合嚴重出血的臨床上的明顯出血，但需進行處理；嚴重出血定義為臨床上明顯的出血，包括血紅蛋白下降≥50 g/L，或輸注≥2 U紅細胞或全血，或涉及危險部位(如顱內(nèi)、眼、心包、關節(jié)、腹膜后)的致命出血。

1.4 資料提取 由兩位評價員獨立完成資料提取，若遇分歧則通過第三位評價員介入進行討論。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時間、樣本量、干預措施、結局指標、隨訪時間。

1.5 文獻質(zhì)量評價 根據(jù)JADAD等[6]制定的質(zhì)量評分標準評價文獻質(zhì)量。評價內(nèi)容包括隨機方法、盲法、分配隱藏、失訪或退出。其中，隨機方法、盲法、分配隱藏恰當為2分，不清楚為1分，不恰當或未使用為0分；失訪或退出描述為1分，未描述為0分?？偡?～3分為低質(zhì)量文獻，4～7分為高質(zhì)量文獻。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學分析，采用Q檢驗、I2值評價研究的統(tǒng)計學異質(zhì)性，若P≥0.1，且I2≤50%，認為研究無統(tǒng)計學異質(zhì)性，選用固定效應模型進行Meta分析；若P<0.1，或I2﹥50%，認為研究具有統(tǒng)計學異質(zhì)性，首先分析異質(zhì)性來源，針對引起異質(zhì)性的原因，采用亞組分析，若無臨床異質(zhì)性或無法確定異質(zhì)性來源時，采用隨機效應模型進行Meta分析。二分類變量采用OR值及其95%CI作為效應量。由于NOACs有兩種類型，故將其分為達比加群酯組及利伐沙班組進行亞組分析，最后合并兩亞組分析總效應量。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢出相關文獻1 138篇，排除重復文獻后獲得762篇，閱讀文題、摘要后納入67篇，閱讀全文復篩，最終納入15篇中文文獻[7-21]，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻基本特征及質(zhì)量評價 15篇文獻[7-21]共納入患者2 246例，其中試驗組1 098例，對照組1 148例；7篇文獻[10-11,13-17]試驗組采用達比加群酯，9篇文獻[7-9,12，15,18-21]試驗組采用利伐沙班；文獻[15]對照組調(diào)整華法林劑量至INR為2.0～2.5，余文獻均將華法林劑量調(diào)整至INR為2.0～3.0。各文獻質(zhì)量評分均≥4分，為高質(zhì)量文獻。納入文獻的基本特征見表1，質(zhì)量評價結果見表2。

表1 納入文獻的基本特征

注：①=腦卒中，②=非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞，③=非嚴重性出血，④=嚴重性出血；-無此數(shù)據(jù)

2.3 Meta分析結果

2.3.1 腦卒中 7篇文獻[10-11,13-17]報道了采用達比加群酯與華法林治療NVAF患者腦卒中發(fā)生率，各研究無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.85，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，采用達比加群酯治療NVAF患者腦卒中發(fā)生率低于華法林，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=0.53，95%CI(0.30，0.92)，P=0.02〕。9篇文獻[7-9,12,15,18-21]報道了采用利伐沙班與華法林治療NVAF患者腦卒中發(fā)生率，各研究無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.98，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，采用利伐沙班與華法林治療NVAF患者腦卒中發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.83，95%CI(0.46，1.49)，P=0.53〕。兩亞組合并后，各研究[7-21]無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.98，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，采用NOACs治療NVAF患者腦卒中發(fā)生率低于華法林，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=0.65，95%CI(0.43，0.97)，P=0.04，見圖2〕。

表2 納入文獻的質(zhì)量評價

圖2 采用NOACs與華法林治療NVAF患者腦卒中發(fā)生率比較的森林圖

Figure 2 Forest map of comparison of the incidence of stroke between NVAF patients using NOACs and warfarin

2.3.2 非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞 7篇文獻[10-11,13-17]報道了采用達比加群酯與華法林治療NVAF患者非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞發(fā)生率，各研究無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.77，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，采用達比加群酯與華法林治療NVAF患者非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.72，95%CI(0.41，1.28)，P=0.27〕。9篇文獻[7-9,12,15,18-21]報道了采用利伐沙班與華法林治療NVAF患者非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞發(fā)生率，各研究無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.83，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，采用利伐沙班與華法林治療NVAF患者非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.72，95%CI(0.34，1.52)，P=0.39〕。兩亞組合并后，各研究[7-21]無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.94，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，NOACs與華法林治療NVAF患者非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.72，95%CI(0.46，1.14)，P=0.16，見圖3〕。

圖3 采用NOACs與華法林治療NVAF患者非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞發(fā)生率比較的森林圖

Figure 3 Forest map of comparison of the incidence of non central nervous system thromboembolism between NVAF patients using NOACs and warfarin

2.3.3 非嚴重性出血 6篇文獻[10-11,13-16]報道了采用達比加群酯與華法林治療NVAF患者非嚴重性出血發(fā)生率，各研究無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.87，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，采用達比加群酯治療NVAF患者非嚴重性出血發(fā)生率低于華法林，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=0.41，95%CI(0.23，0.76)，P=0.004〕。9篇文獻[7-9,12,15,18-21]報道了采用利伐沙班與華法林治療NVAF患者非嚴重性出血發(fā)生率，各研究無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.05，I2=49%)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，采用利伐沙班治療NVAF患者非嚴重性出血發(fā)生率低于華法林，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=0.45，95%CI(0.30，0.66)，P<0.001〕。兩亞組合并后，各研究[7-16,18-21]無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.23，I2=21%)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，采用NOACs治療NVAF患者非嚴重性出血發(fā)生率低于華法林，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=0.44，95%CI(0.31，0.61)，P<0.001，見圖4〕。

圖4 采用NOACs與華法林治療NVAF患者非嚴重性出血發(fā)生率比較的森林圖

Figure 4 Forest map of comparison of the incidence of non-major bleeding between NVAF patients using NOACs and warfarin

2.3.4 嚴重性出血 6篇文獻[10-11,13-16]報道了采用達比加群酯與華法林治療NVAF患者嚴重性出血發(fā)生率，各研究無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.67，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，采用達比加群酯與華法林治療NVAF患者嚴重性出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.20，95%CI(0.02，1.74)，P=0.15〕。9篇文獻[7-9,12,15,18-21]報道了采用利伐沙班與華法林治療NVAF患者嚴重性出血發(fā)生率，各研究無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.82，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，采用利伐沙班與華法林治療NVAF患者嚴重性出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.51，95%CI(0.24，1.09)，P=0.08〕。兩亞組合并后，各研究[7-16,18-21]無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.88，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，采用NOACs治療NVAF患者嚴重性出血發(fā)生率低于華法林，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=0.45，95%CI(0.22，0.91)，P=0.03，見圖5〕。

圖5 采用NOACs與華法林治療NVAF患者嚴重性出血發(fā)生率比較的森林圖

Figure 5 Forest map of comparison of the incidence of major bleeding between NVAF patients using NOACs and warfarin

2.4 發(fā)表偏倚 腦卒中、非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞發(fā)生率的漏斗圖基本對稱，未見發(fā)表偏倚；而非嚴重性出血、嚴重性出血發(fā)生率漏斗圖不對稱，提示存在一定的發(fā)表偏倚或選擇性偏倚(見圖6～9)。

Figure 7 The funnel plot of non-central nervous system embolism incidence

圖9 嚴重性出血發(fā)生率的漏斗圖

2.5 敏感性分析 嚴重性出血發(fā)生率的亞組分析與合并后分析結果不一致，可能與納入文獻的樣本量有關。非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞、非嚴重性出血發(fā)生率亞組分析及合并后分析結果一致，穩(wěn)定性較好。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計，亞洲心房顫動患者抗凝現(xiàn)狀較為嚴峻，抗凝治療比例及INR控制質(zhì)量較低，腦卒中及體循環(huán)栓塞發(fā)生率均高于非亞洲患者[22]。隨著我國社會老齡化的加劇，據(jù)估計，到2050年，我國將有830萬例心房顫動患者[23]。

華法林為香豆素類抗凝藥，通過阻止維生素K循環(huán)通路來發(fā)揮抗凝作用，抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，阻礙凝血因子氨基末端谷氨酸殘基的γ羧化作用，使凝血因子停留在無活性的前體階段而達到抗凝效果。NOACs利伐沙班為凝血因子Ⅹa競爭性抑制劑，達比加群酯為凝血因子Ⅱa抑制劑，為心房顫動患者抗凝治療提供了新的選擇。達比加群是體內(nèi)起抗凝作用的活性產(chǎn)物，口服達比加群酯可迅速吸收，經(jīng)血漿和肝臟水解可轉化為達比加群。該藥競爭性可逆性地與凝血酶Ⅱa結合，阻止纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，同時抑制凝血酶誘導的血小板聚集，其抗凝效果與血藥濃度密切相關，呈劑量依賴性[24]，口服后0.5～2.0 h血中達比加群濃度達到峰值，血漿蛋白結合率為34%～35%[25]。給藥量的80%以原形藥物通過腎臟排泄，其余經(jīng)肝臟代謝，因為其不通過細胞色素P450同工酶代謝，因此與經(jīng)P450酶系統(tǒng)代謝的藥物不會相互作用[24]。利伐沙班可逆地、高選擇性地作用于內(nèi)外源凝血系統(tǒng)通路交匯點的Ⅹa因子，高效地阻斷了凝血酶形成的級聯(lián)放大效應，從而達到抗凝效果，與達比加群酯不同的是，利伐沙班無抗血小板聚集作用[26]。利伐沙班口服后起效快，且藥效不受食物影響，服后2～4 h可達峰值濃度，絕對生物利用度可達80%～100%，血漿蛋白結合率為92%～95%，服藥量的2/3經(jīng)肝臟CYP3A4代謝，其代謝產(chǎn)物通過腎臟及肝膽系統(tǒng)排出。其余以原形藥物直接經(jīng)腎臟排出，t1/2為5～13 h，肝、腎功能不全可影響血藥濃度，從而影響其抗凝效果[25]。由于利伐沙班經(jīng)CYP3A4代謝，故易與CYP3A4抑制劑或誘導劑發(fā)生藥物相互作用。

本研究Meta分析結果表明，與華法林比較，NOACs可降低NVAF患者腦卒中、非嚴重性出血、嚴重性出血發(fā)生率。HO等[27]對香港瑪麗皇后醫(yī)院的8 754例NVAF患者觀察性研究顯示，采用達比加群酯治療的患者缺血性腦卒中、顱內(nèi)出血發(fā)生率及病死率均低于華法林。CHAN等[28]對中國臺灣地區(qū)全民保健體系中采用達比加群酯(9 940例)或華法林(9 913例)治療的NVAF患者分析顯示，達比加群酯在降低缺血性腦卒中、顱內(nèi)出血、需住院的大出血事件的發(fā)生風險及全因病死率方面均優(yōu)于華法林，進一步明確了NOACs治療NVAF的有效性和安全性。CONNOLLY等[29]研究顯示，華法林組心房顫動患者大出血發(fā)生率高于達比加群酯110 mg組，但與達比加群酯150 mg組大出血發(fā)生率無差異；華法林組出血性腦卒中發(fā)生率為0.38%，高于達比加群酯110 mg組(0.12%)和達比加群酯150 mg組(0.10%)。該研究的中國亞組數(shù)據(jù)顯示，達比加群酯預防腦卒中或體循環(huán)栓塞發(fā)生率與全球總體結果基本一致，而達比加群酯110、150 mg組大出血發(fā)生率分別為0.56%、0.55%，遠低于全球(2.87%、3.32%)和東亞(2.43%、1.95%)，尤其是達比加群酯110、150 mg組消化道大出血發(fā)生率分別為0、0.27%，遠低于全球的1.12%、1.53%，為達比加群酯在國內(nèi)的臨床應用進一步提供了證據(jù)。然而，NOACs亦存在不足之處，如仍缺乏有效的對抗劑，缺乏有效的實驗室評估抗凝效果方法，t1/2短，增加肝、腎功能不全患者出血風險。

綜上所述，采用NOACs治療NVAF患者腦卒中、非嚴重性出血及嚴重性出血發(fā)生率低于華法林，非神經(jīng)系統(tǒng)性血栓栓塞發(fā)生率與華法林無差異，具有良好的效果和安全性。受納入文獻樣本量的限制及發(fā)表偏倚的影響，本研究結論尚需嚴格設計的RCT，進一步增加樣本量，延長隨訪時間加以驗證。

作者貢獻：顏建龍進行文章的構思與設計、實施與可行性分析；顏建龍、賽音夫、LAM HOANG TRUC進行文獻收集；顏建龍、賽音夫、LAM HOANG TRUC、邵文明、譚國強進行數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學處理、結果的分析與解釋、撰寫論文；張愛東協(xié)助進行結果的分析與解釋；顏建龍、張愛東負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，并監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulants in the Treatment of Patients with Non-valvular Atrial Fibrillation in China:a Meta-analysis

YANJian-long1,SAIYin-fu1,LAMHOANGTRUC1,SHAOWen-ming2,TANGuo-qiang3,ZHANGAi-dong1*

1.DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofJinanUniversity,Guangzhou510630,China2.EmergencyDepartment,theFirstAffiliatedHospitalofJinanUniversity,Guangzhou510630,China3.DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofJinanUniversity,Guangzhou510630,China

*Correspondingauthor:ZHANGAi-dong,Chiefphysician;E-mail:zhangad1003@126.com

Background Non-valvular atrial fibrillation (NVAF) is a common clinical arrhythmia,which often causes embolic events,so the anticoagulant therapy is particularly important in the treatment of atrial fibrillation.Warfarin has been proved to be effective traditional oral anticoagulants,but has been limited in clinical because of the shortcomings as high risk of bleeding.Recently,the emergence of new oral anticoagulants (NOACs) overcomes the drawback of warfarin and gets much clinical attention.Objective To evaluate the efficacy and safety of NOACs in the treatment of domestic patients with NVAF.Methods From September 2015 to August 2016,the related randomized controlled trials (RCT) of NOACs and warfarin in the treatment of NVAF were selected from Cochrane Library,PubMed,Web of Science,EMBase,CNKI,CBM,VIP and Wanfang Data Knowledge Service Platform through computer retrieval.Extract the relevant information from the literature,and evaluate the quality of the literature.Results 15 literatures and a total of 2 246 patients were included,the quality score of the literatures were from 4 to 5.Meta analysis showed that compared with warfarin,NOACs can reduce the incidence of stroke〔OR=0.65,95%CI(0.43,0.97),P=0.04〕,non-major bleeding〔OR=0.44,95%CI(0.31,0.61),P<0.001〕,and major bleeding〔OR=0.45,95%CI(0.22,0.91),P=0.03〕 of patients with NVAF.However,no significant differences were found in the incidence of non central nervous system thromboembolism〔OR=0.72,95%CI(0.46,1.14),P=0.16〕.Conclusion The incidence of stroke,non-major bleeding and major bleeding of patients using NOACs is lower than that of patients using warfarin,and no difference in the incidence of non central nervous system of patients using NOACs or warfarin.The efficacy and safety of NOACs is good in the treatment of domestic patients with NVAF.

Atrial fibrillation; New oral anticoagulants; Warfarin; Embolism; Hemorrhage; Meta-analysis

廣州市天河區(qū)2015年度科技計劃項目(201504KW021)

R 541.75

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.11.013

2016-09-12；

2017-02-10)

1.510630廣東省廣州市，暨南大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科

2.510630廣東省廣州市，暨南大學附屬第一醫(yī)院急診科

3.510630廣東省廣州市，暨南大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科

*通信作者：張愛東，主任醫(yī)師；E-mail：zhangad1003@126.com

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