苑麗華，孫振高，宋景艷，王天琪，姜華穎，撒元紅，肖繼梅

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南 250014)

男性乙肝病毒感染對(duì)精子質(zhì)量及IVF/ICSI妊娠結(jié)局影響的研究進(jìn)展

苑麗華1，孫振高2*，宋景艷1，王天琪1，姜華穎1，撒元紅1，肖繼梅1

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南 250014)

乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題，隨著尋求輔助生殖技術(shù)助孕的不孕夫婦數(shù)量逐年增加，在術(shù)前查體中發(fā)現(xiàn)部分夫婦中的一方或雙方為HBV感染的數(shù)量也逐年增加。男性HBV感染對(duì)精子質(zhì)量、生育力、IVF/ICSI妊娠結(jié)局及安全性、新生兒結(jié)局的影響成為生殖領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。本文將對(duì)其相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床提供參考。

男性HBV感染； 精子質(zhì)量； 生育力； IVF/ICSI結(jié)局； 新生兒結(jié)局

(JReprodMed2017，26(9)：951-955)

人類乙型肝炎病毒(HBV)是急性和慢性肝炎、肝硬化和肝癌發(fā)生最主要的流行病學(xué)因素。HBV感染呈全球性分布，約有30%的人口感染了HBV[1]，約有3.5億人存在慢性感染[2]。我國(guó)衛(wèi)生部在2006年進(jìn)行的乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，乙肝表面抗原(HBsAg)攜帶率為總?cè)丝诘?.18%[3]。大多數(shù)研究認(rèn)為細(xì)菌和病毒感染可能對(duì)人類生育力有害。HBV不僅能夠通過血睪屏障進(jìn)入睪丸，而且還能整合到精子的染色體中，使男性的生育力降低[4-7]。如今，許多HBsAg或乙肝E抗原(HBeAg)陽(yáng)性的不孕夫婦在生殖醫(yī)學(xué)中心尋求輔助生殖技術(shù)助孕，由此人們開始關(guān)注HBV感染對(duì)IVF/ICSI妊娠結(jié)局的影響。

一、HBV的垂直傳播

HBV是一種具有傳染性的病毒，主要經(jīng)過血液和體液途徑傳播，HBV也被認(rèn)為是性傳播疾病。Hadchouel等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在HBV感染的急性期，HBV DNA可能存在于精液中，首次證實(shí)了HBV性傳播的可能性。Moretti等[9]認(rèn)為HBV感染具有廣泛的遺傳性，其通過改變遺傳成分和/或誘導(dǎo)染色體畸變，以及通過生殖細(xì)胞系垂直傳播給下一代。有研究表明HBV通過含有HBV DNA的精液垂直傳播，導(dǎo)致胚胎的HBV感染[10-11]。Kong等[4]在父親為HBV感染者的IVF遺棄胚胎中發(fā)現(xiàn)HBV mRNA，證實(shí)了HBV不僅可以通過精子進(jìn)入早期卵裂胚胎，而且在胚胎中復(fù)制，導(dǎo)致HBV父親-嬰兒的垂直傳播。HBV不僅能夠通過血睪屏障進(jìn)入男性生殖細(xì)胞內(nèi)，而且還能整合到它們的基因組中，隨后通過精子進(jìn)入到胚胎，在胚胎細(xì)胞中進(jìn)行復(fù)制和表達(dá)病毒性的蛋白質(zhì)，這個(gè)過程稱為父嬰垂直傳播感染，這種傳染發(fā)生在受精期[5]，且其垂直傳播的幾率與母嬰相似[12]。但是，對(duì)于HBV侵入精子及父嬰垂直傳播的機(jī)制至今仍不清楚。

二、男性HBV感染對(duì)精子質(zhì)量及生育力的影響

HBV不僅能夠通過男性生殖細(xì)胞垂直傳播給后代，還可能削弱精子功能。HBV已經(jīng)被證實(shí)能夠?qū)е戮拥倪\(yùn)動(dòng)能力降低，增加其凋亡和壞死[6，9]，并誘導(dǎo)染色體畸變[5]，導(dǎo)致男性生育能力降低。Garolla等[7]還提供了HBV對(duì)精液的感染降低了精子質(zhì)量的依據(jù)。但是也有研究發(fā)現(xiàn)，HBV標(biāo)志物或HBV DNA陽(yáng)性和陰性的男性精液各參數(shù)間沒有顯著差異[13]。最近有研究分析得出雖然HBV DNA 陽(yáng)性組和陰性組之間的精子數(shù)量(包括精液體積、精子濃度)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但陽(yáng)性組精子活率、前向運(yùn)動(dòng)精子率、平均直線速率、平均路徑速率顯著低于陰性組(P<0.05或P<0.01)[14]。在HBV感染的患者中HBV包膜蛋白的主要成分HBs蛋白對(duì)人類精子功能具有不利影響，但影響精子活動(dòng)的機(jī)制仍不清楚。Zhou等[5]采用精子活力分析、精子滲透測(cè)定、線粒體膜電位測(cè)定、與共聚焦的免疫定位顯微鏡和流式細(xì)胞術(shù)分析的方法探討HBs對(duì)人類精子功能的影響，結(jié)果顯示HBs以劑量和時(shí)間依賴的方式降低精子活率，并導(dǎo)致精子線粒體膜的損失。近來，Qian等[15]對(duì)正常男性和60例來自不育男性(有或無(wú)HBV感染)的精液樣品進(jìn)行分析，結(jié)果顯示有HBV感染的不育男性的正常精子形態(tài)率顯著低于正常男性(P<0.05)，而HBV感染患者的白介素(IL)-17、IL-18和丙二醛(MDA)水平顯著高于正常男性(P<0.05)。表明HBV感染可能增加MDA水平，誘導(dǎo)IL-17和IL-18的異常表達(dá)，并且對(duì)男性生殖能力產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致男性不育。精子頂體酶活性是精子受精能力的一個(gè)重要參考指標(biāo)，鄭九嘉等[16]研究發(fā)現(xiàn)男性HBV感染也會(huì)對(duì)精子頂體酶活性的指標(biāo)造成影響，HBsAg陽(yáng)性組精子的頂體酶活性與HBsAg陰性組相比顯著降低。

影響精子DNA完整性的相關(guān)因素成為人們研究的一個(gè)熱點(diǎn)，感染因素就是其中的一方面。精子DNA的完整性是維持正常精子功能的前提條件。鄧天勤等[14]在研究中發(fā)現(xiàn)不育男性的DNA碎片化指數(shù)(DFI)高于正常男性，如果伴有HBV感染，就會(huì)進(jìn)一步加重精子DNA的損傷。劉浩等[13]發(fā)現(xiàn)HBV DNA陽(yáng)性組的精子DFI顯著高于陰性組(P<0.01)，精液中HBV存在可能損傷精子DNA完整性，并且隨著HBV DNA拷貝數(shù)升高精子DNA損傷指數(shù)增加。精子DNA的損傷會(huì)導(dǎo)致男性不育，造成生育力降低，其原因可能與精子的成熟度異常有關(guān)，但其具體機(jī)制需進(jìn)一步探討研究[14]。

三、男性HBV感染對(duì)IVF/ICSI妊娠結(jié)局的影響

在中國(guó)的各生殖中心IVF-ET之前常規(guī)篩查母親和父親是否有HBV感染。目前IVF-ET的成功率在40%～60%之間，葉峰等[17]證實(shí)HBV可以通過精子進(jìn)入早期卵裂胚胎，干擾胚胎的發(fā)育，可能造成流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。因此，HBV感染是否是降低其成功率的因素之一，這一問題值得人們思考。近年來國(guó)內(nèi)外越來越多的研究探討男性HBV感染對(duì)輔助生殖技術(shù)妊娠結(jié)局的影響，如受精率、植入率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率等，但尚無(wú)統(tǒng)一的研究結(jié)果，仍然存在著爭(zhēng)議。

趙二勇等[18]首次研究丈夫?yàn)镠BsAg陽(yáng)性的夫婦IVF結(jié)局，結(jié)果顯示102對(duì)夫婦(丈夫?yàn)镠BV感染，妻子未感染)與丈夫HBsAg陰性組的受精率、卵裂率、植入率、臨床妊娠率、妊娠早期流產(chǎn)率、晚期流產(chǎn)率以及新生兒畸形率均相似(P>0.05)。另有研究發(fā)現(xiàn)，如果男性測(cè)試血清HBV DNA為陽(yáng)性會(huì)導(dǎo)致IVF周期中的低植入率和低妊娠率，但對(duì)受精率沒有影響[19]。但也有研究報(bào)道，男性血清HBV DNA為陽(yáng)性者接受IVF-ET后該對(duì)夫婦的妊娠率增加[20]。

Oger等[21]通過病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，HBV感染組的精子活力與未感染組相比顯著降低(P<0.05)，而且男性伴侶被感染的夫婦在IVF后具有更高的低受精率(LFR)風(fēng)險(xiǎn)。但卵母細(xì)胞質(zhì)量和來自女性方面其他因素的變化并不能很好地控制。也有研究表明，男性的HBV感染與較差的精子質(zhì)量和較差的ICSI結(jié)局相關(guān)，但不影響IVF結(jié)局[6]。國(guó)內(nèi)有研究則認(rèn)為男性HBV感染在感染期和恢復(fù)期，采用IVF或ICSI助孕對(duì)妊娠結(jié)局及嬰兒的出生情況均無(wú)不良影響[22]。Bu等[23]首次通過卵母細(xì)胞捐贈(zèng)模型(以擺脫女性受試者的變化對(duì)IVF結(jié)果的影響)，發(fā)現(xiàn)男性HBV感染對(duì)IVF結(jié)局幾乎沒有影響。

多數(shù)研究顯示HBsAg陽(yáng)性男性組與HBsAg陰性男性組相比有相似的IVF結(jié)局，但是在ICSI周期中則表現(xiàn)出較低的植入率和妊娠率[6，18-19，21]。ICSI有兩個(gè)來源的精子：射精的精子和經(jīng)皮附睪穿刺精子抽吸術(shù)/睪丸穿刺精子抽吸術(shù)(TESA/PESA)的精子。此外，HBV感染有兩個(gè)階段：活動(dòng)期和恢復(fù)期，二者的HBV濃度在外周血中不同。這兩個(gè)因素可能導(dǎo)致IVF和ICSI不同的妊娠結(jié)局。Zheng等[24]通過回顧性隊(duì)列研究，納入338名首次行ICSI周期的夫婦，其中女方HBV DNA、HBsAg、HBeAg、HBeAb和乙肝核心抗體(HBcAb)檢測(cè)均為陰性，根據(jù)男性的HBV標(biāo)志物將這些夫婦分為HBV感染活動(dòng)期組(B組：HBV DNA陽(yáng)性)、HBV感染恢復(fù)期組(C組：HBsAg、HBeAb、HBcAb陽(yáng)性，HBV DNA陰性)和對(duì)照組(A組：HBsAg、HBeAg、HBeAb、HBcAb、HBV DNA均為陰性)；亞組以精子來源區(qū)分：射精精子和TESA/PESA精子。研究結(jié)果顯示當(dāng)使用射精來源的精子進(jìn)行ICSI時(shí)，2PN受精率、植入率、臨床妊娠率、早孕率和活產(chǎn)率3組間無(wú)顯著性差異(P>0.05)；TESA/PESA來源的精子中，早期流產(chǎn)率在B組中最高(23.1%，P=0.035)，B組的2PN受精率和臨床妊娠率(CPR)有低于C組(82.9%，36.2%)和A組(78.2%，50%)的趨勢(shì)，但無(wú)顯著性差異(P>0.05)；3組中均無(wú)畸形嬰兒出生。提示當(dāng)男性患有活動(dòng)性HBV感染時(shí)，使用TESA/PESA精子可能導(dǎo)致較低的受精率、高流產(chǎn)率和較低的活產(chǎn)率，但HBV恢復(fù)期沒有觀察到不良反應(yīng)。此外，Zhou等[6]推測(cè)在ICSI期間感染HBV的精子會(huì)被注射到卵母細(xì)胞中，這可能造成ICSI的不良妊娠結(jié)局。

四、男性HBV感染對(duì)IVF-ET后新生兒結(jié)局的影響

HBV攜帶者自然受孕能夠增加母-嬰的發(fā)病率，因此人們也比較關(guān)注慢性HBV感染和新生兒結(jié)局之間的關(guān)系。新生兒出生體重與發(fā)病率和死亡率相關(guān)，是評(píng)估圍產(chǎn)期結(jié)局的常用措施。Lin等[25]通過回顧性研究分析了HBV攜帶對(duì)IVF-ET后新生兒結(jié)局的影響，結(jié)果顯示：在女性中HBsAg、HBeAg和抗HBc血清陽(yáng)性與分娩胎齡顯著相關(guān)，但和新生兒出生體重之間沒有關(guān)聯(lián)，可能母親體重、胎齡、性別影響新生兒出生體重；相比之下，男性HBsAg、HBeAg和抗HBc血清陽(yáng)性并不影響分娩胎齡。隨著選擇IVF-ET助孕的不育HBV感染個(gè)體的數(shù)量增加，還需要進(jìn)行更多的研究來評(píng)估慢性HBV感染對(duì)IVF-ET后新生兒結(jié)局的影響。

五、男性HBV感染與IVF/ICSI安全性的問題

HBV DNA含量能直接反映病毒復(fù)制情況及是否具有傳染性，男性血清、精液HBV DNA載量越高，父嬰垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)越大[26]。精液中HBV DNA復(fù)制數(shù)高的患者應(yīng)該給予降低病毒載量的策略，以減少對(duì)精子DNA的損傷和病毒傳播的風(fēng)險(xiǎn)，但其干預(yù)或治療的閾值還有待確定[13]。另外，為了防止HBV傳播給女性伴侶，繼而防止圍產(chǎn)期傳播給兒童，血清陰性的女性伴侶應(yīng)接種疫苗。所有男性HBV感染的不孕夫婦在IVF-ET之前除了定量測(cè)HBeAg和HBsAg之外，還應(yīng)該有血清HBV DNA測(cè)定。Zafer等[27]研究證明在輔助生殖技術(shù)中，常規(guī)梯度離心精子洗滌技術(shù)可以明顯減少父親向子代傳播病毒的風(fēng)險(xiǎn)。女性疫苗接種和精子洗滌技術(shù)似乎可以降低子代HBV感染率，有研究顯示盡管在離體精液加工過程中HBV濃度可以降低，但是集成到宿主細(xì)胞中的HBV不能被消除[27]，由此看來IVF-ET也不能排除HBV的傳播。目前，也有人提出了IVF-ET是否增加HBV垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)，這一問題仍有待于后續(xù)研究探討。

隨著二胎政策的開放，女性的生育能力也成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。柳榴等[28]研究發(fā)現(xiàn)在HBV感染的婦女中，HBV DNA高拷貝數(shù)可能會(huì)影響不孕女性的卵巢儲(chǔ)備功能，降低女性的生育力。其次，HBV的母嬰垂直傳播目前已經(jīng)有了比較系統(tǒng)的研究，也有了較好的預(yù)防措施。當(dāng)含有整合的HBV DNA的卵母細(xì)胞用正常精子受精時(shí)，HBV序列可以被帶入胚胎，因此女性HBV感染對(duì)IVF/ICSI結(jié)局的影響也同時(shí)受到了人們的關(guān)注。Chen等[29]將女性慢性HBV感染的123個(gè)周期與未感染夫婦的246個(gè)周期進(jìn)行比較，結(jié)果顯示在IVF/ICSI周期中，使用促性腺激素的劑量、人絨毛膜促性腺激素(HCG)注射日血清E2水平和子宮內(nèi)膜厚度，獲得的卵母細(xì)胞平均數(shù)目和胚胎發(fā)育的情況在慢性HBV感染的女性和未感染的女性之間是相似的，并且植入率和活產(chǎn)率也沒有顯著差異。由此表明，慢性HBV感染對(duì)IVF/ICSI的妊娠結(jié)局并無(wú)明顯影響。但是Shi等[30]在研究中第一次證明了HBV感染使卵母細(xì)胞質(zhì)量受損，尋求IVF的夫婦中的女性HBV感染導(dǎo)致了優(yōu)質(zhì)胚胎率的降低。

六、總結(jié)

綜上所述，HBV能夠穿透血睪屏障，進(jìn)入男性生殖系統(tǒng)并整合于基因組，其已被證實(shí)會(huì)對(duì)男性的精子質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，繼而降低生育力。因此，臨床上應(yīng)多關(guān)注HBV感染與患者生殖健康的關(guān)系。目前，大多數(shù)研究已經(jīng)表明男性HBV感染對(duì)IVF結(jié)局無(wú)不良影響，但也有個(gè)別研究報(bào)道其對(duì)IVF結(jié)局有影響，研究結(jié)論尚存在爭(zhēng)議，這可能與樣本量較少以及研究對(duì)象不同有關(guān)。然而男性HBV感染對(duì)ICSI結(jié)局有無(wú)不良影響仍不明確，有觀點(diǎn)認(rèn)為男性HBV感染活動(dòng)期對(duì)ICSI結(jié)局有不良影響，可能導(dǎo)致低受精率、高流產(chǎn)率及低活產(chǎn)率等，而男性HBV感染恢復(fù)期對(duì)ICSI結(jié)局影響不大。也有研究認(rèn)為無(wú)論男性HBV感染處在活動(dòng)期還是恢復(fù)期對(duì)ICSI結(jié)局均無(wú)不良影響，仍有待大樣本隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)。此外在輔助生殖技術(shù)中，男性HBV感染是否會(huì)增加其垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)新生兒的結(jié)局是否有影響等這一系列問題仍然需要深入探索。

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[編輯：肖曉輝]

AdvancesinresearchoneffectsofHBVinfectiononspermqualityandIVF/ICSIoutcome

YUAN Li-hua1，SUN Zhen-gao2*，SONG Jing-yan1，WANG Tian-qi1，JIANG Hua-ying1，SA Yuan-hong1，XIAO Ji-mei1

1.ShandongUniversityofChineseMedicine，Jinan250014 2.ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicineHospital，Jinan250014

Hepatitis B virus (HBV) infection is a global public health problem.As the number of infertile couples seeking assisted reproductive technology increases year by year，either party of the couples is found to be HBV infected in preoperative examination.The effect of HBV infection on sperm quality，fertility，IVF/ICSI pregnancy outcome and safety，neonatal outcome has become a hotspot in reproductive field.This paper reviews the relevant research progress to provide a reference for clinical practice.

Male HBV infection； Sperm quality； Fertility； IVF/ICSI outcome； Neonatal outcome

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.09.019

2017-01-22；

2017-03-08

國(guó)家自然科學(xué)基金(81373676，81674018)

苑麗華，女，山東濰坊人，碩士，中西醫(yī)結(jié)合生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*

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