杜 剛

(陜西國防工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，陜西 西安 710302)

3-氯-1-苯基丙醇的化學(xué)與生物合成對比研究

杜 剛

(陜西國防工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，陜西 西安 710302)

對3-氯-1-苯基丙醇的化學(xué)合成與生物合成進(jìn)行了探討，在合成方法、催化劑、反應(yīng)因素等方面進(jìn)行了對比分析研究。

3-氯-1-苯基丙醇；手性醇；對比研究

3-氯-1-苯基丙醇是重要的手性醇，也是抗抑郁藥物氟西汀的手性中間體，由手性3-氯-1-苯基丙醇可以合成單一對映體氟西汀、尼索西汀等[1]，可以顯著提高藥效。由于工藝技術(shù)上的不成熟，學(xué)術(shù)界對于3-氯-1-苯基丙醇合成的研究日益受到重視。國內(nèi)外制備的手性3-氯-1-苯基丙醇的方法有化學(xué)法和生物法。兩種方法各有其特點(diǎn)，化學(xué)法反應(yīng)較快，但步驟較為繁瑣而生物法操作簡單，但是受到相關(guān)技術(shù)瓶頸的制約，在工業(yè)上還無法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。本文從化學(xué)合成與生物合成兩個(gè)方面，對合成方法、催化劑、以及反應(yīng)因素等方面進(jìn)行比較分析研究。

1 合成方法

1.1 化學(xué)合成方法

化學(xué)方法通常需要手性催化劑參與,反應(yīng)時(shí)間也較短。在氮?dú)猸h(huán)境下，稱取一定量的手性催化劑加入反應(yīng)瓶，向反應(yīng)瓶中加入THF，冰浴攪拌，將3-氯-苯丙酮的THF溶液緩慢滴加至反應(yīng)瓶中。原料反應(yīng)完全，用飽和食鹽水分層。有機(jī)層用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾，得到黃色(R) -3-氯-苯丙醇粗產(chǎn)品[2]。

1.2 生物合成方法

生物合成方法通常是采用生物體或生物酶做催化劑，反應(yīng)操作簡單。取一定量生物細(xì)胞加入有Tris-HCl緩沖液的三角瓶中，加入3-氯-1-苯丙酮及共底物葡萄糖，反應(yīng)過后產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，最后測定產(chǎn)物得率和 e.e.值[3]。

2 催化劑

化學(xué)法催化劑重復(fù)使用，產(chǎn)率受底物濃度影響小，更適合工業(yè)化生產(chǎn)要求。生成3-氯-1-苯基丙醇的催化劑一類是一氯二異松茨基甲硼烷(Ipc2BCl)。此類催化劑屬于手性的硼烷類還原劑。制備方法相對簡單，且反應(yīng)生成的副產(chǎn)物可以在一定條件下回收再利用；還原的通用性較強(qiáng)，適用于很多潛手性底物的還原；不存在類似手性噁唑硼烷類催化劑的配體結(jié)構(gòu)對對映選擇性影響很大等復(fù)雜問題；還原潛手性芳香烷基酮對映體選擇性很高，幾乎可以達(dá)到單對映體純[4]。另一類是手性噁唑硼烷類催化劑，它是由S- 2- (二苯基烴甲基)吡咯烷和 BH3·THF反應(yīng)制得的噁唑硼烷催化劑。它們是一類在分子內(nèi)最靠近的兩個(gè)位置上分別含有路易斯酸基和路易斯堿基的化合物，這種結(jié)構(gòu)使硼烷和反應(yīng)物中的羰基同時(shí)得到活化，是還原前手性酮高效催化劑，此類還原反應(yīng)稱為CBS還原反應(yīng)[5]。 第三類是螺硼酯類催化劑。以硼為中心原子形成的雙環(huán)硼酸酯，因酯基氧和硼等的親電子能力的影響具有較好的選擇性催化效果，在對潛手性酮不對稱還原中，可得到高選擇性的效果。

生物合成催化劑種類有微生物細(xì)胞、植物細(xì)胞以及生物酶。與化學(xué)催化劑相比生物催化劑微生物催化具有操作簡單，廉價(jià)易得等優(yōu)點(diǎn)。微生物細(xì)胞在催化羰基化合物時(shí)無需添加輔酶，大大降低了成本等優(yōu)點(diǎn)。Yang[6]利用海藻酸鈣固定化的釀酒酵母CGMCC 2266進(jìn)行了3-氯-1-苯丙酮的不對稱還原研究,發(fā)現(xiàn)在50℃條件下反應(yīng)可得到產(chǎn)率為80%，e.e.值為99%，植物細(xì)胞與微生物一樣也具有選擇性還原功能。在反應(yīng)過程中無需能量共給，無需碳源的加入，并且植物細(xì)胞具有重復(fù)使用的特點(diǎn)。徐姜炎[7]利用胡蘿卜活性胚芽作為催化劑還原3-氯-1-苯丙酮得到S-3-氯-1-苯丙醇,產(chǎn)率可達(dá)78%，e.e.為98%。

3 反應(yīng)因素

影響合成3-氯-1-苯基丙醇的產(chǎn)率因素主要有溫度、時(shí)間、反應(yīng)物濃度、催化劑用量。

3.1 反應(yīng)時(shí)間

在化學(xué)合成中反應(yīng)時(shí)間通常幾個(gè)小時(shí)即可完成反應(yīng)。程雅平[5]利用二異松茨基氯化硼催化劑在0℃以下，4h即可達(dá)到60%以上收率。程青芳[8]用手性噁唑硼烷催化前手性芳酮，得到e.e.值最高可達(dá)96%，而反應(yīng)時(shí)間均在10h以內(nèi)。李華鋒[2]以螺硼酸酯為催化劑不對稱催化還原3-氯-苯丙酮制備(R)-3-氯-苯丙醇，在30～35℃內(nèi)，反應(yīng)在2h內(nèi)就可反應(yīng)完全。生物合成反應(yīng)時(shí)間通常需要較長的反應(yīng)時(shí)間。Andrade L. H.等[9]用蘿卜(Raphanus sativus)還原芳酮時(shí)，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為3天時(shí)，轉(zhuǎn)化率僅為10%。童凌斐[10]采用自制高活性面包酵母細(xì)胞不對稱生物還原3-氯-1-苯丙酮合成高純度(S) 3-氯-1-苯丙醇，需要63h完成反應(yīng)，最終產(chǎn)率>60%,e.e.>99%。

3.2 反應(yīng)溫度

對于化學(xué)合成法來說，催化劑不同，溫度對于收率和光學(xué)產(chǎn)率的影響差異性較大。李華鋒[2]以螺硼酸酯為催化劑，在-10～35℃內(nèi)，反應(yīng)溫度越高，反應(yīng)速度越快，收率越高，而光學(xué)產(chǎn)率下降，在0～15℃內(nèi)，可得到較理想的產(chǎn)品光學(xué)純度。程雅平[5]利用二異松茨基氯化硼催化劑，在-24～20℃范圍內(nèi)，溫度降低，反應(yīng)速率有所降低，達(dá)到穩(wěn)定產(chǎn)率所需要的時(shí)間也越長，但最終產(chǎn)率越高，20℃時(shí)產(chǎn)率為43.8%,-24℃時(shí)產(chǎn)率可達(dá)75.6%。

對于生物法合成來說，溫度的影響較為有規(guī)律。通常在室溫下即可得到較好的效果。黃宇美[11]在水相體系中采用固定化Acetobacter sp. CCTCC M209061細(xì)胞催化得到(S)-3-氯苯丙醇，當(dāng)溫度由25℃上升到30℃時(shí)，初速度由1.21 m M/h增大至1.77 m M/h，產(chǎn)率由82.9%增大為88.9%，且在此過程中未見產(chǎn)物e.e.值的變化。當(dāng)溫度由 30℃繼續(xù)上升至45℃時(shí)，無論是反應(yīng)初速度還是產(chǎn)率均有所下降，因此最適溫度為30℃。歐志敏[12]用Candida 104對3-氯-1-苯丙酮還原反應(yīng)的最適溫度也為30℃。30℃左右是普通細(xì)胞生長代謝活躍的溫度，對于其參與反應(yīng)也是合適的溫度。

3.3 底物濃度

在化學(xué)催化合成中，底物濃度對于產(chǎn)率有一定的影響，但是沒有生物合成影響那么顯著。底物濃度直接影響著催化反應(yīng)的進(jìn)程和反應(yīng)的立體選擇性。生物合成中，一般規(guī)律是隨著底物濃度的增加，產(chǎn)率逐漸降低，這是因?yàn)榈孜飳?xì)胞具有一定的毒性，當(dāng)?shù)孜餄舛容^高時(shí)細(xì)胞中酶活力逐步下降直至失活，使細(xì)胞的還原能力急劇下降[3，13-14]。

3.4 催化劑用量

在催化劑用量上，化學(xué)法和生物法有一定相似性，在催化合成有手性醇過程中,通常增加催化劑用量,反應(yīng)速度加快,反應(yīng)時(shí)間縮短,收率增加[12，15-16]

催化劑用量對于產(chǎn)物光學(xué)產(chǎn)率e.e.值也會造成一定的影響, 呂守茂[17]在用手性口惡唑硼烷催化前手性酮的不對稱催化還原反應(yīng)時(shí),發(fā)現(xiàn)當(dāng)用量很小時(shí)會隨著催化劑用量的增加，產(chǎn)物e.e.值隨之升高。李華峰[2]也發(fā)現(xiàn)在生成3-氯-1-苯基丙醇中，催化劑用量再減少時(shí)，光學(xué)純度有所下降。這一結(jié)論和Kaora[18]用念珠地絲菌體合成手性芳香醇的結(jié)果有著驚人的一致。

4 總結(jié)

化學(xué)法步驟復(fù)雜，催化劑的制備上較為繁瑣，在反應(yīng)過程中，反應(yīng)速度較快，底物對催化劑的限制性較少，催化劑的用量相對較少，但是產(chǎn)物對映體過剩量相對較低，收率也有待提高。生物法步驟簡單，條件溫和，無需較高或較低溫度，常溫即可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)。過程中由于不產(chǎn)生多余的廢棄物，符合綠色化工的要求。但是反應(yīng)時(shí)間較長，效率較低，催化劑重復(fù)使用性也存在技術(shù)瓶頸，同時(shí)反應(yīng)過程中，由于生物對底物的耐受性的制約，濃度對產(chǎn)率以及e.e.值都有一定影響，這對于產(chǎn)品控制來說極為不利，也直接制約了生物合成的工業(yè)化推廣。

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(本文文獻(xiàn)格式：杜 剛.3-氯-1-苯基丙醇的化學(xué)與生物合成對比研究[J].山東化工，2017，46(04)：19-20.)

Comparative Study on Methods of the Synthesis of 3-Chloro-1-phenylpropanol

DuGang

(College of Chemical Engineering, Shanxi Institute of Technology Xi,an, Xi,an 710302,China)

A comparative study on methods of the synthesis of 3-chloro-1-phenylpropanol was presented in this Paper. The methods of chemosynthesis and biosynthesis、the catalyst and the reaction conditions was described.

3-chloro-1-phenylpropanol; chiral alcohol；comparative study

2017-01-07

杜 剛,碩士,副教授,從事生物化工方向研究。

TQ460.1;O621.3

A

1008-021X(2017)04-0019-02