葉虹

(重慶市婦幼保健院遺傳與生殖研究所，重慶 400013)

高血清抗苗勒管激素水平就是卵巢高反應嗎？

葉虹

(重慶市婦幼保健院遺傳與生殖研究所，重慶 400013)

抗苗勒管激素(AMH)主要由竇前卵泡及小竇卵泡顆粒細胞分泌。血清AMH水平不受月經(jīng)周期影響，與竇卵泡數(shù)量和生殖年齡密切相關，是目前最能有效反映卵巢儲備的因子之一。卵巢高反應目前尚無統(tǒng)一定義，通常以獲卵數(shù)作為定義標準，即：經(jīng)常規(guī)控制性促排卵(COH)獲卵數(shù)>15或>20定義為高反應。高反應是OHSS的主要高危因素。通常高血清AMH者易發(fā)生高反應，低血清AMH者易發(fā)生低反應。高血清AMH切割值需根據(jù)自己實驗室的數(shù)據(jù)確定。另外，卵巢高反應與高血清AMH相關外，還與促排卵藥物使用劑量及藥物類型相關。

抗苗勒管激素； 卵巢高反應； 控制性促排卵

(JReprodMed2017，26(11)：1088-1091)

雖然抗苗勒管激素(AMH)的生理作用和臨床應用價值未完全闡明，但目前認為AMH在評估卵巢儲備方面是最具有應用前景的生化指標，AMH具備代表竇前卵泡及竇卵泡數(shù)的能力，使預測卵巢反應性及制定個體化促排卵(iCOS)成為可能。卵巢高反應目前尚無統(tǒng)一定義，通常以獲卵數(shù)作為定義標準，即：經(jīng)常規(guī)控制性促排卵(COH)獲卵數(shù)>15個或>20個定義為高反應。高反應發(fā)生率約7%，高反應發(fā)生率隨婦女年齡變化而變化，≤30歲約15%，隨年齡增長而下降。高反應是卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的主要高危因素。另外，高反應增加腹部不適、采卵術疼痛、周期取消，同時獲卵過多會使優(yōu)胚率及妊娠率下降等?？刂聘叻磻筛纳瓢踩?、成功率及減少花費。因此，評估卵巢反應性，準確預測卵巢高反應是預防高反應發(fā)生的關鍵?，F(xiàn)對高血清AMH水平是否能準確預測卵巢高反應的價值進行探討。

一、生殖生理

AMH為二聚體糖蛋白，屬于轉化生長因子-β家族(TGF-β)，人類AMH基因位于19號染色體，通過與漿膜Ⅰ型和Ⅱ型受體的相互作用來發(fā)揮生物活性。最初發(fā)現(xiàn)AMH是在睪丸支持細胞，其在男性的作用是使苗勒管發(fā)育停滯于男胎早期睪丸分化階段，抑制男性苗勒管的發(fā)育，參與睪丸的分化和發(fā)育。一旦男性生殖系統(tǒng)發(fā)育完善，AMH則持續(xù)表達。在女性早期卵巢中僅存在微量的AMH mRNA，胚胎的苗勒管分化為輸卵管、子宮和陰道上段，AMH由妊娠36周的胎兒至絕經(jīng)期女性的卵巢初級卵泡、竇前卵泡和小竇卵泡顆粒細胞分泌，通過卵泡局部自、旁分泌途徑在卵巢中發(fā)揮作用。出生時血清中可檢測到少量AMH，青春期達高峰，然后隨年齡的增長下降，至絕經(jīng)期血清中幾乎檢測不到。血清AMH水平不受月經(jīng)周期影響，與竇卵泡數(shù)量和生殖年齡密切相關。雖然AMH開始出現(xiàn)是在初級卵泡的顆粒細胞，但表達高峰是在竇前卵泡和小竇卵泡(<8 mm)，當竇卵泡體積增大時AMH表達下降，在FSH依賴的卵泡生長階段的壁顆粒細胞不再表達AMH，但排卵前卵泡的卵丘細胞則持續(xù)表達AMH，在閉鎖卵泡AMH是無表達的。

AMH的生理作用未完全闡明，但有證據(jù)表明AMH在卵巢的生理作用是通過抑制FSH對竇前卵泡及小竇卵泡生長的刺激效應，抑制始基卵泡的募集，參與優(yōu)勢卵泡的選擇，調節(jié)卵泡的生長發(fā)育[1]。AMH可降調被選擇之前的小卵泡(<8 mm)顆粒細胞芳香化能力，AMH在基因和蛋白水平降低芳香化酶(CYP19a1)表達，使AMH表達的小卵泡雌二醇(E2)分泌明顯減少[2]，當卵泡(>8 mm)進入選擇優(yōu)勢化階段，AMH表達迅速下降，E2分泌迅速增加。因此，AMH具有卵泡E2產(chǎn)生的“守門員”作用，確保每個小竇卵泡在被選擇之前僅分泌少量E2，使卵巢-垂體直接反饋調節(jié)被選擇的卵泡發(fā)育，以確保排卵在正確的時間被觸發(fā)[3]。

現(xiàn)臨床上已越來越廣泛應用AMH來評估卵巢儲備。卵巢儲備與卵巢反應性密切相關，卵巢儲備是指卵巢內(nèi)存留的卵泡數(shù)量和質量，包括始基卵泡、初級卵泡、竇前卵泡、竇卵泡及排卵前卵泡等各個階段的卵泡。女性生殖細胞不能再生，其數(shù)量決定生殖潛能和生育期限，隨年齡的增長，生殖細胞不斷地消耗。胚胎學研究發(fā)現(xiàn)，妊娠第16～20周生殖細胞通過有絲分裂生成600～700萬個卵原細胞，此后生殖細胞數(shù)量將不可逆地減少，青春期生殖細胞總數(shù)降至30萬個，此后35～40年的生育期內(nèi)僅有400～500個成熟卵母細胞被排出，而絕大多數(shù)生殖細胞歸于凋亡，絕經(jīng)時僅殘存數(shù)百個生殖細胞。不難看出，婦女一生中卵母細胞數(shù)量高峰是在胎兒期，隨后就一直在閉鎖，盡管許多卵泡啟動發(fā)育，但是只有很少(<1%)完成排卵的全過程。雖然始基卵泡無任何一項卵巢儲備評估指標可以反映，但AMH主要由竇前和小竇卵泡顆粒細胞分泌，是最接近反映始基卵泡的間接因子，故被認為是目前最能有效反映卵巢儲備的因子之一。卵巢反應性是指卵巢對外源性促性腺激素刺激后的卵泡發(fā)育情況，通常以發(fā)育卵泡數(shù)目或獲卵數(shù)作為卵巢反應性的劃分，分為高反應、正常反應及低反應，高或低反應均會致患者獲益減少、負面效應增加，減少高或低反應的發(fā)生是COH的關鍵。通常卵巢高儲備易發(fā)生高反應，低儲備易發(fā)生低反應。AMH作為卵巢儲備功能評估的重要因子之一，可幫助不孕婦女了解自己的生殖潛能，預測卵巢對促性腺激素治療的反應性，鑒別卵巢高或低反應患者，并制定合理的iCOS。

二、AMH與基礎竇卵泡計數(shù)(AFC)的預測關系

AFC是在早卵泡期經(jīng)陰道超聲檢測的雙側卵巢竇卵泡計數(shù)之和。AFC代表的是與獲卵數(shù)相關的卵泡簇，由此可以認為AFC是預測可募集卵泡簇的直接指標。大多數(shù)研究定義竇卵泡是測量直徑2～10 mm卵泡，另一些研究定義竇卵泡是直徑3～8 mm卵泡。目前研究結果已表明，AMH和AFC是預測COH卵巢反應性的最有用指標[4]，與COH獲卵數(shù)呈明顯正相關，能很好預測卵巢高反應和低反應。雖然二者均反映的是卵巢內(nèi)存儲的卵泡數(shù)量，但二者所反映的卵泡大小和卵泡狀態(tài)是不完全一樣的，AMH主要反映的是1～2 mm小卵泡，雖然有部分稍大卵泡包含在內(nèi)[3]。AFC是在早卵泡期經(jīng)陰道超聲測量直徑2～10 mm卵泡數(shù)之和。這一概念特別重要，促使我們不僅需要分析超聲測量AFC與血清AMH的關系，還需要了解比較二者的臨床預測關系。雖然AFC和血清AMH之間的正相關關系已經(jīng)認識超過10年，但有差異的病例仍可偶爾觀察到[5]。這些出現(xiàn)差異的病例部分可能是因為技術問題，但其他生理性原因也有可能影響預測關系。根據(jù)2010年AFC標準化的建議[6]和目前在世界范圍內(nèi)的臨床實踐，超聲計數(shù)AFC竇狀卵泡的直徑從2至10 mm，被認為差異太大，再者，超聲技術不能區(qū)分健康和閉鎖卵泡。因此，影響AFC和血清AMH相關性的因素至少有兩個，第一是竇卵泡大小，如果患者AFC主要反映的是1～2 mm的小卵泡，則血清AMH水平就會高于AFC主要反映的是6 mm以上的卵泡；第二是健康卵泡顆粒細胞才分泌AMH，閉鎖卵泡不分泌AMH，AFC是不能區(qū)分健康或閉鎖卵泡的。因此，在臨床觀察中有兩方面值得關注，一是：對外源性促性腺激素治療開始反應的卵泡相對較大，這些卵泡有可能已喪失分泌AMH的能力，AFC此時可能更優(yōu)于血清AMH預測卵巢的反應性[7]；二是：如果考慮到閉鎖竇卵泡不能對外源性FSH產(chǎn)生反應，而AFC又不能區(qū)分并仍計數(shù)在內(nèi)，此時AMH應該是最值得信賴的預測卵巢反應性指標。還有關于這兩種生物標志物相關的問題是AMH還是卵巢功能的重要調節(jié)因子，這一點AFC不具備。在卵巢，AMH可促進許多卵泡功能的抑制作用，其中包括顆粒細胞FSH的敏感性。為支持這一觀點，臨床上為評估竇狀卵泡對外源性促性腺激素產(chǎn)生反應的比率，采用的卵泡輸出率(FORT)就是與血清AMH負相關[8]。因此，從臨床角度考慮，AMH和AFC均能提供給醫(yī)生卵巢卵泡狀態(tài)和對COH反應性的有用信息。AMH提供的是非常小的非閉鎖卵泡數(shù)，而AFC可幫助確定卵泡大小和評估卵泡大小的不均質性。二者結合分析，可互為補充，為患者提供更有效的COH方案。

三、高血清AMH的界定

所謂高血清AMH值是指能預測卵巢高反應或OHSS發(fā)生的切割值。由于不同實驗室、不同AMH測定試劑盒以及高反應定義的不統(tǒng)一，很難有統(tǒng)一的高血清AMH切割值。理想的方法是用自己實驗室的AMH數(shù)據(jù)作為給患者提供參考的依據(jù)?？傮w上，高血清AMH值與卵巢高反應及OHSS發(fā)生相關，低血清AMH值與卵巢低反應、低質量胚胎及妊娠結局差等相關。文獻報道預測卵巢高反應的高血清AMH切割值范圍多在3.3～3.9 ng/ml之間[9-11]。

四、高血清AMH與卵巢高反應

AMH作為卵巢儲備的重要指標，有關它對高反應預測的文獻報道并不多，有少量文獻報道高反應預測的血清AMH切割值分別是3.9、3.52及3.36 ng/ml[9-11]。一項血清AMH 預測OHSS風險的研究發(fā)現(xiàn)：月經(jīng)第3天血清 AMH 水平預測 OHSS優(yōu)于年齡和BMI，敏感性 90.5%、特異性81.3%；OHSS患者的月經(jīng)第3天血清AMH水平較正常人高6倍，提示血清AMH水平可以在卵巢刺激開始之前提前預測OHSS[11]。如我們實驗室采用康潤AMH試劑盒，預測卵巢高反應(獲卵≥20)的血清AMH切割值為3.52 ng/ml，敏感性79%，特異性64%，曲線下面積(AUC)77%，陽性預測價值(PPV)17%，陰性預測價值(NPV)97%。該實驗數(shù)據(jù)特點顯示血清AMH低于3.52 ng/ml，不發(fā)生卵巢高反應的預測概率為97%，而高于3.52 ng/ml，發(fā)生卵巢高反應的預測概率僅17%(數(shù)據(jù)待發(fā)表)?？傊嘘PCOH高反應的預測尚需更多很好設計的大樣本研究來確定血清AMH的切割值。

另外，卵巢高反應與高血清AMH水平卵巢高儲備相關外，還與促排卵藥物使用劑量及藥物類型相關。Arce等[12]研究發(fā)現(xiàn)：高血清AMH水平組(2.1～6.3 ng/ml)隨基因重組FSH(rFSH)劑量增加，獲卵數(shù)增加幅度顯著高于低血清AMH水平組(0.7～2.1 ng/ml)。另一篇報道結果顯示，高血清AMH(>5.2 ng/ml)下，等同劑量高純度HMG(HP-HMG) 較rFSH發(fā)生卵巢高反應概率低[13]。因此，高血清AMH下，正確選擇促排卵方案、促排卵藥物劑量及類型是減少卵巢高反應的有效方法。

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[編輯：谷炤]

Is high serum anti-Mullerian hormone level equivalent to high ovarian response?

YEHong

InstituteofGenetics&Reproduction，Maternal&ChildHealthCareHospitalofChongqing，Chongqing400013

Anti-Mullerian hormone(AMH) is secreted by the granulosa cells of preantral and small antral follicles.The serum AMH level shows low variability during menstrual cycle，and it is closely related with the number of sinus follicles and reproductive age.Recently，the serum AMH level has been evaluated as a potential novel clinical marker of ovarian reserve.High ovarian response is currently no uniform definition.Hyper-responders are usually defined as women with high numbers(>15 or>20) of oocytes retrieved following a standard protocol of controlled ovarian stimulation(COS).High ovarian response is a key risk factor of OHSS.Usually，high ovarian response is occurred in high serum AMH level.High serum AMH cut-off value should be determined according to their own laboratory data.In addition，high ovarian response is associated with high serum AMH level，but also related to the doses and types of gonadotropins used.

Anti-Mullerian hormone； High ovarian response； Controlled ovarian hyperstimulation

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.11.007

2017-08-21;

2017-08-31

葉虹，女，江蘇南京人，主任醫(yī)師，生殖醫(yī)學專業(yè).