易夢(mèng)娟，趙銀鷹，陶 琳，張曉麗，趙 巖，許 軍*

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué) 藥物化學(xué)教研室，江西 南昌 330004；2.南昌弘益科技藥業(yè)有限公司，江西 南昌 330096)

用于治療胃癌的靶向藥物進(jìn)展

易夢(mèng)娟1，趙銀鷹2，陶 琳2，張曉麗2，趙 巖2，許 軍1*

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué) 藥物化學(xué)教研室，江西 南昌 330004；2.南昌弘益科技藥業(yè)有限公司，江西 南昌 330096)

胃癌是全球發(fā)病率第五位的惡性腫瘤，致死率僅次于肺癌、肝癌居第三位?；熓悄壳斑M(jìn)展期胃癌的主要治療手段，但其聯(lián)合化療方案并沒有從根本上提高化療有效率。通過對(duì)胃癌發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移過程中分子生物機(jī)制的研究，分子靶點(diǎn)藥物治療應(yīng)運(yùn)而生，分子靶向治療很大程度上提高了胃癌治療的有效率。本文主要綜述了胃癌靶點(diǎn)及其相關(guān)靶向藥物。

胃癌；分子靶向治療；靶向藥物

胃癌是世界第四大常見類型的癌癥(934 000例新病例，占所有新發(fā)癌癥病例的8.6%)，是全球第二大癌癥死亡原因(每年死亡人數(shù)達(dá)70萬(wàn))[1]。而包括中國(guó)在內(nèi)的亞洲地區(qū)發(fā)病率最高。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2012年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),世界上每年有一百萬(wàn)新發(fā)的胃癌病例，超過40%的病例就發(fā)生在中國(guó)[2]。目前由于篩查手段的限制，我國(guó)大部分胃癌患者初次診斷就已經(jīng)處于進(jìn)展期。因此，胃癌的研究與治療顯得尤為重要。

1 胃癌相關(guān)的靶點(diǎn)

目前化療是晚期/轉(zhuǎn)移胃癌患者的主要治療手段 ,但是患者的中位生存時(shí)間仍較短(8～11個(gè)月)，因此，尋找更有效的聯(lián)合化療方案是胃癌的重要研究方向。盡管胃癌的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但是通過對(duì)胃癌發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移過程中分子生物機(jī)制的研究，胃癌相關(guān)的分子靶點(diǎn)就產(chǎn)生了。目前主要研究靶點(diǎn)有HER2、VEGF、EGFR和C-MET等。而酪氨酸激酶均與這些靶點(diǎn)有關(guān)。

酪氨酸激酶是可以將磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中的蛋白質(zhì)的酶。它在許多細(xì)胞中有著“開”或“關(guān)”開關(guān)的作用,是蛋白激酶的亞類。酪氨酸激酶催化蛋白質(zhì)中酪氨酸殘基的磷酸化。酪氨酸殘基的磷酸化反過來(lái)導(dǎo)致它們所包含的蛋白質(zhì)的功能的改變。酪氨酸殘基的磷酸化控制蛋白質(zhì)的廣泛性質(zhì)，例如酶活性，亞細(xì)胞定位和分子之間的相互作用。此外，酪氨酸激酶在許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)中起作用，其中細(xì)胞外信號(hào)通過細(xì)胞膜傳遞到細(xì)胞質(zhì)，并且通常到細(xì)胞核，其中基因表達(dá)可以被修飾。最后，突變可以導(dǎo)致一些酪氨酸激酶變成組成型激活型，這是有助于癌癥的引發(fā)或進(jìn)展的不停止功能狀態(tài)。

1.1 HER2靶點(diǎn)

HER2屬于酪氨酸激酶受體，具有酪氨酸激酶活性但缺乏特異性配體，是一種原癌基因通過17號(hào)染色體ERBB2編碼[3]。HER2在許多組織中，包括乳腺癌、胃腸道、腎臟和心臟中表達(dá)。它通過與腫瘤細(xì)胞增殖，凋亡，粘附，遷移而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。研究表明，晚期胃癌經(jīng)常發(fā)現(xiàn)HER2陽(yáng)性則指示HER2可能與腫瘤進(jìn)展，不良預(yù)后有關(guān)。

1.2 VEGF靶點(diǎn)

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGF)的調(diào)節(jié)是在生理和病理?xiàng)l件下的多種組織新生血管形成的關(guān)鍵。VEGF具有多個(gè)同種型，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D,、VEGF- E和PIGF，VEGFR屬于酪氨酸激酶受體，包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3[4]。VEGF在多種腫瘤中高表達(dá)，通過與其受體結(jié)合，促進(jìn)上皮細(xì)胞的存活、分化、遷移和增加血管通透性。

1.3 EGFR靶點(diǎn)

EGFR(HER1)屬于酪氨酸激酶受體，同時(shí)具有配體結(jié)合能力和酪氨酸激酶活性。EGFR被激活后，通過將信號(hào)傳遞到細(xì)胞核內(nèi)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移以及腫瘤新生血管形成。EGFR在胃癌組織中高表達(dá)，而在非癌的胃黏膜組織中幾乎檢測(cè)不到，因此，針對(duì)EGFR的靶向治療可以阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)通路的活化,抑制腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移而達(dá)到治療胃癌得目的。

1.4 C-MET靶點(diǎn)

C-MET是一種受體酪氨酸激酶，與它的配體肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)結(jié)合后，激活一個(gè)寬范圍的不同的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑，包括那些涉及細(xì)胞增殖，遷移和侵襲的信號(hào)通路。盡管C-MET在正常生理?xiàng)l件下是控制組織穩(wěn)態(tài)很重要的部分，但已報(bào)道在許多實(shí)體瘤中通過基因擴(kuò)增C-MET的過表達(dá)[5]，異常的C-MET信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，維持，存活。

1.5 mTOR靶點(diǎn)

mTOR是一種蘇/絲氨酸蛋白激酶，通過它的下游蛋白激酶PI3K/Akt的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)途徑，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、代謝和血管生成[6]。mTOR的行為直接導(dǎo)致mTORC1的兩個(gè)主要下游目標(biāo)：激活核糖體蛋白S6激酶1(S6K1)和抑制翻譯抑制因子4E結(jié)合蛋白1(4EBP1)的磷酸化。S6K1上幾個(gè)部位S6蛋白質(zhì)的40s核糖體亞基磷酸化，包括絲氨酸235/236和絲氨酸244/240，從而加速蛋白質(zhì)的合成。而這種過度激活與多種腫瘤密切相關(guān)，它能夠加速細(xì)胞周期，減少細(xì)胞凋亡、并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移。

2 胃癌靶向藥物

2009年ToGA研究的成功宣告胃癌治療進(jìn)入分子靶向時(shí)代，ToGA試驗(yàn)是一個(gè)在胃癌的靶向治療中具有里程碑式意義的III期臨床試驗(yàn)， 首次將患者延長(zhǎng)至1年以上，大大提高了進(jìn)展期胃癌患者生活質(zhì)量[7]。目前已經(jīng)完成胃癌靶向藥物Ⅲ期臨床研究的藥物有曲妥珠單抗、雷莫盧單抗、阿帕替尼。

2.1 曲妥珠單抗

曲妥珠單抗(trastuzumab)為首個(gè)被推薦應(yīng)用于胃癌臨床的靶向治療藥物。它是一種完全人源化的單克隆抗體[8]，通過結(jié)合HER2受體的胞外域，使受體裂解而產(chǎn)生堵塞，抑制二聚化，同時(shí)誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)而發(fā)揮作用，還可增加受體的內(nèi)吞作用并通過抗血管生成而產(chǎn)生影響。ToGA試驗(yàn)第一次證實(shí)靶向藥物曲妥珠單抗聯(lián)合化療可改善HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的生存，并使患者的中位總生存期(OS)超過1年；同時(shí)使客觀有效率ORR從34.5%提高至47.3%，但大多數(shù)對(duì)曲妥珠單抗敏感的患者在開始用藥后一年內(nèi)產(chǎn)生耐藥，并且還增加了患者的3～4級(jí)腹瀉的不良反應(yīng)。

2.2 雷莫盧單抗

雷莫盧單抗(Ramucirumab)于2014年4月在美國(guó)獲準(zhǔn)用于治療進(jìn)展期胃癌和胃食管交接處腺癌患者，是第 2 個(gè)在胃癌治療中占據(jù)一席之地的靶向藥物。雷莫蘆單抗是完全人源化的IgG1單克隆抗體，針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR2)的胞外結(jié)構(gòu)域，從而阻斷VEGFR-2及其配體間的相互作用，抑制新生血管生成，進(jìn)而阻斷腫瘤細(xì)胞血液供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。雷莫盧單抗用于二線治療時(shí)可改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和中位總生存期(OS)，使用過程中最常見的不良反應(yīng)為高血壓(8%)，但均可耐受，且不會(huì)因其發(fā)生而導(dǎo)致治療中斷。

2.3 阿帕替尼

阿帕替尼(Apatinib)是由我國(guó)自主研發(fā)的全球首個(gè)治療晚期胃癌的小分子口服靶向藥物，可選擇性抑制VEGFR-2的酪氨酸激酶，也輕度抑制c-Kit和c-Src酪氨酸激酶[9]。阿帕替尼的分子式是C25H27N5O4S，化學(xué)式是N-[4-(1-氰基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶基甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺。阿帕替尼通過與VEGFR-2受體內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)合，抑制VEGFR-2磷酸化，阻斷VEGF結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成[10]，達(dá)到抗腫瘤的作用。一系列臨床研究表明阿帕替尼具有一定的客觀有效性，且能顯著延長(zhǎng)總生存期(OS)，多數(shù)不良反應(yīng)可通過停藥和下調(diào)劑量得以控制。目前用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療。

2.4 西妥昔單抗

西妥昔單抗(cetuximab)是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，作用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的目的。2012年，F(xiàn)lorian Lordick博士報(bào)道的一項(xiàng)開放、隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期試驗(yàn)(EXPAND試驗(yàn))結(jié)果表明西妥昔單抗不能明顯改善胃癌患者的PFS和OS。而國(guó)內(nèi)對(duì)于西妥昔單抗治療晚期胃癌的小樣本臨床研究中發(fā)現(xiàn)，有較好的療效與安全性，但仍需要擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。目前通過靜脈注射用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌和頭頸部癌癥。

2.5 Rilotumumab

Rilotumumab是一種完全人源化的單克隆抗體，通過結(jié)合HGF抑制MET介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑從而抑制腫瘤增殖、侵襲，但rilotumumab在Ⅲ期臨床研究由于其聯(lián)合組的死亡病例數(shù)增加已被叫停。

2.6 依維莫司

依維莫司(everolimus)(RAD001)是抑制mTOR的一種新型的大環(huán)內(nèi)酯衍生物。依維莫司分子式是C53H83NO14，化學(xué)式是40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素。它是一種口服制劑，是雷帕霉素的半合成衍生物，通過P13K/Akt/mTOR 途徑來(lái)發(fā)揮功效，依維莫司抑制mTOR使S6K1和4EBP1磷酸化的能力，在腫瘤細(xì)胞中從而誘導(dǎo)G0/G1期和抑制細(xì)胞周期的傳播[6]。雖然在第II期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)依維莫司對(duì)患者的疾病控制率有強(qiáng)勁效能，但是最新的第三階段GRANITE-1研究結(jié)果有點(diǎn)讓人失望，依維莫司單藥治療并沒有顯著改善既往接受過一線或二線系統(tǒng)化療的胃癌患者的OS。此外，依維莫司目前在臨床上主要用來(lái)預(yù)防腎移植和心臟移植手術(shù)后的排斥反應(yīng)。

2.7 其他胃癌靶向藥物

Dacomitinib/PF-00299804是人表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)激酶抑制劑，通過共價(jià)結(jié)合至受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，并阻止自磷酸化，不可逆地抑制HER1/EGFR、HER2、HER4的激酶活性，從而抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)抑制及凋亡。Dacomitinib作為肺癌藥在兩項(xiàng)3期臨床研究中失敗，研究結(jié)果表明，它未能顯著改善疾病無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，也未能顯著延長(zhǎng)總生存期(OS)。而在臨床前研究中，dacomitinib在HER-2擴(kuò)增的胃癌細(xì)胞系中具有高度的活性，因此，dacomitinib單藥治療患者HER-2陽(yáng)性胃癌患者化療失敗后II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

吡咯替尼(pyrotinib)是我國(guó)自主研發(fā)的一個(gè)全新的小分子酪氨酸激酶EGFR及HER2不可逆的抑制劑，臨床前體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)吡咯替尼對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌腫瘤有明顯抑制。吡咯替尼作為小分子的雙靶點(diǎn)(EGFR及HER2)不可逆抑制劑，與HER2大分子曲妥珠單抗相比，作用部位不同，增加了EGFR靶點(diǎn)，這使得在既往使用過曲妥珠單抗的受試者中，吡咯替尼很可能仍然有效，且長(zhǎng)期治療可能不會(huì)因心臟毒性而必須停藥。吡咯替尼于2012年批準(zhǔn)臨床，目前HER2表達(dá)陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，同時(shí)HER-2陽(yáng)性胃癌I期臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。

克唑替尼(crizotinib)是ALK 和 MET 的酪氨酸激酶抑制劑，是一種小分子靶向 ALK 突變的治療藥物，可以通過ALK 激酶與 ATP 的結(jié)合及結(jié)合后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，進(jìn)而降低激酶活性，起到抗腫瘤作用?？诉蛱婺崮壳耙淹ㄟ^FDA批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移的 ALK 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌。而對(duì)于其跨腫瘤的多中心II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(如MET擴(kuò)增的胃癌)。

3 討論

對(duì)于晚期胃癌患者化療療效仍不理想，聯(lián)合分子靶向藥物治療是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。近年來(lái)根據(jù)對(duì)胃癌靶點(diǎn)的研究，各種胃癌靶向藥物相繼問世，有關(guān)胃癌分子靶向治療的臨床試驗(yàn)數(shù)逐年增多，但分子靶向藥物治療胃癌患者的研究大多未獲得成功，多數(shù)靶向藥物在進(jìn)行Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究中，并未獲得較好的療效。目前只有曲妥珠單抗、雷莫盧單抗和阿帕替尼完成胃癌靶向藥物Ⅲ期臨床研究而獲準(zhǔn)治療胃癌患者，原因可能是由于胃癌的發(fā)生發(fā)展與多種信號(hào)通路有關(guān)，因此對(duì)于胃癌的發(fā)病機(jī)制及發(fā)生發(fā)展需要進(jìn)一步研究。當(dāng)然，尋找聯(lián)合靶向藥物最佳治療方案、有效的生物靶點(diǎn)、多靶點(diǎn)分子靶向藥物都將是今后胃癌靶向治療的重點(diǎn)。我們期望在今后的胃癌靶向藥物研究中，研發(fā)更多的靶向藥物以及在臨床研究上的突破，從而進(jìn)一步提高胃癌患者的總生存期和生活質(zhì)量。

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(本文文獻(xiàn)格式：易夢(mèng)娟，趙銀鷹，陶 琳，等.用于治療胃癌的靶向藥物進(jìn)展[J].山東化工,2017,46(15):62-63,65.)

Advances in Targeting Drugs for Accurate Therapy of Gastric Cancer

YiMengjuan1,ZhaoYinying2,TaoLin2,ZhangXiaoli2,ZhaoYan2,XuJun1*

(1.Department of Medicinal Chemistry,Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanchang 330004,China;2.Nanchang Helioeast Technology Pharmaceutical Co.,Ltd.,Nanchang 330096,China)

Gastric cancer is the fifth global incidence of malignant tumors,lethal rate ranks third,which is just after lung cancer and liver cancer.Chemotherapy is currently the main treatment of advanced gastric cancer,but the combined chemotherapy couldn't improve treatment efficiency fundamentally. Molecular target drug therapy is born at the right time through studying the molecular biological mechanism in the occurrence,development,recurrence and metastasis of gastric cancer. In this paper,the gastric cancer target and related drugs was summarized.

gastric cancer;molecular targeted therapy;targeted drugs

2017-06-15

易夢(mèng)娟，碩士研究生在讀，研究方向：藥物化學(xué)。

R979.1

A

1008-021X(2017)15-0062-02