許偉瀚，雙全，吳楠

（內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特010018）

降血壓肽研究進(jìn)展

許偉瀚，雙全*，吳楠

（內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特010018）

公眾早已重視高血壓病的防治，降血壓肽以其高效的降壓效果且無毒性、無副作用，受到人們的廣泛關(guān)注。綜述近年來降血壓肽的研究進(jìn)展，希望為降血壓肽的進(jìn)一步研究提供依據(jù)，為預(yù)防和治療高血壓提供新的選擇，為降壓藥物或功能性食品的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)提供理論參考。

降血壓肽；作用機(jī)理；制備；活性檢測

高血壓作為冠心病、外周動脈疾病及中風(fēng)重要誘因，嚴(yán)重危害著人類的健康，在西方國家平均每三人就有一人受到高血壓的威脅[1]。高血壓是最常見的流行病和心血管疾病之一，與人類多種臟器并發(fā)癥有緊密聯(lián)系，研究表明，人體血壓水平與心血管疾病的發(fā)病幾率有直接關(guān)系[2]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（Angiotensin-IConverting Enzyme，ACE）抑制劑，又稱為降血壓肽（Antihypertensive Peptides），是一類具有顯著降血壓作用的多肽。說起降血壓肽，必須提到的科學(xué)家是Ferreira，他和助手在1965年首次從蛇的毒液中提取到具有降血壓活性的多肽，引起了世界各地研究者對降血壓肽的研究興趣。據(jù)報道，很多發(fā)達(dá)國家早已嘗試化學(xué)合成ACE的抑制劑并在臨床治療中使用[3]。然而，化學(xué)合成的降壓藥物往往會引起皮疹、喉嚨腫痛、味覺系統(tǒng)失調(diào)、腎臟損害等各種副作用，不適合長期連續(xù)服用[4-6]。食源性降血壓肽與化學(xué)合成的降血壓藥物相比，具有無副作用、吸收好、并且僅對病理性高血壓患者有降壓效果等優(yōu)點(diǎn)。

研究表明，已經(jīng)可以從動物蛋白、植物蛋白、微生物代謝產(chǎn)物中分離提取降血壓肽[7-9]。廣泛的來源、安全無毒以及顯著有效的降壓效果，使降血壓肽的研究開發(fā)成為國內(nèi)外功能性食品領(lǐng)域一個熱點(diǎn)問題[10-12]。本文通過對降血壓肽的作用機(jī)理以及近年來的制備方法、活性檢測的綜述，加強(qiáng)對食源性降血壓肽的認(rèn)識，也為食源性降血壓肽的理論研究和產(chǎn)業(yè)化提供進(jìn)一步的理論參考。

1降血壓肽作用機(jī)理

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin-Angiotensin System，RAS）和激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)（Kallikrein-Kinin System，KKS）是維持人體血壓平衡的重要因素。在RAS系統(tǒng)中，血管緊張素原是一個限速底物，當(dāng)人體循環(huán)血量或腎血流量因疾病或失血減少時，會促使腎小球旁器生成腎素進(jìn)入血液，將肝分泌的血管緊張素水解為血管緊張素I（Angiotensin-I，Ang-I）。然后，原來無活性Ang-I在ACE的作用下，C末端組氨酸殘基被切除，轉(zhuǎn)化為血管緊張素II（Angiotensin-II，Ang-II）。Ang-II作用于血管平滑肌，有很強(qiáng)的血管收縮功能，過多的分泌會引起全身小動脈收縮過度，血壓升高。AngII會同時刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮作用于腎小管，保鈉、保水、排鉀，導(dǎo)致Na+濃度增加、血量增多，使血壓升高。KKS系統(tǒng)中的舒緩激肽屬于激肽系統(tǒng)，其前體物質(zhì)是血漿蛋白α-球蛋白中的舒緩激肽原。舒緩激肽有B1和B2兩種受體，其中，B2受體具有高親和力、易飽和的特點(diǎn)，激活后可使內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度上升，進(jìn)而激活一氧化氮合酶（nitric oxide synthases，NOS）產(chǎn)生NO。NO是一種內(nèi)皮衍化舒張因子，具有強(qiáng)力的平滑肌舒張作用，使血管松弛，改變毛細(xì)血管通透性，導(dǎo)致血壓下降。ACE會切除舒緩激肽C端的氨基酸Phe-Arg，研究認(rèn)為，Phe-Arg是舒緩激肽的活性位點(diǎn)，切除后導(dǎo)致其失活，從而使KKS系統(tǒng)喪失降壓功能。所以，ACE會通過雙重作用提高血壓，即刺激血管收縮和抑制血管舒張。

ACE是金屬肽酶，其2個結(jié)合Zn2+位點(diǎn)是ACE反應(yīng)的活性基團(tuán)部位。降血壓肽是對ACE活性區(qū)域親和力較強(qiáng)的競爭性抑制劑，與ACE活性中心中的Zn2+結(jié)合，親和力比AngI和舒緩激肽強(qiáng)，不易從結(jié)合區(qū)釋放，從而使ACE失活，恢復(fù)升壓系統(tǒng)和降壓系統(tǒng)對血壓調(diào)控的平衡。

2降血壓肽的制備方法

2.1酶解法

目前酶解法是制備降血壓抑制肽的主要途徑[13]。酶解法具有專一性強(qiáng)、副產(chǎn)物少、反應(yīng)條件平和、效率高以及容易控制等優(yōu)點(diǎn)。其缺點(diǎn)為原料的蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)一般是未知的，且具有降血壓活性的多肽沒有固定結(jié)構(gòu)，所以酶解法存在一定的盲目性[14]。因此，酶解法制備降血壓肽研究重點(diǎn)和熱點(diǎn)主要是特異性酶和高效天然蛋白質(zhì)原料的選擇[15]。目前常用的酶有：胃蛋白酶、風(fēng)味蛋白酶、胰蛋白酶、堿性蛋白酶、中性蛋白酶、膠原蛋白酶等。

周曉晴等[16]用鯽魚加工下腳料為原料，利用酶解法制備ACE抑制肽，以ACE抑制率為指標(biāo)，篩選出胃蛋白酶為最適酶解蛋白，確定最佳酶解條件為：加酶量[E]/[S]=521U/g、酶解時間5.3 h、料液比1∶4.4（g/mL）。以最優(yōu)條件制備的ACE抑制肽實(shí)際抑制率達(dá)到75.79%，與理論預(yù)測值76.17%無較大差距。

Alan Connolly等[17]以啤酒糟為原料，用不同蛋白酶對其進(jìn)行水解，使用超濾法和高效液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用法分離、分析，得到32種多肽，經(jīng)鑒定有12種多肽具有降血壓活性，其中IVY和ILDL活性最高，ACE的IC50值分別為（80.4±11.9）μmol/L和（96.4±8.36）μmol/L。

賈葉葉等[18]以沙漠果為原料，采用響應(yīng)面分析法優(yōu)化沙漠果蛋白ACE抑制肽酶解制備的技術(shù)條件。確定堿性蛋白酶的最佳酶解條件為：酶添加量2000U/g，酶解時間114min，酶解溫度57℃，底物濃度3.24%，初始pH 10，以最優(yōu)條件制備的ACE抑制肽實(shí)際抑制率為69.83%。

Miguel Angel Sentandreu等[19]以腌肉為原料，使用骨骼肌中分離的二肽酶水解，得到11種降血壓肽，經(jīng)鑒定，ACE抑制活性最強(qiáng)的是Val-Tyr，IC50為（4.6± 0.2）μmol/L。

Rafik[20]等以烏賊肌肉為原料，用多種蛋白酶水解，利用葡聚糖凝膠層析法和反相高效液相色譜法分離得到3種具有降血壓活性的多肽，經(jīng)鑒定，ACE抑制活性最強(qiáng)的是Met-Ala-Trp，IC50為16.32μmol/L。

Tsai等[21]以文蛤肉為原料，用復(fù)合蛋白酶水解，得到具有ACE抑制活性的二肽，氨基酸序列為Tyr-Asn，其IC50為51μmol/L。

李景等[22]以豆粕為原料，利用復(fù)合蛋白酶分步水解。首先使用堿性蛋白酶水解，酶添加量5 100U/g，反應(yīng)pH 9，酶解時間2 h；再使用胰蛋白酶水解，酶添加量950U/g，反應(yīng)pH 8，酶解時間2 h。經(jīng)測定，酶解產(chǎn)物的ACE抑制率為72.21%。

伍強(qiáng)[23]等采用堿性蛋白酶和木瓜蛋白酶分步酶解鮑魚性腺蛋白，采用正交實(shí)驗(yàn)和響應(yīng)面分析法優(yōu)化制備工藝參數(shù)。研究表明，第1步堿性蛋白酶最佳工藝參數(shù)為：酶添加量0.5%、酶解時間6 h、酶解溫度55℃、反應(yīng)pH 8.5；第2步木瓜蛋白酶最佳工藝參數(shù)為：酶添加量1.5%、酶解時間36min、酶解溫度57℃、反應(yīng)pH 6.5。利用凝膠過濾色譜法測得超濾組分中，分子質(zhì)量在1 ku以下的小肽含量為98.5%，IC50為0.44mg/mL。

此外，有研究證明，對原料蛋白進(jìn)行適當(dāng)?shù)念A(yù)處理可以提高蛋白水解液的ACE抑制率。黃丹丹等[24]利用酸、堿、熱、超聲、超高壓五種預(yù)處理方式對膠原蛋白進(jìn)行處理，實(shí)驗(yàn)證明堿和超聲處理組的膠原蛋白水解液ACE抑制率高于未處理組。根據(jù)膠原蛋白的構(gòu)效關(guān)系，這兩種預(yù)處理方式可能有利于膠原三螺旋區(qū)位點(diǎn)的暴露。

2.2 發(fā)酵法

發(fā)酵法是利用微生物代謝過程中產(chǎn)生的酶，水解原料中蛋白質(zhì)，再從發(fā)酵液中提取具有ACE抑制活性的多肽[25]。提取原理為：在高濃度的鹽溶液里，鹽離子競爭性的結(jié)合蛋白表面的水分子，破壞蛋白表面的水化膜，溶解度降低，蛋白質(zhì)在疏水作用下聚集形成沉淀。每種蛋白質(zhì)的溶解度不同，因此可以用不同濃度的鹽溶液來沉淀不同的蛋白質(zhì)。硫酸銨的溶解度大，解離形成大量的NH4+、SO42-離子，會結(jié)合大量的水分子，使蛋白質(zhì)的溶解度下降，另外，其溫度系數(shù)小，不易使蛋白質(zhì)變性。因此，發(fā)酵法常選用硫酸銨鹽提取活性多肽。

呂卉卉等[26]研究發(fā)現(xiàn)通過發(fā)酵瑞士乳桿菌，可水解乳清蛋白產(chǎn)生有效的降血壓肽。研究表明，最佳技術(shù)條件為：乳清質(zhì)量濃度114.1 g/L、發(fā)酵時間17.52 h、發(fā)酵溫度37.07℃。在最佳工藝參數(shù)下，ACE抑制率為89.337%。

Nejati等[27]以新鮮牛乳為原料，使用Lactococcus lactis DIBCA2進(jìn)行發(fā)酵，再利用反向高效液相色譜分離發(fā)酵乳中的多肽，測得IC50為5μg/mL。

Nakahara等[28]通過改良醬油發(fā)酵工藝制得發(fā)酵醬油（FSS），其總肽濃度比常規(guī)發(fā)酵醬油高2.7倍，純化后得到10種ACE抑制肽，其中活性最高的肽序列為Ala-Trp，IC50為10μg/mL。

2.3自溶法

自溶法是將原料置于一定條件參數(shù)下，使原料細(xì)胞的溶酶體膜破裂，溶酶體中的水解酶釋放到細(xì)胞中，酶解自身蛋白質(zhì)，得到具有降血壓活性的多肽。自溶法制備降血壓肽的缺點(diǎn)有原料來源少，提取效率低等，因此，即使該方法提取的降血壓肽比較理想，在實(shí)驗(yàn)室有一定的研究與應(yīng)用，但仍難以將自溶法應(yīng)用到降血壓肽的工業(yè)化生產(chǎn)。

2.4基因工程法

基因工程法，又叫做重組法，是指結(jié)合工程菌，利用基因工程手段發(fā)酵制備ACE抑制肽，避免了傳統(tǒng)酶解法制備ACE抑制肽的缺點(diǎn)，工藝相對簡單，產(chǎn)量增高、成本減少，對于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)工業(yè)化有重要意義[29]。

孫海燕[30]等對純化得到的3種具有較好降血壓活性的多肽（VLPVP、KVLPVP和VLPVPR）進(jìn)行重組高效表達(dá)的研究，并進(jìn)行體外試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，3種重組多肽的降血壓活性都比較理想，和國內(nèi)外文獻(xiàn)描述一致，對血壓正常大鼠無降壓活性。

Hasan M D等[31]利用基因工程法將降血壓肽基因轉(zhuǎn)移至表達(dá)載體，使多肽基因以串聯(lián)多聚體形式表達(dá)，提高了多肽基因表達(dá)量和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。再利用反相液相色譜法和免疫親和層析進(jìn)行純化，經(jīng)過模擬胃液水解后ACE抑制活性沒有發(fā)生明顯變化，IC50為2μmol/L。

3降血壓肽的活性檢測

研究開發(fā)食源性降血壓肽的關(guān)鍵是設(shè)計簡便有效的ACE抑制活性的檢測方法。目前，降血壓肽的活性檢測程序主要包括體外試驗(yàn)、體內(nèi)試驗(yàn)、臨床驗(yàn)證。

3.1體外試驗(yàn)

體外試驗(yàn)主要有紫外分光光度法[32-33]、高效液相色譜法[34-35]、熒光法[36]、毛細(xì)管電泳法[37-38]。目前采用較多的是1971年Cushman等設(shè)計的紫外分光光度法。該方法的原理是利用馬尿酰組氨酸亮氨酸（Hip-His-Leu，HHL）作為AngI的模擬物，根據(jù)降血壓肽的作用機(jī)理，ACE催化分解該模擬物生成馬尿酸（Hippuric Acid，Hip），Hip在波長228 nm處具有特征吸收峰，當(dāng)HHL的量一定時，ACE的活性與Hip的生成量成線性關(guān)系。降血壓肽抑制ACE的活性，阻礙其分解模擬物，使Hip的生成量減少。通過測定加入降血壓肽前后Hip的OD值，利用公式可算出IC50。但是，該方法需要用乙酸乙酯將Hip萃取后才能進(jìn)行檢測，在萃取過程中一部分HHL也被萃取出來，導(dǎo)致結(jié)果偏高[39]。

3.2體內(nèi)試驗(yàn)

體外試驗(yàn)活性很高的降血壓肽，經(jīng)過消化道內(nèi)酶的分解后，一些具有活性的物質(zhì)可能會被降解而失去活性，因此，體內(nèi)試驗(yàn)是評價降血壓肽效果的必要方法[40-41]。

動物試驗(yàn)可分為兩類，一類是以自發(fā)性高血壓大鼠（Spontaneously Hypertensive rats，SHR）為試驗(yàn)對象，通過靜脈注射或口服不同劑量的降血壓肽，與對照組比較不同劑量的降血壓肽對血壓的影響；另一類是對麻醉后的大鼠靜脈注射六甲銨，再給其注射降血壓肽，通過與對照組比較，探討降血壓肽的活性[42]。

王茵[43]等以紫菜為原料，用中性蛋白酶水解，超濾分離出有效的降血壓肽組分并設(shè)計體內(nèi)試驗(yàn)，利用BP-6動物無創(chuàng)血壓測試儀測定該降血壓肽對SHR和正常血壓的大鼠（Wistar Kyoto rats，WKY）血壓水平的影響，并與化學(xué)合成藥物卡托普利作比較。試驗(yàn)分為低劑量組、中劑量組和高劑量組，在2 h～6 h血壓下降至最低值，隨后開始回升，在8 h內(nèi)有持續(xù)的降壓效果。試驗(yàn)表明，該降血壓肽對SHR具有持續(xù)顯著的降壓效果。

Lee等[44]以金槍魚組織蛋白為原料，分離出有效的降血壓肽并進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，試驗(yàn)劑量為10mg/kg·bw，以化學(xué)合成藥物卡托普利作陽性對照，口服6h后試驗(yàn)組和對照組血壓下降幅度最大，分別為21、26mmHg。

翟愛華[45]等觀察米糠蛋白ACE抑制肽對SHR的降壓效果，并與卡托普利的降壓效果進(jìn)行了比較。對SHR大鼠采用灌胃的方法給予米糠蛋白ACE抑制肽，2 h后血壓下降幅度達(dá)到最大值（31±6.8）mmHg。

Chen等[46]觀察米渣蛋白水解物中獲得的ACE抑制肽對SHR的降壓效果，以卡托普利作陽性對照，在灌胃1 h后出現(xiàn)最大血壓下降幅度，下降了28mmHg。

體內(nèi)試驗(yàn)成本高，試驗(yàn)周期長。因此，對于降血壓肽的活性檢測來說，一般先通過體外試驗(yàn)進(jìn)行低成本、高通量的預(yù)篩選，再進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)降血壓肽產(chǎn)品的開發(fā)利用。

3.3臨床驗(yàn)證

降血壓肽生物活性的最終評價依賴臨床驗(yàn)證。通常方法是將高血壓患者隨機(jī)分為兩組，一組為試驗(yàn)組，另一組為對照組，在測定每人血壓基準(zhǔn)值的前提下進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)組按照試驗(yàn)設(shè)計參數(shù)，每日定時定量攝入待驗(yàn)證的降血壓肽；對照組進(jìn)行和試驗(yàn)組相同的飲食、運(yùn)動量等生理活動，但不攝入降血壓肽。通過每日定時測定全員血壓水平并進(jìn)行對比及誤差分析，根據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)果，可以得出臨床驗(yàn)證結(jié)論[47]。食源性降血壓肽的臨床驗(yàn)證在國內(nèi)少見論述，但尚未出現(xiàn)負(fù)面效果的報道。

4展望

近年來，國內(nèi)外學(xué)者對食源性降血壓肽進(jìn)行了大量的研究，每年都有數(shù)量眾多的新型、有顯著ACE抑制活性的降血壓肽被發(fā)現(xiàn)。與化學(xué)合成降血壓藥物相比，食源性降血壓肽具有高效的降壓效果、無毒性、無副作用等優(yōu)點(diǎn)，且對血壓正常者無不良影響。同時，降血壓肽作為一種生物活性多肽，還可以調(diào)節(jié)人體新陳代謝、免疫功能，延緩衰老。我國對于食源性降血壓肽的研究起步較晚，但我國具備廣泛的降血壓肽提取來源，且分離純化技術(shù)也日益成熟。目前的研究熱點(diǎn)主要集中在降血壓肽的降血壓分子機(jī)制、體內(nèi)外生理活性檢測、低成本制備技術(shù)，以及其構(gòu)效關(guān)系上。隨著國內(nèi)外學(xué)者的深入研究、實(shí)現(xiàn)食源性降血壓肽的工業(yè)化生產(chǎn)，未來降血壓肽定能成為高血壓疾病防治的一種有力手段。

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Progression of Antihypertensive Peptides

XUWei-han，SHUANGQuan*，WUNan
（Collegeof Food Science and Engineering，InnerMongolia AgriculturalUniversity，Huhhot010018，InnerMongolia，China）

The prevention and cure of hypertension had drawn public attention.Antihypertensive peptides earned people's concern because they had good effecton blood pressure regulation and no other side effects.In thisarticlewe give a review on recently study of Antihypertensive peptides，anticipating to give a reference for further research.Itwillbe an theoretical reference for antihypertensive peptides industrial production，and provide new options forhypertension prevention and treatment.

antihypertensivepeptides；mechanism source；preparation；activitydeterminationmeans

10.3969/j.issn.1005-6521.2017.05.047

2016-06-15

國家自然科學(xué)基金（31460443）；內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金（2016MS0338）

許偉瀚（1993—），男（漢），碩士研究生，研究方向：食品微生物。

*通信作者：雙全（1964—），男（蒙古），教授，博士，研究方向：食品科學(xué)。