陳偶英譚元生△何詩雯簡維雄張 穩(wěn)曾 勇楊玉佩

（1．湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2．湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007）

·研究報告·

復(fù)方鉤藤降壓片對自發(fā)性高血壓大鼠心臟重構(gòu)的保護作用及機制探討*

陳偶英1譚元生1△何詩雯2簡維雄1張 穩(wěn)2曾 勇2楊玉佩1

（1．湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2．湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007）

目的探討復(fù)方鉤藤降壓片對自發(fā)性高血壓大鼠心臟重構(gòu)的保護作用及機制。方法將24只14周齡雄性SHR大鼠隨機分為SHR空白組、復(fù)方鉤藤降壓片組、替米沙坦組，另納入8只同周齡雄性WKY大鼠為正常對照組，干預(yù)持續(xù)12周。采用無創(chuàng)尾動脈法觀察復(fù)方鉤藤降壓片對SHR的降壓作用；放免分析法測定血漿白介素-1β（IL-1β）、白介素-10（IL-10）含量；Masson染色觀察心臟組織的形態(tài)學(xué)變化；免疫組化法檢測心肌細胞IL-1β、IL-10蛋白表達變化；Western blot法檢測心肌細胞IL-1β、IL-10蛋白表達水平。結(jié)果與SHR空白組比較，復(fù)方鉤藤降壓片可明顯降低血壓（P＜0.01）；與SHR空白組比較，替米沙坦組及復(fù)方鉤藤降壓片組大鼠IL-1β降低，IL-10升高（P＜0.01）；與替米沙坦組比較，復(fù)方鉤藤降壓片組大鼠IL-1β降低（P＜0.05）；與SHR空白組相比，復(fù)方鉤藤降壓片組、替米沙坦組心肌間質(zhì)膠原增生明顯減輕；各組大鼠心肌組織蛋白表達體視學(xué)圖像積分光密度分析，復(fù)方鉤藤降壓片組IL-1β低于替米沙坦組 （P＜0.05）；Western-BIot法檢測心肌細胞蛋白表達水平，IL-1β半定量檢測結(jié)果比較，復(fù)方鉤藤降壓片組、替米沙坦組均低于SHR空白組（P＜0.01）；復(fù)方鉤藤降壓片組低于替米沙坦組（P＜0.05）；IL-10半定量檢測結(jié)果比較，復(fù)方鉤藤降壓片組、替米沙坦組均高于SHR空白組（P＜0.05）。結(jié)論復(fù)方鉤藤降壓片對SHR心臟重構(gòu)具有保護作用，其干預(yù)機制可能與降低SHR血漿與心臟組織中IL-1β含量，增高IL-10含量有關(guān)。

復(fù)方鉤藤降壓片 炎癥因子 自發(fā)性高血壓 心臟重構(gòu)

現(xiàn)代研究認為高血壓可能是一種慢性炎癥性疾?。?］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）體內(nèi)存在著炎癥細胞的激活，炎癥細胞激活參與了左室肥厚等心血管重構(gòu)過程［2］。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)28周齡自發(fā)性高血壓大鼠血壓顯著升高，同時心肌發(fā)生明顯重構(gòu)［3］。但心臟重構(gòu)與炎癥之間關(guān)系尚不明確。本實驗以SHR為實驗動物，采用中藥復(fù)方鉤藤降壓片治療，以探討SHR心臟重構(gòu)與IL-1β、IL-10的關(guān)系，以及中藥對SHR心肌重塑的保護作用，為臨床應(yīng)用提供實驗依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 12周齡雄性SHR 28只，體質(zhì)量180～220 g，SPF級。同齡血壓正常的 Wistar Kyoto大鼠（WKY）9只，雄性，體質(zhì)量180～220 g，均購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，許可證號：SCXK（京）2012-0001。實驗動物環(huán)境設(shè)施合格證號：SYXK（湘）2009-0001。

1.2 藥物與儀器 復(fù)方鉤藤降壓片，由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院提供，規(guī)格：0.4 g/片，批號：130317，組成為鉤藤、川芎、麥冬。替米沙坦片劑（邦坦），由江蘇萬鄭生化醫(yī)藥股份有限公司提供，規(guī)格：40 mg×16片，國藥準字：H20050715。4%甲醛溶液，上海標本模型廠生產(chǎn)，批號：20140213。戊巴比妥鈉，北京化學(xué)試劑公司，批號：130424，規(guī)格：25 g/瓶。白介素1β（IL-1β）、白介素10（IL-10）酶聯(lián)免疫分析測定盒均購自武漢市博士德生物科技公司，批號：201403。羊抗兔HRP標記二抗，購自碧云天生物技術(shù)研究所，貨號：A0208。麗春紅S，購自上?；鶢栴D生物公司，貨號：BYL40635。主要儀器：BP-98A智能無創(chuàng)血壓計，日本Olympus公司生產(chǎn)；AO820型病理切片機，日本Histo STAT公司生產(chǎn)；MK3酶標儀，芬蘭雷勃公司生產(chǎn)；PS-9型電轉(zhuǎn)儀，大連競邁科技有限公司生產(chǎn)。

1.3 分組與給藥 飼養(yǎng)2周（第14周）后采取無創(chuàng)尾動脈測壓，剔除血壓最低SHR大鼠及WKY大鼠各1只，隨機選取3只SHR大鼠進行心臟組織病理學(xué)的檢查，對符合LVH標準的SHR隨機分成3組，每組8只，再另將WKY大鼠8只設(shè)為正常對照組。替米沙坦組按照3.6 mg/（kg·d）給藥；復(fù)方鉤藤降壓片按照3.575 mg/（kg·d）給藥。所有藥物均采用無菌用水配置所需質(zhì)量濃度，每日8∶00按照10 mL/kg灌胃給藥1次，連續(xù)用藥12周，SHR空白組與對照組均給予同體積無菌用水。

1.4 標本采集與檢測 1）血壓：各組于灌胃后開始監(jiān)測血壓，每周測量1次。測量環(huán)境安靜、恒溫（26℃），相對濕度20%～30%，在清醒與非激怒狀態(tài)下測量大鼠收縮壓，連續(xù)測量4次，取均值。2）IL-1β、IL-10：連續(xù)給藥12周，最后一次給藥完畢采取禁食不禁水24 h，即予腹主動脈取血，分離血漿，用放射免疫法測定各組血漿IL-1β、IL-10含量。3）心肌組織：給藥周期結(jié)束后處死動物后迅速取出大鼠心臟組織，使用預(yù)冷PBS溶液清洗心腔內(nèi)殘留血液，清除非心肌組織（血管及脂肪等），左心室中部沿冠狀面取連續(xù)2塊厚約2～3 mm的心肌組織；常規(guī)石蠟包埋后，每個組織做連續(xù)切片。分析方法：采用Masson染色，進行光鏡觀測；根據(jù)免疫組化方法（PV9000法）進行抗原修復(fù)、蘇木素復(fù)染、二甲苯脫水透明，中性樹膠封片，采取圖像分析與統(tǒng)計學(xué)處理將免疫組化切片輸入SEM-IPS圖像分析系統(tǒng)，表達陽性細胞為胞核和胞漿內(nèi)黃棕色顆粒，在圖像分析系統(tǒng)下，于每一玻片高倍視野（400）下任取5個視野內(nèi)共200個細胞計算陽性細胞數(shù)及陽性信號平均灰度值以檢測心肌細胞 IL-1β、IL-10蛋白表達變化；根據(jù)Western blot法，進行蛋白定量、PAGE膠的制備、上樣及電泳、轉(zhuǎn)膜、膜上蛋白的檢測、膜的封閉及抗體孵育、顯色以檢測心肌細胞IL-1β、IL-10蛋白表達水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件分析。計量資料以（s）表示，血壓、血漿炎性因子實驗前后數(shù)據(jù)比較采用t檢驗，組間比較采用方差分析；圖像分析兩組間比較用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組給藥前后血壓比較 見表1。與WKY組比較，SHR空白組大鼠血壓明顯升高（P＜0.01）；隨著時間的延長，血壓進一步增高；與SHR空白組比較，替米沙坦組及復(fù)方鉤藤降壓片組血壓均明顯降低（P＜0.05或P＜0.01）；與替米沙坦組比較，復(fù)方鉤藤降壓片組血壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 各組IL-1β、IL-10含量比較 見表2。與WKY組比較，SHR空白組大鼠IL-1β增高，IL-10降低（P＜0.01）；與SHR空白組比較，替米沙坦組及復(fù)方鉤藤降壓片組大鼠IL-1β降低，IL-10升高，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；與替米沙坦組比較，復(fù)方鉤藤降壓片組大鼠IL-1β降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 各組給藥前后血壓比較（mmHg，s）

表1 各組給藥前后血壓比較（mmHg，s）

與WKY組比較，◇P＜0.05，◇◇P＜0.01；與SHR空白組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與本組給藥前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與替米沙坦組比較，□P＜0.05。下同。

組別 n 給藥前 給藥后4周 給藥后8周 給藥后12周WKY組 8 SHR空白組 8復(fù)方鉤藤降壓片組 8 121.45±8.66 122.13±7.81△△121.05±10.67△△120.71±8.97△△192.32±10.67◇◇204.46±12.68*228.54±10.69*239.61±11.24**193.27±9.10◇◇180.07±10.43△*176.38±12.01△△**164.51±9.27△△**替米沙坦組 8191.86±12.95◇◇176.37±9.98△*169.47±11.92△△**163.47±10.49△△**

表2 各組IL-1β、IL-10含量比較（ng/L，s）

表2 各組IL-1β、IL-10含量比較（ng/L，s）

組別 n IL-1β IL-10 WKY組 8 SHR空白組 8復(fù)方鉤藤降壓片組 8 47.58±1.44△△62.78±2.74△△74.54±2.37△△41.65±2.25 54.34±3.24△△□52.08±1.81△△替米沙坦組 860.53±3.08◇◇△△50.66±1.96△△

2.3 各組心肌細胞組織學(xué)病理的影響 見圖1。Masson染色（光鏡下可見），WKY組心肌間質(zhì)膠原無增生；SHR空白組部分心肌纖維壞死，心肌間質(zhì)膠原增生明顯；復(fù)方鉤藤降壓片組心肌間質(zhì)膠原輕度增生；替米沙坦組心肌纖維排列較整齊，心肌間質(zhì)膠原稍增生。

圖1 各組心肌細胞組織學(xué)病理的影響

2.4 各組心肌組織IL-1β、IL10免疫組化檢測結(jié)果（PV9000法） 上樣順序及結(jié)果見圖2，圖3。棕黃色為IL-1β在大鼠心肌中的表達；A組為26周齡WKY組，棕黃色不明顯；B為26周齡SHR空白組，棕黃色表達呈現(xiàn)中度偏強陽性；C、D組分別為26周齡SHR復(fù)方鉤藤降壓片組和替米沙坦組心肌中IL-1β表達，C組棕黃色顆粒稍增高，呈弱陽性表達，D組棕黃色顆粒增多明顯，呈中度陽性表達。棕黃色為IL-10在大鼠心肌中的表達；A組為WKY組，棕黃色明顯，呈強陽性表達；B中為26周齡SHR空白組，棕黃色表達呈弱陽性；C、D組分別為26周齡SHR復(fù)方鉤藤降壓片組和替米沙坦組心肌中IL-10表達，棕黃色顆粒均增高，但C組棕黃色顆粒增多更加顯著，呈強陽性。

圖2 各組心肌組織IL-1β免疫組化檢測結(jié)果（PV9000法）

圖3 各組心肌組織IL-10免疫組化檢測結(jié)果（PV9000法）

2.5 各組大鼠心肌組織IL-1β、IL-10蛋白表達體視學(xué)圖像積分光密度分析 見表3。各組大鼠心肌組織IL-1β比較：與WKY組相比，SHR空白組明顯升高（P＜0.01）；與SHR空白組相比，復(fù)方鉤藤降壓片組、替米沙坦組均明顯減低（P＜0.01）；復(fù)方鉤藤降壓片組低于替米沙坦組（P＜0.05）。各組大鼠心肌組織IL-10比較：與WKY組相比，SHR空白組、替米沙坦組均降低（P＜0.05或P＜0.01）；與SHR空白組相比，復(fù)方鉤藤降壓片組、替米沙坦組均明顯升高（P＜0.01）；復(fù)方鉤藤降壓片組高于替米沙坦組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

表3 各組大鼠心肌組織IL-1β、IL-10蛋白表達體視學(xué)圖像積分光密度分析（s）

組別 n IL-1β IL-10 WKY組 8 SHR空白組 8復(fù)方鉤藤降壓片組 8 1.09±0.16 6.77±0.16 3.17±0.14◇◇1.48±0.14◇◇1.51±0.21△△□6.23±0.58◇◇△△替米沙坦組 82.25±0.21△△5.33±0.10◇◇△

2.6 各組大鼠心肌組織IL-1β、IL-10蛋白表達水平、分析 見表4和圖4。IL-1β半定量檢測結(jié)果比較，SHR空白組、替米沙坦組均高于WKY組（P＜0.05或P＜0.01）；復(fù)方鉤藤降壓片組、替米沙坦組均低于SHR空白組（P＜0.01）；復(fù)方鉤藤降壓片組低于替米沙坦組（P＜0.05）。IL-10半定量檢測結(jié)果比較，SHR空白組低于WKY組 （P＜0.05），復(fù)方鉤藤降壓片組、替米沙坦組均高于SHR空白組（P＜0.05）；復(fù)方鉤藤降壓片組高于替米沙坦組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 各組大鼠心肌組織IL-1β、IL-10通路蛋白表達的半定量分析（mmHg，s）

組別 n IL-1β IL-10 WKY組 8 SHR空白組 8復(fù)方鉤藤降壓片組 8 0.46±0.03 0.56±0.09 2.36±0.61◇◇0.31±0.02◇0.69±0.04△△□0.63±0.05△替米沙坦組 81.13±0.38◇△△0.58±0.06△

3 討 論

SHR與臨床高血壓病患者在發(fā)病機制、病理生理過程方面最接近，是研究人類高血壓病心血管重構(gòu)的重要動物模型［4］。SHR體內(nèi)存在著炎癥細胞的激活，炎癥細胞激活參與了心血管重構(gòu)過程［2］。炎性細胞因子是一類與炎癥有關(guān)的細胞因子，由免疫細胞和某些非免疫細胞產(chǎn)生和分泌，可通過免疫調(diào)節(jié)，參與細胞生長、分化、修復(fù)和免疫過程。在高血壓病機體內(nèi)，炎癥細胞如巨噬細胞被活化，可引起多種炎性細胞因子的釋放，這些炎性細胞因子相互作用，通過免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)參與［5］。炎性細胞因子又可分為促炎性因子和抗炎性因子。IL-1β是最重要的促炎性因子之一，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，作為炎癥信使能促進吞噬細胞殺傷作用［6］。IL-1β在心肌細胞上的異常表達，刺激各種生長因子的表達，高血壓時壓力負荷增加可引發(fā)心肌中IL-1βmRNA轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)合成增加，進入血液循環(huán)進一步刺激心臟重構(gòu)產(chǎn)生［7-8］。IL-10是一種具有多種生物學(xué)活性的細胞因子，可抑制炎癥免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫，并明顯抑制血管平滑肌細胞增殖，調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的降解，通過對血管細胞外基質(zhì)及血管平滑肌細胞的影響，可通過多種途徑預(yù)防、延緩甚至逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)［9-11］。

替米沙坦是歐洲藥品評審局（EMEA）和美國食品藥品管理局（FDA）批準，唯一具有全面心血管保護適應(yīng)證的ARB藥物［12］，但LVH的流行仍遠未達到理想控制。復(fù)方鉤藤降壓片系臨床經(jīng)驗方制備藥物，專利號：20101010856．X，其組方獨特，藥味精簡，臨床用于治療高血壓左心室肥厚患者療效確切［13-14］。復(fù)方鉤藤降壓片中鉤藤主要成分為吲哚類生物堿及黃酮類化合物等，具有調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)，升高一氧化氮（NO），降低內(nèi)皮素（ET）和AngⅡ，降低LVMI和膠原含量，改善心室重構(gòu)作用［15-16］。川芎的主要化學(xué)成分為揮發(fā)油、生物堿、酚性物和有機酸酯類等，降血壓的主要活性物質(zhì)為川芎嗪、川芎素。川芎嗪既能擴張冠狀動脈，增加血流量，降低心肌的耗氧量，以改善心肌的血氧供應(yīng)；又具有擴張腦血管，降低血管阻力，顯著增加腦及肢體血流量，改善微循環(huán)等作用，還能明顯抑制嗎啡戒斷大鼠的血壓升高、明顯抑制血管收縮、舒張血管平滑肌、降低細胞的興奮性。川芎素水煎劑對動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有鎮(zhèn)靜和明顯而持久的降壓作用［17］，同時具有抑制炎性因子表達從而達到抗炎抗增殖作用［18］。麥冬主要化學(xué)成分為甾體皂苷、多糖、高異黃酮類、氨基酸及微量元素等，能顯著提高實驗動物耐缺氧能力，增加冠脈流量，對心肌缺血有明顯的保護作用，并能抗心律失常、改善心肌收縮力、抗血栓形成、改善微循環(huán)及左心室功能與抗休克等作用，麥冬中提取到的多種類型化合物（如皂苷黃酮呋喃等）都有抗炎功效，發(fā)揮功效的途徑為抑制炎癥介質(zhì)的釋放嗜酸細胞細胞活化趨化因子的釋放和嗜中性粒細胞呼吸爆發(fā)等［19］。

本研究觀察到，與14周齡WKY大鼠比較，同周齡SHR已形成高血壓，并出現(xiàn)了明顯的心臟重構(gòu)，且SHR隨著高血壓發(fā)病時間的延長，心臟重構(gòu)進行性加重，同時伴有心肌IL-1β致炎因子表達的增加，IL-10抗炎因子表達減弱，表明免疫-炎癥反應(yīng)確實參與了SHR心臟重構(gòu)的發(fā)展。同時發(fā)現(xiàn)復(fù)方鉤藤降壓片組與替米沙坦組治療后心臟重構(gòu)改善，而心肌局部炎性細胞因子也呈IL-1β降低、IL-1β升高趨勢，推測復(fù)方鉤藤降壓片組與替米沙坦組大鼠心臟重構(gòu)的改善，可能與心肌局部免疫炎癥水平的改變有關(guān)。其中復(fù)方鉤藤降壓片組IL-1β降低較替米沙坦組更加明顯，結(jié)合前期及本實驗研究結(jié)果，我們認為復(fù)方鉤藤降壓片對SHR心臟重構(gòu)具有保護作用，與抑制心臟局部炎癥有關(guān)。復(fù)方鉤藤降壓片組IL-10升高較替米沙坦組增高，但無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是標本量較少原因。

綜上所述，復(fù)方鉤藤降壓片通過多種有效成分的合理組合，多途徑地作用于心臟重構(gòu)相關(guān)靶點，發(fā)揮對機體系統(tǒng)的協(xié)調(diào)作用，在形態(tài)學(xué)可明顯改善心臟重構(gòu)。

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Influence of the Fufang Gouteng Tablet on Inflammatory Factors Induced Cardiac Remodeling in Spontaneously Hypertensive Rats

CHEN Ouying，TAN Yuansheng，HE Shiwen，et al. Hunan University of Traditional Chinese Medicine，Hunan，Changsha 410208，China.

Objective：To investigate the influence of the Fufang Gouteng Tablet on inflammatory factors induced cardiac remodeling in spontaneously hypertensive rats.Methods：24 male SHR were randomly divided into the SHR blank group，the Fufang Gouteng Tablet group，the telmisartan group.Meanwhile，8 WKY male rats were in the normal control group.After drugs for 12 weeks，the influence of the Fufang Gouteng Tablet on SHR was measured by noninvasive caudal artery method.The blood pressure，the levels of interleukin-1β（IL-1β）and interleukin-10（IL-10）in blood were measured by radioimmunoassay.The SHR heart morphological changes were observed by Masson dyeing.The methods of immunohistochemistry and Western-BIot were used to detect the expression level of IL-1 beta and IL-10 in cardiac muscle cells.Results：Compared with the SHR blank group，the Fufang Gouteng Tablet group could significantly reduce blood pressure（P＜0.01）.Compared with the SHR blank group，the Fufang Gouteng Tablet group and the telmisartan group′s plasma inflammatory factors IL-1β content were reduced and the inflammatory factors IL-10 were increased（P＜0.01）.Compared with the telmisartan group，the IL-1β in the Fufang Gouteng Tablet group was reduced（P＜0.05）.Compared with the SHR blank group，the myocardial interstitial collagen hyperplasias of the Fufang Gouteng Tablet group and the telmisartan group were significantly reduced.According to the image analysis of integral optical density of stereological protein expression in myocardial tissue of rats，the IL-1β in the Fufang Gouteng Tablet group was lower than that in the telmisartan group（P＜0.05）.According to the Myocardial cell protein expression level by Western bIot method.The comparison of semi quantitative detection results indicated the IL-1β of the Fufang Gouteng Tablet group and the telmis-artan group was lower than the SHR group （P＜0.01）.The Fufang Gouteng Tablet group was lower than the telmisartan group on the level of IL-1β（P＜0.05）.The IL-10 of the Fufang Gouteng Tablet group and the telmisartan group was higher than that of the SHR group（P＜0.05）.Conclusion：The SHR cardiac remodeling can be improved by the Fufang Gouteng Tablet，the protect mechanism may be related to reducing SHR plasma IL-1β content，increasing IL-10 content.

Fufang Gouteng Tablet；Inflammatory factors；Spontaneous hypertensive rats；Cardiac remodeling

R285.5

A

1004-745X（2017）03-0377-05

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.03.001

2016-08-21）

國家自然科學(xué)基金項目（81473616）；湖南省科學(xué)技術(shù)廳科技計劃重點項目（2013SK2025）

△通信作者（電子郵箱：1812745152@qq.com）