樊 楚 賀向前 于 躍 田 杰 張 勝 李 哲

·論著·

基于數據挖掘技術建立的BP神經網絡模型鑒別兒童川崎病與發(fā)熱性疾病的研究

樊 楚1賀向前1于 躍1田 杰2張 勝1李 哲1

目的 以臨床表現(xiàn)和實驗室指標建立診斷川崎病(KD)的BP神經網絡模型并考察其診斷性能。方法 收集重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院(我院)2007年1月至2016年1月電子病歷系統(tǒng)中出院診斷為KD的連續(xù)病例和待鑒別發(fā)熱疾病病例，使用R 3.2.3軟件中的隨機抽樣函數分為訓練集和測試集。截取病歷中一般情況、臨床表現(xiàn)和實驗室指標的共51項信息，單因素分析后提取有統(tǒng)計學意義的變量，以此分別構建Logistic回歸和BP神經網絡模型，比較兩種模型的診斷性能。結果 905例KD患兒和438例待鑒別發(fā)熱疾病患兒進入數據模型分析，訓練集1 042例，其中KD 700例，待鑒別發(fā)熱類疾病342例；測試集301例，其中KD 205例，待鑒別發(fā)熱類疾病96例。單因素分析結果顯示差異有統(tǒng)計學意義37項信息。Logistic回歸分類模型有16個變量納入最佳回歸方程。BP神經網絡輸入層、隱含層和輸出層分別有37、24和1個節(jié)點。Logistic回歸分類模型對訓練集和測試集的分類正確率為84.1%和82.1%，ROC曲線下面積為0.91和0.89；BP神經網絡模型對訓練集和測試集的分類正確率為96.4%和86.0%，ROC曲線下面積為0.94和0.92；2個模型的敏感度均很好， BP神經網絡模型的特異度優(yōu)于Logistic回歸分類模型。結論 本文建立的BP神經網絡診斷模型對KD有較好的診斷輔助功能，有待進一步通過臨床檢驗。

川崎??； 發(fā)熱疾?。?Logistic回歸； BP神經網絡； 診斷模型

川崎病(KD)是一種病因未明的急性、自限性的血管炎，高發(fā)人群為5歲以下的兒童，是獲得性心臟病的主要病因之一。目前國內外對KD的鑒別診斷研究取得了很大進展，研究發(fā)現(xiàn)一些炎癥指標、蛋白質標記物或基因標記物可作為KD的診斷指標[1～6]。但目前尚無任何一種生物標志物在獨立診斷KD時具有滿意的敏感度和特異度，需與臨床檢查相結合進行診斷。近年來有研究證明隨機森林和線性判別等數據挖掘方法可提高KD的診斷率[7～9]，但相關研究分析的樣本量不大，且指標均由經驗選取，有一定的局限性。本研究基于病歷的相關信息，運用神經網絡技術構建了診斷模型，以期提供簡便、可靠的KD輔助診斷方法。

1 方法

1.1 研究設計 預試驗采集歸類兒童KD和待鑒別發(fā)熱疾病的臨床表現(xiàn)、實驗室指標，確定建模所用數據。經數據清洗、數據轉換和數據規(guī)約的處理，采用單因素分析進行特征提取有統(tǒng)計學意義的變量。使用R 3.2.3軟件中的隨機抽樣函數將樣本隨機分為訓練集和測試集。分別構建Logistic回歸和BP神經網絡模型對KD和待鑒別發(fā)熱疾病進行分類，通過診斷參數對兩模型進行評價和分類效果比較，確定最優(yōu)模型。

1.2 KD的診斷標準 參照美國心臟病協(xié)會2004年修訂的KD診斷標準[10]。①持續(xù)發(fā)熱>5 d；②急性期手足硬腫和掌跖發(fā)紅，第2～4周時指趾端出現(xiàn)膜狀脫皮；③多形性紅斑；④雙側結膜充血；⑤口腔及咽部黏膜彌漫充血，唇發(fā)紅及干裂，并呈楊梅舌；⑥頸淋巴結的非化膿性腫脹，其直徑>1.5 cm。除符合第①項之外，還需要滿足② ～⑥中的4項，并且排除其他可以引起類似癥狀體征的疾病。

1.3 待鑒別發(fā)熱疾病及其診斷 本文選擇以下疾病，診斷符合重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院(我院)疾病診療常規(guī)。麻疹、敗血癥、幼年特發(fā)性關節(jié)炎、多形性紅斑、猩紅熱、EB病毒感染、支氣管肺炎、支原體感染、上呼吸道感染、Stevens-Johnsons綜合征、病毒性腦炎、頸淋巴結炎、蜂窩組織炎和手足口病。

1.4 KD和待鑒別發(fā)熱疾病共同納入標準 ①我院2007年1月至2016年1月電子病歷系統(tǒng)中出院診斷為KD(連續(xù)病例，包括不完全KD)和1.3項所列疾病的病歷(至少有KD臨床診斷標準中的一項癥狀或體征)；②同一患兒多次入院，取第一次入院信息.

1.5 KD和待鑒別發(fā)熱疾病排除標準 ①本文采集的臨床指標缺失值>20項的病歷，②KD病例病史中記錄患兒入我院前接受過丙種球蛋白治療。

1.6 臨床信息采集及判斷 使用SQL Server 2008 數據庫管理工具從病歷中單人截取以下51項臨床信息。

1.6.1 一般信息 性別、發(fā)病年齡。

1.6.2 臨床表現(xiàn) ①病歷中有以下描述歸納為頸部淋巴結腫大：頸部淋巴結腫大、頸部淋巴結捫及腫大、頸部捫及包塊、頸部淋巴結稍腫大、頸部淋巴結腫、頸部淋巴結數個腫大、頸部淋巴結約黃豆大、頸部淋巴結數個、頸部淋巴結數枚、頸部淋巴結0.5 cm×0.5 cm、頸部淋巴結豌豆大、頸部淋巴結花生米大、頸部淋巴結數個腫大約蠶豆大、頸部淋巴結可觸及、頸部淋巴結炎腫大、頸部淋巴結增大、頸部淋巴結大、頸部超聲見多個腫大淋巴結、頸部淺表淋巴結輕度腫大、頸部可聞及包塊；②病歷中有以下描述歸納為皮疹，皮疹、蕁麻疹、丘疹、斑丘疹、玫瑰疹、充血性皮疹、紅色皮疹、全身散在紅色皮疹、淡紅色皮疹、充血性皮疹；③病歷中有以下描述歸納為眼結膜充血：眼結膜充血、球結膜充血、雙眼瞼結膜充血、結膜稍充血、結膜紅、結膜彌漫性充血、結膜面紫紅、結膜輕度發(fā)紅、結膜面局部充血、結膜輕微充血；④病歷中有以下描述歸納為口咽變化：咽紅、咽充血、咽部黏膜慢性充血、咽稍充血、咽中紅、咽微紅、咽部出血、唇紅、唇干燥發(fā)紅、唇櫻紅、唇皸裂、唇周有潰瘍、口唇糜爛、唇周發(fā)紺、唇周可見皮蘚、唇周干裂、口唇破潰、唇周脫屑、口唇可見結痂、嘴唇脫皮、楊梅舌；⑤病歷中有以下描述歸納為手足變化：趾指端脫屑、手指脫屑、指端脫屑、手指脫皮、手指發(fā)紫、手指紅腫、腳掌紅腫壓痛、手足硬腫、指甲板凹凸不平、手指紅腫脫皮、指/趾脫屑、手指末端腫脹、指脫屑。

1.6.3 實驗室指標 CRP、WBC、ESR、淋巴細胞百分比、單核細胞百分比、中性粒細胞百分比、嗜酸細胞百分比、RBC、Hb、HCT、平均RBC體積(MCV)、平均血紅蛋白量(MCH)、平均Hb濃度(MCHC)、RBC分布寬度(RDW)、RBC分布絕對值、PLT、PLT平均體積(MPV)、大PLT比率、PLT寬度(PDW)、PLT壓積(PCT)、結合膽紅素(CB)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、ALT、AST、AST/ALT(ASAL)、乳酸脫氫酶(LDH)、總蛋白(TP)、堿性磷酸酶(ALP)、SCr、血清K、血清Pi、血清Cl、血清Mg、血清Ca、血清Na、尿膽紅素(BIL)、尿蛋白質、BUN、尿酸(UA)、尿亞硝酸鹽(NIT)、酮體(KET)。

1.7 臨床信息賦值 男編碼為0，女編碼為1；病歷中未出現(xiàn)以上臨床癥狀和實驗室定性陰性，編碼為0，否則編碼為1。分類數據在正常參考值范圍內編碼為0，否則編碼為1。

1.8 基于Logistic回歸建立模型 本研究的觀察結果為患KD或待鑒別發(fā)熱疾病，為二元Logistic回歸。將與KD相關的臨床表現(xiàn)和實驗室指標作為Logistic回歸模型的自變量，診斷結果作為因變量，對訓練集樣本進行逐步向前Logistic回歸，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.9 基于BP神經網絡建立模型 網絡的輸入對應每個訓練樣本的輸入變量，并將這些輸入提供給輸入層的單元，按照輸出的弧的權重進行線性加權，再經過激活函數變換后提供給第一個隱含層，該隱含層的輸出可以輸入到另一個隱藏層，以此類推。最后一個隱藏層的權重輸出作為構成輸出層的單元的輸入，輸出層輸出給定樣本的網絡預測值。BP神經網絡采用誤差反向傳播學習算法，把每個樣本實際值和預測值相比較進行學習。對于每一個訓練樣本，修改權重使得網絡預測和實際目標值之間的均方誤差最小。修改是“后向”進行的，即由輸出層經由各個隱含層到第一個隱藏層。通過這種信息前向傳播和誤差逆向傳播的反復交替的過程來訓練網絡，最終使網絡趨于收斂。

1.10 統(tǒng)計分析 使用R3.2.3 軟件進行統(tǒng)計分析和模型構建，計數資料采用χ2檢驗，用 %表示，計量資料采用t檢驗，用均數±標準差表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 本研究納入KD患兒905例，男490例，女415例，年齡1～18(2.7±2.1)歲；待鑒別發(fā)熱疾病患兒438例，男242例，女196例，年齡1～18(4.0±3.9)歲。待鑒別發(fā)熱疾病包括麻疹19例，敗血癥22例，幼年特發(fā)性關節(jié)炎37例，多形性紅斑4例，猩紅熱2例，藥疹1例，EB病毒感染29例，支氣管肺炎53例，支原體感染16例，上呼吸道感染157例，Stevens-Johnsons綜合征2例，病毒性腦炎6例，頸淋巴結炎20例，蜂窩組織炎7例，手足口病13例。訓練集1 042例，其中KD 700例，待鑒別發(fā)熱類疾病342例；測試集301例，其中KD 205例，待鑒別發(fā)熱類疾病96例。

2.2 單因素分析 表1顯示，對納入分析的1 343例KD和待鑒別發(fā)熱疾病病例采集的51項信息進行單因素分析，差異有統(tǒng)計學意義為37項。

表1 51項臨床信息的單因素分析[n(%)]

2.3 Logistic回歸分類模型 采用逐步向前的回歸方法，使用訓練集數據對單因素分析結果中差異有統(tǒng)計學意義的37項建立Logistic回歸分類模型，并通過測試集數據對模型的性能進行評估。表2顯示，在回歸分析的結果中，16個變量納入最佳回歸方程，對KD與待鑒別的發(fā)熱性疾病有較好的預測價值。

表2 Logistic回歸分析結果

2.4 BP神經網絡分類模型 將單因素分析結果中有統(tǒng)計學意義的37項指標作為BP神經網絡的輸入參數，待分類的疾病類別為KD和待鑒別發(fā)熱疾病，經過多次訓練(圖1)，當隱含層節(jié)點數為24時，BP神經網絡對訓練集和測試集的擬合效果最好，故BP神經網絡輸入層有37個節(jié)點，隱含層有24個節(jié)點，輸出層有1個節(jié)點。使用訓練集數據訓練BP神經網絡模型，測試集數據評估模型的預測分類能力。

2.5 Logistic回歸分類模型和BP神經網絡模型的比較 表3顯示2個模型的診斷參數。Logistic回歸分類模型對訓練集和測試集的分類正確率分別為84.1%和82.1%，ROC曲線下面積分別為0.91和0.89；BP神經網絡模型對訓練集和測試集的分類正確率分別為96.4%和86%，ROC曲線下的面積分別為0.94和0.92；2個模型的敏感度均很好， BP神經網絡模型的特異度優(yōu)于Logistic回歸分類模型。

圖1 在不同隱藏層節(jié)點數下的模型誤判率

注 誤判率=1-分類正確率，使用不同的隱含層節(jié)點數進行重復試驗，當隱含層節(jié)點數為24時，模型對于訓練集和測試集的誤判率最低，故確定本研究BP神經網絡模型的隱含層節(jié)點數為24，圖中圓圈標記為最佳隱藏層節(jié)點數和其相應誤判率。

表3 Logistic回歸分類模型和BP神經網絡模型診斷參數比較

3 討論

KD分為完全和不完全KD。其主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)高熱、楊梅舌、非滲出性雙側眼結膜充血、口腔黏膜彌漫充血、手足硬性紅腫、皮疹和頸部淋巴結腫大等[10]。目前KD的診斷主要基于臨床體征和非特異性的實驗室指標，但由于許多發(fā)熱性疾病和KD具有相似的臨床表現(xiàn)，如猩紅熱、EB病毒感染、幼年特發(fā)性關節(jié)炎、麻疹和腺病毒感染等，此外，15%～36.2%的KD患兒不具備完全的KD臨床表現(xiàn)，即不完全KD，這些都可能導致KD的誤診和延遲診斷[11]。未經及時治療的KD患兒中20%～25%會發(fā)生冠狀動脈損害[8]，部分患兒會引發(fā)冠狀動脈瘤，少數患兒會引起局部缺血性心臟病、心肌梗死或者猝死[12]。

KD尚無特異性的診斷方法，通常依賴于患兒的臨床表現(xiàn)，對于經驗不足的臨床醫(yī)生，有可能會造成KD的誤診，因此KD與許多發(fā)熱性疾病的鑒別診斷在臨床工作中十分重要。本研究基于BP神經網絡方法實現(xiàn)的KD和待鑒別發(fā)熱疾病的鑒別診斷模型，解決了KD早期各項臨床體征和實驗室指標與診斷結果之間的非線性關系，其診斷效果得到了較好的驗證，且診斷準確率高于Logistic回歸分類模型。BP神經網絡模型敏感度和特異度較高，分類鑒別過程簡單，克服了主觀因素的影響，為基于經驗的KD診斷提供了一種有價值的計算機輔助診斷方法?；诒疚腂P神經網絡模型的建立進一步開發(fā)KD輔助診斷系統(tǒng)，將本研究篩選的有統(tǒng)計學意義的指標輸入計算機，系統(tǒng)會給出診斷提示。對臨床鑒別診斷KD與待鑒別發(fā)熱疾病有一定的輔助作用，具有潛在的臨床意義。

本研究的局限性：①盡管本研究全面采集了實驗室指標和臨床體征等信息，但由于部分指標僅有少數患兒進行了檢查，故未納入分析，其與KD的關系及預測性有待數據量擴大后進一步分析。②BP神經網絡模型并不完全具備臨床醫(yī)生的診療思維，也缺乏對KD復雜性的靈活應變，僅對臨床醫(yī)生的診療決策起輔助作用。③本研究僅對KD和待鑒別發(fā)熱疾病進行了分類鑒別，下一步重點研究的內容之一是分析不完全KD與待鑒別發(fā)熱疾病的差異。

致謝：本研究在后期分析指標和鑒別發(fā)熱性疾病的篩選中，得到了重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院心內科張靜教授的具體指導，謹致謝意！

[1] Song XY,Huang JY,Hong Q,et al.Platelet count and erythrocyte sedimentation rate are good predictors of Kawasaki disease:ROC analysis.J Clin Lab Anal,2010,24(6):385-388

[2] Dahdah N,Siles A,Fournier A,et al.Natriuretic peptide as an adjunctive diagnostic test in the acute phase of Kawasaki disease.Pediatr Cardiol,2009,30(6):810-817

[3] Kentsis A,Shulman A,Ahmed S,et al.Urine proteomics for discovery of improved diagnostic markers of Kawasaki disease.EMBO Mol Med,2013,5(2):210-220

[4] Huang MY,Gupta-Malhotra M,Huang JJ,et al.Acute-Phase Reactants and a Supplemental Diagnostic Aid for Kawasaki Disease.Pediatr Cardiol,2010,31(8):1209-1213

[5] Oh JH,Han JW,Lee SJ,et al.Polymorphisms of human leukocyte antigen genes in korean children with Kawasaki disease.Pediatr Cardiol,2008,29(2):402-408

[6] Chi H,Huang FY,Chen MR,et al.ITPKC gene SNP rs28493229 and Kawasaki disease in Taiwanese children.Hum Mol Genet,2010,19(6):1147-1151

[7] Tremoulet AH,Dutkowski J,Sato Y,et al.Novel data-mining approach identifies biomarkers for diagnosis of Kawasaki disease.Pediatr Res,2015,78(5):547-553

[8] Ling XB,Kanegaye JT,Ji J,et al.Point-of-care differentiation of Kawasaki disease from other febrile illnesses.J Pediatr,2012,162(1):183-188

[9] Hao S,Jin B,Tan Z,et al.A Classification Tool for Differentiation of Kawasaki Disease from Other Febrile Illnesses.J Pediatr,2016,176(8):114-120

[10] Newburger JW,Takahashi M,Gerber MA,et al.Diagnosis,treatment,and long-term management of Kawasaki disease:a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever,Endocarditis,and Kawasaki Disease,Council on Cardiovascular Disease in the Young,American Heart Association.Pediatrics,2004,114(6):1708-1733

[11] Yu JJ.Diagnosis of incomplete Kawasaki disease.Korean J Pediatr.,2012,55(3):83-87

[12] Kato H,Sugimura T,Akagi T,et al.Long-term consequences of Kawasaki disease.Circulation,1997,96(3):231-232

(本文編輯：張崇凡，孫晉楓)

BP neural network model for the differentiation of Kawasaki disease and febrile illnesses based on data mining

FANChu1,HEXiang-qian1,YUYue1,TIANJie2,ZHANGSheng1,LIZhe1

(1CollegeofMedicalInformatics，ChongqingMedicalUniversity，Chongqing400016，China；2DepartmentofCardiology，Children'sHospital，ChongqingMedicalUniversity，Chongqing400000，China)

HE Xiang-qian,E-mail:hexiangqian@cqmu.edu.cn

ObjectiveA BP neural network model for diagnosing Kawasaki disease(KD)based on laboratory tests and clinical symptoms was developed and evaluated.MethodsConsecutive cases of diagnosis for KD and other common febrile illnesses in electronic medical record system of Children's Hospital of Chongqing Medical University from January 2007 to January 2016 was collected as the study subject.Subjects were randomized into training cohort and test cohort using random sampling function in R 3.2.3.Totally 51 clinical information including demographic data,laboratory tests and clinical symptoms were collected and analyzed by univariate analysis to identify significant variables .The diagnostic model was established using Logistic regression analysis and BP neural network,respectively.And the diagnostic performance of the two methods was compared.ResultsA total of 905 patients with KD and 438 patients with other febrile illnesses were included:1 042 patients (700 patients with KD,342 patients with other febrile illnesses) as the training cohort and 301 patients (205 patients with KD,96 patients with other febrile illnesses ) as the testing cohort.Univariate analysis showed that 37 variables had significant difference between KD and other febrile illness.Logistic regression analysis showed that 16 variables were included in the optimal regression equation.This BP neural network had 37 input layer nodes,24 hidden layer nodes and 1 output layer nodes.Logistic regression analysis accurately diagnosed 84.1% of training cohort and 82.1% of testing cohort,the ROC analysis of Logistic regression revealed that AUC was 0.91 in training cohort and 0.89 in testing cohort.The accuracy of BP neural network was 96.4% and 86%,AUC was 0.94 and 0.92.These two models showed reasonably high sensitivity.The specificity of BP neural network model was significantly higher than that of Logistic regression model.ConclusionA BP neural network model was developed,which has important accessory diagnostic value for diagnosis of KD.But all these conclusions need further validation in clinic.

Kawasaki disease; Febrile illnesses; Logistic regression; BP neural network; Diagnostic model

重慶市自然科學基金：cstc2015shmszx0301

1重慶醫(yī)科大學醫(yī)學信息學院 重慶，400016； 2 重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院心內科 重慶，400000

賀向前 ，E-mail:hexiangqian@cqmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.01.005

2017-02-16

2017-02-21)