朱藝偉，姚明解，薄亞聰，游 杰，崔 晗，張 玲，趙二江,呂全軍#

1)鄭州大學公共衛(wèi)生學院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學教研室 鄭州 450001 2)北京大學基礎醫(yī)學院病原生物學系 北京100191 3)鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院；河南省腫瘤醫(yī)院肝膽外科 鄭州 450003 4)鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院病案室 鄭州 450003

淋巴細胞與單核細胞比值對原發(fā)性肝癌患者根治性切除術后預后的預測價值*

朱藝偉1)，姚明解2)，薄亞聰1)，游 杰1)，崔 晗1)，張 玲3)，趙二江4),呂全軍1)#

1)鄭州大學公共衛(wèi)生學院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學教研室 鄭州 450001 2)北京大學基礎醫(yī)學院病原生物學系 北京100191 3)鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院；河南省腫瘤醫(yī)院肝膽外科 鄭州 450003 4)鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院病案室 鄭州 450003

#通信作者，男，1962年10月生，博士，教授，研究方向：營養(yǎng)與疾病，E-mail:lqjnutr@zzu.edu.cn

淋巴細胞與單核細胞比值；原發(fā)性肝癌；預后

目的：探討外周血中淋巴細胞與單核細胞比值(LMR)對原發(fā)性肝癌(PLC)根治性切除術后預后的預測價值。方法：收集接受肝癌根治性切除術且術前未接受其他治療的PLC患者447例的臨床及實驗室資料，根據術前外周血檢查結果計算LMR，繪制術前LMR診斷患者術后5 a生存狀態(tài)的ROC曲線，確定LMR診斷界值。采用Kaplan-Meier法和COX回歸模型分析PLC患者術后5 a生存的影響因素。結果：術前LMR診斷界值為3.03，據此將LMR分為高(≥3.03)和低(<3.03)兩種狀態(tài)。COX分析結果顯示術前高LMR是PLC患者術后預后的保護因素(β=-0.329，HR=0.720，95%CI=0.562～0.921)。結論：術前LMR可用于評價PLC根治性切除術后患者的預后，術前高LMR患者預后較好。

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)簡稱肝癌，是世界范圍內最常見的腫瘤之一，二十一世紀初開展的全死因調查顯示，PLC的病死率位居腫瘤相關死亡的第二位，僅次于肺癌[1]。全球PLC年新發(fā)約74萬例，死亡約69萬例，超過一半病例發(fā)生在中國[2]。目前，肝癌最有效的治療手段仍以手術為主，但由于易發(fā)生復發(fā)和轉移，患者的預后情況總是不盡如人意。免疫系統(tǒng)在癌癥的發(fā)生和發(fā)展進程中發(fā)揮重要的作用，它在破壞腫瘤細胞的同時還可以通過改變腫瘤微環(huán)境來促進腫瘤細胞的擴散和轉移[3]。因此，代表炎癥反應和機體免疫狀態(tài)的循環(huán)物質被認為是腫瘤患者治療效果和預后的潛在評價指標。淋巴細胞絕對計數/單核細胞絕對計數(LMR)為一個簡單易得的指標，可綜合反映機體免疫狀態(tài)和腫瘤微環(huán)境，研究[4-10]發(fā)現，在結腸癌、鼻咽癌、食管癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等患者中，LMR低者預后差。Nishijima等[11]的meta分析表明LMR與癌癥患者預后有關。作者回顧447例行根治性切除術的PLC患者的臨床及實驗室資料，探討術前LMR預測PLC患者術后預后的價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2009年2月至2013年7月就診于河南省腫瘤醫(yī)院并接受根治性切除術的PLC患者447例。研究對象納入標準：術后病理證實為PLC；術前未接受任何方式的治療；術前無全身感染癥狀及其他惡性疾?。皇中g方法均為根治性肝癌切除術。

1.2 臨床資料 通過查閱病歷及面對面問答收集患者基本信息。于術前72 h內采集清晨空腹靜脈血，分離血清，采用全自動生化分析儀(奧林巴斯2000U2700，日本)檢測血清甲胎蛋白(AFP)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、血清谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)，采用Sysmex XT-1800i 自動血液學系統(tǒng)做血常規(guī)檢測，包括淋巴細胞計數(ALC)、單核細胞計數(AMC)。LMR=ALC/AMC。

1.3 隨訪 根據自制的隨訪登記表，采用門診隨訪、電話隨訪、上門隨訪等方式進行術后隨訪。隨訪時間：患者術后半年內每月隨訪1次，隨后每6個月隨訪1次。生存時間：以手術時間為生存起始時間，終止時間為終止觀察日期或死亡時間，則生存起始時間至終止時間的時間間隔即為生存時間。

1.4 統(tǒng)計學處理 所有數據經Epidata 3.02數據庫雙錄入，設定邏輯檢查以確保錄入數據的準確性。用SPSS 21.0進行分析。繪制以術前LMR診斷患者術后5 a生存狀態(tài)的ROC曲線，確定LMR界值。針對術后預后影響因素，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并用Log-rank法進行檢驗，對有意義的因素進行COX回歸篩選，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 術前LMR界值的確定 以術前LMR診斷PLC患者術后5 a生存狀態(tài)的ROC曲線見圖1。結果顯示術前LMR診斷界值為3.03，此時靈敏度為72.55%，特異度為52.38%。LMR≥3.03為高LMR，<3.03為低LMR。

圖1 LMR診斷PLC患者術后5 a生存狀態(tài)的ROC曲線

2.2 患者預后影響因素分析 不同特征PLC患者術后生存時間的比較見表1，結果顯示AFP、GGT、AST、TBIL、Child-Pugh分級、BCLC分期、腫瘤數目、腫瘤直徑、門靜脈癌栓(PVTT)、包膜是否完整和LMR是預后影響因素。進一步將這些因素納入COX回歸模型，變量賦值見表2，COX回歸結果見表3。結果顯示GGT>50 U/L、AST>40 U/L、BCLC中晚期、包膜不完整和術前高LMR是PLC術后預后的獨立影響因素。

表1 不同特征PLC患者術后生存時間比較

續(xù)表1

*:有數據缺失。

表2 變量賦值表

表3 影響PLC患者術后預后的COX分析結果

3 討論

許多惡性腫瘤都是在慢性炎癥的基礎上逐漸發(fā)展起來的，腫瘤的發(fā)生發(fā)展和炎癥之間存在著密不可分的關系。持續(xù)的炎癥反應可減弱機體的免疫能力，并通過多種機制誘導DNA突變，誘發(fā)腫瘤細胞的增殖，促進血管的生成，從而促進腫瘤細胞的侵襲和轉移[12]。炎癥細胞的種類和數量可反映患者的病理狀況，用于預后預測。研究[13-16]發(fā)現，C反應蛋白、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)是PLC患者預后的影響因素。近年來，經研究[13]發(fā)現，外周血中LMR作為一個新型的評價指標，可用于結腸癌、鼻咽癌、食管癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、淋巴癌等的預后評價。

該研究采用ROC曲線法確定診斷PLC患者術后5 a生存狀態(tài)的術前LMR界值為3.03，以LMR≥3.03和<3.03分別為高和低LMR狀態(tài)。經單因素生存分析、COX回歸篩選，GGT>50 U/L、AST>40 U/L、BCLC中晚期、包膜不完整是PLC患者術后預后的獨立危險因素，與其他研究[13]結果一致；而術前高LMR是保護因素。低水平LMR表示淋巴細胞相對減少或單核細胞增多。淋巴細胞是抗腫瘤的重要細胞，在體內主要起免疫監(jiān)視的作用，其含量的變化可以反映機體免疫功能的狀態(tài)。淋巴細胞相對減少即CD4+、CD8+細胞減少，機體的免疫監(jiān)視能力下降，利于腫瘤的發(fā)生發(fā)展，患者預后較差。Fu 等[17-18]發(fā)現CD4+、CD8+細胞功能受損的肝細胞癌患者生存率較低。另一方面，單核細胞在腫瘤微環(huán)境刺激下形成腫瘤相關巨噬細胞，其有免疫抑制作用，可通過促進腫瘤細胞生長、誘導血管生成等促進腫瘤細胞的轉移，與腫瘤的不良預后有密切關系[19]。有研究[20-21]也證明了術前單核細胞計數高的肝細胞癌患者預后較差。

綜上所述，高LMR是PLC患者術后預后的保護因素。LMR簡便易得，將其作為判斷PLC患者術后預后的一項參考指標，不增加患者的經濟負擔和軀體痛苦，但其真實性和準確性還有待考證，需要進行進一步研究來明確其與預后的關系。

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(2016-09-06收稿 責任編輯王 曼)

Prognostic assessment of lymphocyte-to-monocyte ratio for patients with primary liver cancer after curative hepatectomy

ZHUYiwei1),YAOMingjie2),BOYacong1),YOUJie1),CUIHan1),ZHANGLing3),ZHAOErjiang4),LYUQuanjun1)

1)DepartmentofNutritionandFoodHygiene,CollegeofPublicHealth,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001 2)DepartmentofPathogenicBiology,SchoolofBasicMedicalSciences,PekingUniversity，Beijing100191 3)DepartmentofHepatobiliarySurgery,HenanTumorHospital;theAffiliatedTumorHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450003 4)DepartmentofMedicalRecord,theAffiliatedTumorHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450003

lymphocyte-to-monocyte ratio; primary liver cancer; prognosis

Aim: To investigate the prognostic value of lymphocyte-to-monocyte ratio(LMR) in primary liver cancer(PLC) patients after curative hepatectomy.Methods: Clinical and laboratory data of 447 PLC patients who were treated by curative hepatectomy were collected. None of the patients received any other treatments before surgery. LMR was calculated. The optimal cutoff was determined by receiver operating characteristics(ROC) curve analysis. Kaplan-Meier survival analysis and COX proportional hazard model were used to evaluate the influence of LMR on patients′ overall survival.Results: The optimal cutoff value of LMR for survival analysis was 3.03,and all the patients were accordingly allocated into high LMR(≥3.03) group and low LMR(<3.03) group. The COX univariate and multivariate analysis showed that enhanced LMR was an independent favorable prognostic factor for overall survival(β=-0.329，HR=0.720; 95%CI=0.562-0.921). Conclusion: LMR is an independent prognostic factor for PLC patients underwent curative hepatectomy, and patients with high LMR indicate favorable overall survival.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.02.023

*國家自然科學基金面上項目 81372679;河南省醫(yī)學科技攻關項目資助課題 201203060

R735.7