林輝+蘇香花

[摘要]目的 探討CT引導(dǎo)下125I粒子植入聯(lián)合經(jīng)支氣管動脈灌注化療栓塞治療晚期非小細胞肺癌的臨床效果和安全性。方法 選取2012年5月～2014年5月我科收治的70例Ⅲb～Ⅳ期非小細胞肺癌患者作為研究對象，根據(jù)治療方法的不同分為實驗組（34例）和對照組（36例）。實驗組采用CT引導(dǎo)下125I粒子植入聯(lián)合經(jīng)支氣管動脈灌注化療栓塞，對照組采用經(jīng)支氣管動脈灌注化療栓塞，兩組均以吉西他濱聯(lián)合順鉑為化療方案，于術(shù)后l、3、6個月行CT檢查隨訪，觀察兩組的總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 實驗組的近期總有效率為76.47%，顯著高于對照組的50.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。實驗組的咯血、氣胸、胸痛發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組的發(fā)熱、骨髓抑制發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。所有出現(xiàn)的不良反應(yīng)均較輕，可控制。結(jié)論125I粒子植入聯(lián)合經(jīng)支氣管動脈灌注化療栓塞治療晚期非小細胞肺癌的近期效果較好，是一種安全、創(chuàng)傷小的方法。

[關(guān)鍵詞]非小細胞肺癌；放射性粒子125I；經(jīng)支氣管動脈灌注化療栓塞；近距離放療

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）02（b）-0051-04

[Abstract]Objective To explore the clinical efficacy and safety of CT guided 125I particle implantation combined with bronchial artery infusion chemotherapy and embolization in the treatment of advanced non-small cell lung cancer.Methods Altogether 70 cases of Ⅲb-Ⅳ stage non-small cell lung cancer who were treated in Department of Respiration in our hospital from May 2012 to May 2014 were selected and divided into the experiment group （34 cases） and the control group （36 cases） according to the different treatment methods.The experiment group was treated with CT 125I guided particle implantation combined with bronchial artery infusion chemotherapy and embolization，and the control group was treated with bronchial artery infusion chemotherapy and embolization.For all the patients，Gemcitabine combined with Cisplatin chemotherapy was taken as the chemotherapy protocol and CT examinations and follow-up at postoperative 1，3 and 6 months were made for observation of the total effective rate and the incidence rate of adverse reactions.Results The near-term total effective rate of the experimental group was 76.47%，which was higher than that of the control group （50.00%），with significant difference （P<0.05）.The incidence rate of pneumothorax，hemoptysis，chest pain in the experimental group was higher than that in the control group，with significant difference （P<0.05）.There was no significant difference between the two groups in the incidence rate of fever and bone marrow suppression （P>0.05）.All adverse reactions were light and could be controlled.Conclusion As a safe and minimally-invasive method，application of 125I particle implantation combined with bronchial artery infusion chemotherapy and embolization has significant near-term effect in the treatment of advanced non-small cell lung cancers.

[Key words]Non-small cell lung cancers；Radioactive particle 125I；Bronchial artery infusion chemotherapy and embolization；Brachytherapy

肺癌是我國常見的惡性腫瘤之一，國家癌癥中心2015年發(fā)布的2006～2011年我國肺癌的5年患病率是130.2/10萬，其中女性45.6/10萬，男性為84.6/10萬[1]。1988～2005年，我國10個腫瘤登記處資料統(tǒng)計顯示，肺癌年增長率為1.63%，其中女性年增長率更為明顯[2]。非小細胞肺癌在肺癌中所占的比例為80%～85%，一般預(yù)后差，5年生存率僅為13%～14%[3]，患者確診為肺癌時多已為中晚期，常常已無手術(shù)適應(yīng)證，目前對中晚期肺癌患者無理想的治療方法，臨床上常用的方法包括化療、放療等，其中化療包括全身靜脈化療、支氣管動脈灌注化療，近年來多傾向于化療、放療等綜合。在化療方法中，許多患者無法耐受全身性靜脈化療，因其存在全身毒副作用較大的缺點，相比下支氣管動脈灌注化療具有毒副作用小、創(chuàng)傷小等優(yōu)點，故成為中晚期肺癌的主要治療方法之一。由于人體正常肺組織及其周圍重要器官受放射耐受劑量的限制，并且受腫瘤照射體積等影響，故放療中的外照射效果往往受到影響，且外照射會引起放射性肺炎、皮炎等，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，患者常無法耐受。近年來，內(nèi)放療技術(shù)在治療惡性腫瘤中的發(fā)展為實現(xiàn)放化療綜合治療中晚期肺癌提供了依據(jù)。本研究旨在探討經(jīng)支氣管動脈灌注化療栓塞聯(lián)合125I粒子植入綜合治療晚期非小細胞肺癌的效果及不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2012年5月～2014年5月我科收治的70例均經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)確診為肺癌且TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期的非小細胞肺癌患者作為研究對象，經(jīng)CT掃描均有可測量腫瘤病灶，且尚未進行化療或放療治療，其中男46例，女24例；年齡45～82歲；鱗癌24 例，腺癌46例；病灶直徑1.8～6.0 cm；所有患者均不能或拒絕手術(shù)治療，卡氏評分（KPS）≥70分，預(yù)計生存期>6個月。根據(jù)治療方法的不同將入選患者分為實驗組（34例）和對照組（36例），兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究中，125I粒子植入、支氣管動脈灌注化療栓塞術(shù)和化療均征得患者及家屬同意并簽署相關(guān)知情同意書，且經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2儀器和設(shè)備

CT掃描機使用德國西門子螺旋CT；由北京飛天兆業(yè)科技有限公司提供治療計劃系統(tǒng)（TPS）；由北京智博高科生物技術(shù)有限公司提供放射性125I粒子源，粒子放射性活度為0.8 mCi，半衰期為60.1 d；放射性粒子源植入器械采用國產(chǎn)18G植入針和槍式植入槍；數(shù)字減影機采用GE LCV+DSA設(shè)備。

1.3方法

實驗組接受125I粒子植入聯(lián)合經(jīng)支氣管動脈灌注化療栓塞術(shù)，對照組僅給予經(jīng)支氣管動脈灌注化療栓塞術(shù)。

1.3.1支氣管動脈灌注化療栓塞術(shù) 先采用Seldinger技術(shù)經(jīng)皮行右股動脈穿刺插管，然后采用5F Cobra導(dǎo)管穿刺插管行支氣管動脈造影，明確腫瘤的供血動脈，將事先準備好的化療藥物（選用GP方案：吉西他濱1.0 g/m2+順鉑60～90 mg）充分稀釋后經(jīng)穿刺導(dǎo)管緩慢注入，然后在透視監(jiān)控下經(jīng)導(dǎo)管用明膠海綿顆粒進行栓塞術(shù)。

1.3.2 125I粒子植入方法 術(shù)前依病灶位置及患者可以持久的體位確定適合的穿刺體位，行CT預(yù)掃描，明確最佳的進針位置、角度和深度，常規(guī)消毒鋪巾，行局部麻醉后，囑患者屏氣將穿刺針插入到腫瘤病灶內(nèi)，再行CT掃描確定穿刺位置無誤后，按TPS預(yù)先計劃將125I均勻植入腫瘤內(nèi)，術(shù)后即刻行CT掃描，如發(fā)現(xiàn)布源不均勻、TPS驗證劑量不足時及時補種，如有氣胸等并發(fā)癥，應(yīng)及時處理。

1.3.3治療方案及隨訪 實驗組第1天給予GP方案（吉西他濱1.0 g/m2+順鉑60～90 mg）行支氣管動脈化療栓塞術(shù)，在第8天給予吉西他濱1.0 g/m2靜脈滴注化療1個周期，21 d為1個周期，在第2個周期開始前7 d，于主要病灶處行125I粒子植入治療，治療結(jié)束7 d后行第2個周期支氣管動脈化療栓塞，2個周期結(jié)束后按照WHO統(tǒng)一標準進行評價，具體如下。完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，影像學(xué)上不能顯示腫瘤或僅有條索狀影；部分緩解（PR）：腫瘤縮小，體積縮小≥50%；穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶縮小<50%或增大<25%；進展（PD）：腫瘤增大≥25%或有新病灶出現(xiàn)。對于CR、PR、SD患者，可繼續(xù)按原化療方案行支氣管動脈灌注化療栓塞術(shù)治療2個周期，于完成治療1個月后復(fù)查，之后復(fù)查為每隔2個月1次；對于PD患者，轉(zhuǎn)入其他治療方法，終止隨訪。對照組單純行支氣管動脈灌注化療栓塞術(shù)，化療方案亦是GP方案（吉西他濱1.0 g/m2+順鉑60～90 mg），隨訪方法同實驗組，所有患者在術(shù)前和化療前均簽署相關(guān)知情同意書。

1.4觀察指標

觀察兩組的近期總有效率（近期總有效=CR+PR），統(tǒng)計兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率，包括氣胸、咯血、疼痛、發(fā)熱、骨髓抑制。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料以百分數(shù)表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組近期療效的比較

實驗組的近期總有效率為76.47%，顯著高于對照組的50.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

本研究中，實驗組有18例（52.94%）出現(xiàn)咯血，但均為痰中帶血，可自行停止或內(nèi)科保守止血可控制；對照組有6例（16.67%）出現(xiàn)少量咯血；實驗組的咯血發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。實驗組的氣胸發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。實驗組中有1例氣胸量較大行胸腔閉式引流處理3 d后拔管，其余病例未進行特殊處理。實驗組的胸痛發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），與穿刺有關(guān)的疼痛給予非甾體類止痛藥物1～3 d后恢復(fù)。兩組的發(fā)熱和骨髓抑制不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表2）。實驗組34例中均未見粒子游走。

3討論

目前，肺癌已成為世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的最主要疾病之一[4]，全世界每年約有2 500 000人發(fā)病，而死于肺癌的人數(shù)每年超過1 600 000人[5]。在我國，肺癌的發(fā)病率和死亡率已成為惡性腫瘤的首位[6]，肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，但確診時分期多已為中晚期，往往已無手術(shù)機會。目前對這類患者的主要治療方法有化療、放療，多傾向于化療、放療綜合治療?；熓抢没瘜W(xué)藥物將腫瘤細胞殺死，可抑制腫瘤細胞的生長繁殖，是一項重要的癌癥治療方法[7-8]。常規(guī)的全身靜脈化療因存在胃腸道、血液等毒副作用較大特點，部分患者往往無法耐受，無法配合治療。支氣管動脈灌注化療栓塞術(shù)的優(yōu)點是化療藥物可直接到達腫瘤區(qū)，不需要事先經(jīng)過全身血液稀釋和肝臟代謝，此方法讓腫瘤內(nèi)的化療藥物濃度高出全身靜脈化療的數(shù)十倍。藥代動力學(xué)研究顯示，當藥物濃度增加1倍時，其殺死腫瘤細胞的數(shù)量便呈10倍增加[9]，故可以提升化療藥物殺死腫瘤細胞的能力。通過應(yīng)用支氣管動脈灌注化療這種方式，可顯著提高對腫瘤細胞的殺傷力，進而提高化療效果。此外，腫瘤的供血動脈在注射化療藥后會引起內(nèi)膜水腫、增厚、增生等炎性改變，從而導(dǎo)致腫瘤供血障礙[10]。在此方法中，化療藥物不需事先經(jīng)過全身血液稀釋和肝臟代謝，減輕了對正常組織器官的損傷，在一定程度上減輕了副作用[11-12]。在行支氣管動脈灌注化療法時，可應(yīng)用明膠海綿顆粒對腫瘤血管進行栓塞，這樣既能降低腫瘤血供，又能延長化療藥物在腫瘤組織內(nèi)的留滯時間，藥效更持久，進而可促進腫瘤細胞的壞死。對于合并有咳血的患者，栓塞還可起到止血作用。在治療肺癌方法上，支氣管動脈灌注化療是行之有效的方法之一[13]。近年來經(jīng)支氣管動脈灌注化療藥物治療肺癌的方法正逐漸被人們所接受，但其療效存在一定的限度[14]。

放療包括外放療和內(nèi)放療，因正常的肺組織及其周圍重要器官有放射耐受劑量的限制，并且有腫瘤照射體積等影響，故外放療劑量受限制，外照射效果欠理想。內(nèi)放療屬于組織間放療，是一種可能大幅提高肺癌局部放療劑量的方法，其中放射性粒子腫瘤組織間植入治療屬于近距離放療范疇，在國外應(yīng)用較多，在前列腺癌中的治療應(yīng)用已規(guī)范化[15]。通過國內(nèi)學(xué)者不斷嘗試放射性粒子在其他實體瘤中的應(yīng)用并取得了較好的臨床療效[16-17]。在臨床上，其已經(jīng)開始被應(yīng)用于肺癌的治療，每年治療的例數(shù)迅速增加[18-20]。外放療需要穿過正常組織到達腫瘤組織，正常組織亦受到輻射，常需分次短時照射，其在肺癌治療中因呼吸運動而使照射劑量不均勻。將放射性粒子應(yīng)用于肺癌的治療中，將125I放射性粒子植入到腫瘤病灶內(nèi)，因粒子會將低能量的γ射線持續(xù)不斷地釋放，造成瘤細胞DNA的破壞，其對進入分裂周期的腫瘤細胞進行不間斷照射，破壞了其繁殖能力，還能等到靜止期細胞進入敏感期，經(jīng)過足夠的半衰期積累劑量使瘤細胞全部失去繁殖能力，導(dǎo)致周圍瘤細胞被殺傷，達到殺滅腫瘤的效果。因粒子植入到腫瘤內(nèi)部，其穿透距離在組織中為1.7 cm，故對周圍正常組織損傷少，相比外放療可達到更強的照射劑量和殺傷效果。有研究顯示，較外放療聯(lián)合化療，125I粒子植入聯(lián)合化療能夠獲得更高的局部控制率[21]。

無論是125I粒子植入術(shù)還是支氣管動脈灌注化療栓塞術(shù)，其在肺癌治療中的效果均明顯確切，但又具有一定的局限性。本研究采用兩種方法聯(lián)合治療非小細胞肺癌，與單獨經(jīng)支氣管動脈灌注化療栓塞相比，近期療效顯著；在副作用方面，實驗組較對照組有更高的咯血、氣胸和胸痛發(fā)生率，但所有出現(xiàn)的不良反應(yīng)程度較輕，可控制。

綜上所述，CT引導(dǎo)下125I放射性粒子組織間植入聯(lián)合經(jīng)支氣管動脈灌注化療栓塞術(shù)治療非小細胞肺癌是一種安全、有效、易耐受、不良反應(yīng)少、并發(fā)癥少的方法，近期療效顯著，但遠期療效有待進一步隨訪。

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（收稿日期：2016-11-21 本文編輯：祁海文）