許文峰，張浩，孫文文，任國慶

(江蘇大學附屬醫(yī)院，江蘇鎮(zhèn)江212001)

心臟驟停后低溫治療的研究進展

許文峰，張浩，孫文文，任國慶

(江蘇大學附屬醫(yī)院，江蘇鎮(zhèn)江212001)

低溫治療是提高心臟驟停后患者生存率和保護神經(jīng)系統(tǒng)功能的有效手段。實施低溫治療需注意適應證、開始時機、目標溫度、誘導方法、持續(xù)時間、復溫以及并發(fā)癥等諸多問題。

心臟驟停；低溫治療；心肺復蘇；腦復蘇

據(jù)統(tǒng)計，美國在醫(yī)院內(nèi)外發(fā)生心臟驟停的患者每年約有63萬[1]，我國每年發(fā)生心臟性猝死的患者約為54.4萬。近10余年來，美國心臟學會發(fā)布的《心肺復蘇指南》一直把低溫治療作為心臟驟停后腦復蘇的首要措施?！?015版心肺復蘇指南》提出低溫治療是指誘導降低體溫至32～36 ℃，并至少維持24 h[2]。有學者認為比正常溫度低的范圍皆屬于低溫的范疇[3]。目前，心臟驟停的治療一直是急診醫(yī)學研究的熱點和難點?，F(xiàn)就心臟驟停低溫治療的最新進展綜述如下。

1 低溫治療的適應證及時機

2015年國際復蘇聯(lián)盟和美國心臟學會發(fā)布的指南都推薦，低溫治療首先適應于心肺復蘇后自主循環(huán)恢復但仍昏迷的快速性室性心律失常(室顫和室速)患者，但也可以用于其他心律失常(如無脈性電活動不可除顫心律)所致心臟驟停后自主循環(huán)恢復(ROSC)的昏迷患者。Dumas等[4]對低溫治療文獻進行Meta分析認為，低溫治療盡管能夠降低不可除顫心律所致心臟驟停后患者的病死率，但是該類研究也可能存在嚴重偏移和證據(jù)不足的問題。2015年心肺復蘇指南雖然也將不可除顫心律所致心臟驟停作為低溫治療的Ⅰ類適應證推薦，但是今后仍需對其進行多中心大樣本隨機對照臨床研究。

《2015版心肺復蘇指南》仍未對心臟驟停后低溫治療開始的最佳時機作出推薦。目前國內(nèi)外研究認為心臟驟停后低溫治療開始越早越好，最好在ROSC之后4 h內(nèi)就應開始低溫治療，超過8 h后低溫治療效果顯著降低，超過12 h后低溫治療將沒有效果。Mooney等[5]在研究了140例院外心臟驟停患者接受低溫治療后提示，低溫治療開始每延遲1 h，患者的病死率將上升20 %。Nozari等[6]在動物實驗研究中也指出，心臟驟停后早期低溫治療比晚期使用效果更優(yōu)。但是Kim等[7]所進行的一項隨機臨床研究表明，對院前心臟驟停后ROSC患者早期快速降溫并未有效改善其神經(jīng)功能及提高生存率，而且快速液體降溫也會增加再次心臟驟停及肺水腫的發(fā)生率。同樣，Haugk等[8]在一項回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，到達目標溫度34 ℃的時間中位數(shù)209 min組患者的神經(jīng)預后好于時間中位數(shù)158 min組，兩組差異有統(tǒng)計學意義。認為快速誘導降溫可能不利于心臟驟停患者神經(jīng)功能的恢復。值得注意的是，ROSC后很多患者需要行冠狀動脈造影，而且許多研究也提示對低溫治療的患者早期行冠狀動脈造影或PCI可行[9]。因此，既需要對低溫治療開始時機進一步研究，也要對低溫治療同時行特殊治療(如PCI、CRRT)患者的安全性及有效性作出評價。

2 低溫治療目標溫度

近10年來，低溫治療最適目標溫度是32～34 ℃，也是我國一直在研究的亞低溫的范圍。最近多項大樣本多中心的研究結(jié)果顯示，36℃的低溫治療效果同樣對于神經(jīng)保護具有相似的作用。丹麥學者Frydland等[10]進行了一項多中心隨機臨床研究，將院外不可除顫心律心臟驟停患者178例隨機分為目標溫度管理33 ℃組和36 ℃組，分別評估兩組病死率、神經(jīng)功能及器官功能障礙情況。結(jié)果顯示33 ℃組與36 ℃組病死率或神經(jīng)功能情況沒有差異。Nielsen等[11]在一項國際的臨床研究中，將950例院外心源性心臟驟停的患者隨機分為目標溫度管理33 ℃和36 ℃組。主要結(jié)局指標為研究結(jié)束時患者病死率，次要結(jié)局指標為治療180 d時神經(jīng)功能障礙或病死率。結(jié)果顯示兩組主要結(jié)局指標和次要結(jié)局指標差異不具有統(tǒng)計學意義。該研究認為在院外心源性心臟驟?；颊咧校繕藴囟裙芾?3 ℃相比36 ℃的病死率和神經(jīng)預后沒有差異。相反，Lopez-de-Sa等[12]在一項小樣本試驗中，將有目擊者院外心臟驟停的36例患者隨機分成兩組各18例，目標體溫分別設定為32 ℃和34 ℃，觀察6個月后日常生活能力量表得分≥ 60的存活例數(shù)。結(jié)果顯示目標溫度為32 ℃組為8例(61.5 %)、34 ℃組為2例(15.4%)，兩組日常生活能力量表得分≥ 60患者的存活率具有統(tǒng)計學差異。該研究認為目標溫度32 ℃的低溫治療可能提高院外心臟驟?；颊叩慕Y(jié)局?！?015版心肺復蘇指南》推薦低溫治療目標溫度為32～36 ℃。然而，人們認為該指南推薦最適目標溫度過于寬泛，不適合指導具體的個體治療。因此有研究者認為可以根據(jù)導致心臟驟停的并發(fā)癥(如有近期腦外傷、存在高出血風險、近14 d有大型手術(shù)史、難治性高血壓、膿毒血癥及妊娠等可選擇目標溫度36 ℃，其余的可選擇目標溫度33 ℃)來決定目標溫度的選擇[13]。

3 低溫治療誘導方法

關(guān)于如何最佳實施低溫誘導方法，至今國內(nèi)外仍沒有定論，目前國內(nèi)外對低溫誘導治療方法的主要觀點是：①表面冷卻方式與血管內(nèi)冷卻方式在誘導低溫的作用相似，但血管內(nèi)冷卻在維持體溫階段作用更加優(yōu)越；②表面冷卻與血管內(nèi)冷卻在接受低溫治療患者中的生存率和神經(jīng)結(jié)果上沒有明顯差異?？焖俳禍貢r可以采取多種方法聯(lián)合誘導降溫。假設低溫目標溫度設為36 ℃，此時機體在心臟驟停后自主循環(huán)恢復多處于輕度低溫，應加強維持機體36 ℃溫度的控制，而不是一味追求降溫。目前低溫誘導方法常分為體表降溫和核心降溫。

3.1 體表降溫方法 冰袋降溫法是傳統(tǒng)且常見的降溫方法。具體使用方式是將冰袋置于頭部、頸部、胸、腹股溝或大血管處。冰袋降溫法操作簡單、誘導降溫效果肯定，但無法控制溫度過度降低及常出現(xiàn)低于目標溫度的情況，而且冰袋直接接觸機體會增加皮膚損傷的機會。表面冷卻系統(tǒng)是循環(huán)的冷卻液或空氣通過包裹在人體表面的毯子或墊子以達到降溫目的，冷卻毯和冷卻墊是目前常用的表面降溫設備。這些設備應用簡便，大部分具有體溫控制系統(tǒng)，皮膚損傷和刺激罕見，但誘導至目標溫度時間從2～8 h不等且寒顫發(fā)生率較高。

3.2 核心降溫方法 靜脈輸注降溫即通過靜脈快速大量輸注4 ℃的林格氏液或生理鹽水進行降溫。一項臨床研究[14]認為，靜脈輸注冷鹽水聯(lián)合冰袋能有效誘導和維持低溫，甚至在復溫階段能良好地控制體溫。但《2015版心肺復蘇指南》已明確不推薦院外早期靜脈快速大量液體。目前常用的血管內(nèi)冷卻系統(tǒng)是有著自動反饋系統(tǒng)的電腦溫控。血管內(nèi)冷卻系統(tǒng)能精確地維持低溫和復溫，并能減少機體寒顫。然而其相較于表面冷卻在低溫治療效果上并沒有差異。有研究[15]報道進行表面冷卻的患者容易出現(xiàn)高血糖，而進行血管內(nèi)冷卻的患者容易出現(xiàn)低鎂血癥。經(jīng)食道誘導降溫是目前較新且具有廣泛前景的方法，其核心理論依據(jù)是食管解剖學位置極為貼近心臟和一些大血管。最近研究也認為食管相比膀胱對于機體核心溫度變化更加敏感。Kulstad等[16]研究的新型食道熱交換器是一端連接到體外的冷卻器，一端連食管，通過冷卻器降低體溫。該研究認為食道熱交換器可以成功且安全地誘導低溫。

3.3 其他 其他誘導低溫的方法有胸腔、腹腔灌洗，鼻、鼻胃、直腸灌洗，鼻咽氣囊導管冷卻。Karacan等[17]報道過利用連續(xù)腎替代治療(CRRT)冷卻方法來誘導和維持低溫，認為這項技術(shù)尤其適合用于每日使用CRRT治療急性腎衰竭的ICU患者。

4 低溫治療持續(xù)時間

盡管《2015版心肺復蘇指南》推薦低溫治療維持時間至少24 h，然而目前國內(nèi)外關(guān)于低溫最適持續(xù)多久仍沒有共識。如今很多低溫治療的大型研究機構(gòu)在實驗研究階段將低溫持續(xù)時間由之前的12 h改為24 h，說明人們逐漸認可低溫治療的持續(xù)時間應當延長。低溫開始時機與低溫持續(xù)時間對于心臟驟停后治療效果是獨立的，并且低溫開始越早，低溫治療所需時間可能越短。Colbourne等[18]在一項動物實驗中指出，如果低溫治療推遲到腦缺氧后6 h，低溫維持時間需要24 h才減輕細胞死亡和功能障礙。Che等[19]在另一項動物實驗證實，低溫在ROSC后8 h開始，低溫維持48 h比24 h對保護神經(jīng)的效果更好。

5 低溫治療的復溫

復溫是低溫治療的最后一個環(huán)節(jié)。有學者認為復溫的速度應該緩慢地以0.25～0.5 ℃/h復溫，可能甚至更慢(< 0.25 ℃/h)，且復溫時間至少持續(xù)12 h以上[20]?！?015版心肺復蘇指南》也提到即使低溫治療的目標溫度可以放寬32～36 ℃，但是不建議積極且快速地復溫。快速地復溫可帶來血管舒張性低血壓、低血糖、高血鉀、反跳性高熱。同時動物實驗和臨床研究表明，快速地復溫可能會失去低溫治療的益處和神經(jīng)保護效果。Bisschops等[21]在一項前瞻性臨床觀察研究中指出：低溫時機體補體激活被抑制，而復溫時炎癥反應能給腦組織帶來嚴重的二次損傷，延長低溫作用時間可能會減弱炎癥反應。Lu等[22]在一項前瞻性隨機對照動物實驗中，將大鼠隨機分為常溫組、復溫速度為2 ℃/h、復溫速度1 ℃/h、復溫速度0.5 ℃/h。結(jié)果顯示復溫速度在0.5～1 ℃/h沒有改變低溫治療的效果，而以2 ℃/h快速復溫卻失去低溫治療的效果。丹麥學者Bouwes等[23]將128例心臟驟停后接受低溫治療的患者分為兩組，一組接受復溫速度≥ 0.5 ℃/h，另一組接受復溫速度< 0.5 ℃/h，再剔除混雜因素(年齡、初始心律)后發(fā)現(xiàn)快速復溫速度與常規(guī)復溫速度的不良結(jié)局(死亡、植物狀態(tài)或6個月后的嚴重肢體殘疾)并沒有明顯的差異。該研究提示快速復溫對患者不良結(jié)局沒有更高的風險。

6 低溫治療的并發(fā)癥及處理

寒顫是低溫治療過程中常見并發(fā)癥。機體核心溫度低于正常生理范圍就會產(chǎn)生寒顫和血管收縮。寒顫不僅能降低低溫治療的效果，且增加機體耗氧量和代謝率。目前推薦快速誘導低溫，且聯(lián)合使用鎮(zhèn)靜藥物，以避免寒顫發(fā)生。肌松藥不作為治療寒顫首選，只有在鎮(zhèn)靜藥無效時使用。低溫治療過程中患者可發(fā)生電解質(zhì)紊亂。造成電解質(zhì)紊亂的主要原因是電解質(zhì)通過腎臟向外排泄和向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移增加，導致低鉀血癥、低磷血癥、低鎂血癥、低鈣血癥等。因此應密切監(jiān)測各項電解質(zhì)指標變化，維護內(nèi)環(huán)境平衡。 由于低溫可以抑制機體炎癥反應，患者容易誘發(fā)感染且臨床癥狀不易被監(jiān)測。早期使用抗生素可以提高院外心臟驟?；颊叩纳媛剩R床工作中對有感染風險(如有創(chuàng)插管、手術(shù)外傷等)的患者應早期監(jiān)測早期使用抗生素。在機體處于低溫狀態(tài)下，患者可能會出現(xiàn)血容量減少、血流動力學不穩(wěn)、低冠狀動脈灌注、心率降低、呼吸頻率降低、心電圖PR、QT及QRS間期延長。因此應進行機體出入量的監(jiān)測、24 h動態(tài)心電監(jiān)測、密切監(jiān)測生命體征。低溫對骨髓有抑制作用，使血小板生成減少、破壞增加和功能降低，容易發(fā)生凝血功能障礙增加患者出血風險。Stockmann等[24]進行了一項低溫目標溫度管理和出血風險的Meta分析指出，心臟驟停后的患者進行低溫目標溫度管理并沒有出現(xiàn)很高的出血風險。因此在維持低溫目標溫度時，要保持目標溫度的穩(wěn)定并且定期監(jiān)測凝血功能。另外，也有研究認為低溫可致腸道功能紊亂及延遲胃排空，還有學者報道心臟驟停后低溫治療患者發(fā)生5-羥色胺綜合征[25]。

目前，由于低溫對腦保護的細胞和分子學確切機制并不明確，且臨床研究缺乏充足可信的依據(jù)，因而國內(nèi)外學者未能在低溫治療的各種細節(jié)上達成共識。低溫在不可除顫心律所致心臟驟停的治療效果、低溫治療時機、目標溫度選擇、復溫的最適速率及持續(xù)時間等問題仍需要進一步研究。

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任國慶(E-mail:doctorgq@sohu.com)

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