劉杰，呂孝欣，孟春，王玲，張彬彬，宋書凱

(1濰坊醫(yī)學(xué)院，山東濰坊261053；2濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

替格瑞洛和雙倍劑量氯吡格雷治療氯吡格雷抵抗急性冠脈綜合征的療效及安全性

劉杰1，呂孝欣2，孟春2，王玲1，張彬彬1，宋書凱2

(1濰坊醫(yī)學(xué)院，山東濰坊261053；2濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

目的 評估替格瑞洛和雙倍劑量氯吡格雷治療氯吡格雷抵抗急性冠脈綜合征(ACS)患者的療效及安全性，并探討兩種治療效果與患者CYP2C19酶基因型的關(guān)系。方法 選擇ACS患者1 273例，通過血栓彈力圖檢查篩選出氯吡格雷抵抗者(血小板抑制率<30%)263例，并隨機分為替格瑞洛組(134例)和雙倍劑量氯吡格雷組(129例)，同時根據(jù)患者是否攜帶CYP2C19酶功能缺失等位基因，將每組患者再分為功能缺失等位基因攜帶亞組和功能缺失等位基因非攜帶亞組。觀察患者用藥第7天時血小板抑制率及隨訪6個月主要不良心血管事件(MACE)、出血、呼吸困難等不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 與雙倍劑量氯吡格雷相比，替格瑞洛組血小板抑制率升高(P<0.05)；替格瑞洛攜帶亞組和非攜帶亞組血小板抑制率均高于雙倍劑量氯吡格雷攜帶亞組和非攜帶亞組(P均<0.05)。隨訪6個月替格瑞洛組MACE發(fā)生率低于雙倍劑量氯吡格雷組(9.7% vs 18.6%，P<0.05)。替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率高于氯吡格雷組(11.2% vs 4.7%，P<0.05)，但呼吸困難均為輕中度，應(yīng)用茶堿后癥狀易緩解。結(jié)論 替格瑞洛治療氯吡格雷抵抗ACS患者臨床療效優(yōu)于雙倍劑量的氯吡格雷，不受CYP2C19酶基因表型影響，且安全性良好。

急性冠脈綜合征；氯吡格雷抵抗；替格瑞洛；基因多態(tài)性

目前，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者抗血小板的標準治療方案[1]。然而在常規(guī)治療中有4%～30%患者對氯吡格雷反應(yīng)低下或無反應(yīng)，稱氯吡格雷抵抗，此可能與肝臟CYP2C19酶基因多態(tài)性相關(guān)[2,3]。研究報道，增加氯吡格雷劑量或換用新型抗血小板二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑可減輕氯吡格雷抵抗[4]。與氯吡格雷相比，新型P2Y12受體拮抗劑如替格瑞洛、普拉格雷，無需肝臟代謝，能夠更有效和快速地降低血小板反應(yīng)性[5]。然而，目前國內(nèi)外替格瑞洛與高劑量氯吡格雷對氯吡格雷抵抗ACS患者的療效及安全性尚無定論，故本文對此問題進行了探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科2014年1月～2016年1月行PCI治療的ACS患者1 273例，通過血栓彈力圖(TEG)檢查篩選出氯吡格雷抵抗者(血小板抑制率<30%)263例，并隨機分為替格瑞洛組(134例)和雙倍劑量氯吡格雷組(129例)。排除標準：①穩(wěn)定型心絞痛；②長期口服抗凝藥物；③近3個月內(nèi)行PCI或冠狀動脈旁路移植術(shù)；④存在出血史及出血傾向；⑤對抗血小板治療有禁忌；⑥血流動力學(xué)不穩(wěn)定；⑦血小板計數(shù)<100×109/L；⑧嚴重肝腎功能異常；⑨年齡<18歲或>80歲。

1.2 藥物治療及血小板抑制率檢測 患者均給予冠心病二級預(yù)防治療，入院當天給予阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg負荷劑量。入院第2天，替格瑞洛組口服替格瑞洛90 mg/次，2次/d；雙倍劑量氯吡格雷組給予氯吡格雷150 mg/次，1次/d。兩組均聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林100 mg/d?；颊哂盟幍?天時，安靜狀態(tài)下(無需空腹)，抽取靜脈全血2 mL，置于枸櫞酸濃度3.2%的抗凝管內(nèi)，2 h內(nèi)進行檢測。應(yīng)用TEG(LEPU-8800，樂普醫(yī)療)測量和分析血凝塊形成時間、血凝塊最大強度、血凝塊溶解時間，由TEG軟件自動計算血小板抑制率。

1.3 CYP2C19酶基因多態(tài)性檢測及分型 患者入院第2天抽取3 mL靜脈全血(無需空腹，隨時采集)，置于紫色真空抗凝管(EDTA抗凝劑)中，應(yīng)用氯吡格雷敏感性基因試劑盒(上海百傲公司)檢測CYP2C19酶的重要基因多態(tài)性位點，其中CYP2C19*1為功能正常等位基因，CYP2C19*2和CYP2C19*3為功能缺失等位基因。攜帶CYP2C19*1/*1為快代謝型，攜帶CYP2C19*1/*2和CYP2C19*1/*3為中間代謝型，攜帶CYP2C19*2/*2和CYP2C19*3/*3為慢代謝型。將中、慢代謝型列入攜帶亞組，快代謝型列入非攜帶亞組；替格瑞洛組134例，其中攜帶亞組94例，非攜帶亞組40例；雙倍劑量氯吡格雷組129例，其中攜帶亞組92例，非攜帶亞組37例。

1.4 主要不良心血管事件(MACE)和不良反應(yīng)的觀察及判定 隨訪6個月記錄患者MACE和不良反應(yīng)的發(fā)生情況。MACE包括支架內(nèi)血栓形成、心肌梗死、心源性死亡和腦卒中等。不良反應(yīng)包括出血、呼吸困難。根據(jù)全球梗死相關(guān)動脈開通策略出血分級標準[6]，出血事件分為以下三種：①重度出血 顱內(nèi)出血或血流動力學(xué)受損且需要干預(yù)的出血；②中度出血 需要輸血，但不導(dǎo)致血流動力學(xué)受損的出血；③輕微出血 不符合中、重度出血標準的出血。呼吸困難程度[7]分為以下三種：①輕度 能夠察覺到輕微呼吸困難的癥狀，但容易耐受，不影響正常體力活動；②中度 呼吸困難影響正常體力活動，但能夠耐受；③重度 呼吸困難導(dǎo)致正常體力活動無法完成。

2 結(jié)果

2.1 血小板抑制率 治療第7天時，替格瑞洛組、雙倍劑量氯吡格雷組血小板抑制率分別為(62.3±5.7)%、(45.3±7.8)%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。替格瑞洛攜帶亞組、非攜帶亞組血小板抑制率分別為(62.5±6.1)%、(62.1±5.6)%，雙倍劑量氯吡格雷攜帶亞組、非攜帶亞組血小板抑制率分別為(38.6±5.4)%、(50.4±5.0)%。替格瑞洛攜帶亞組、非攜帶亞組血小板抑制率均高于雙倍劑量氯吡格雷相應(yīng)亞組(P均<0.05)，提示替格瑞洛療效不受CYP2C19酶基因型影響。

2.2 MACE和不良反應(yīng) 替格瑞洛組MACE發(fā)生率為9.7%(13/134)，其中支架內(nèi)血栓9例，心肌梗死3例，心源性死亡1例；雙倍劑量氯吡格雷組MACE發(fā)生率為18.6%(24/129)，其中支架內(nèi)血栓16例，心肌梗死5例，腦卒中2例和心源性死亡1例。兩組MACE發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。替格瑞洛、雙倍劑量氯吡格雷攜帶亞組MACE發(fā)生率分別為9.6%、20.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；二者非攜帶亞組MACE發(fā)生率分別為10%、13.5%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。替格瑞洛組出血發(fā)生率為8.2%(11/134)，包括輕度出血9例，中度出血2例；雙倍劑量氯吡格雷組出血發(fā)生率為9.3%(12/129)，包括輕度出血10例，中度出血2例；兩組均未見重度出血者；兩組出血發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。替格瑞洛組出現(xiàn)呼吸困難15例(發(fā)生率11.2%)，其中輕度12例(持續(xù)時間較短，患者易耐受)、中度3例(加用茶堿后，癥狀緩解)；雙倍劑量氯吡格雷組出現(xiàn)輕度呼吸困難6例(發(fā)生率4.7%)；兩組呼吸困難發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

氯吡格雷是目前抗血小板聚集的常用藥物，每天重復(fù)給氯吡格雷75 mg維持劑量抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集，抑制作用在用藥第3～7天達到穩(wěn)態(tài)，可明顯減少急性冠脈綜合征患者MACE的發(fā)生。然而，氯吡格雷治療效果具有廣泛的個體差異性，部分患者雖服用該藥仍存在較高的MACE發(fā)生率，即出現(xiàn)氯吡格雷抵抗[8]。氯吡格雷抵抗發(fā)生的可能機制之一是氯吡格雷抗血小板作用存在劑量和時間依賴性。Choi等[9]報道，高劑量氯吡格雷能降低氯吡格雷抵抗患者二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率，提高療效。另有研究證實介入術(shù)前6 h內(nèi)給予負荷劑量的氯吡格雷可明顯減少早期MACE的發(fā)生率，降低氯吡格雷抵抗[10]。因此，增加藥物用量可能成為改善氯吡格雷抵抗的對策之一。遺傳因素也是氯吡格雷抵抗發(fā)生的重要機制之一。Levine等[11]報道氯吡格雷主要經(jīng)肝臟代謝，其有效性易受肝 CYP2C19 酶基因多態(tài)性的影響，且引起氯吡格雷抵抗發(fā)生的 CYP2C19*2 和*3等位基因缺失在亞洲人群中更為常見[12]。而替格瑞洛作為一種新型的P2Y12拮抗劑，為非前體藥物，無需肝臟代謝，不受CYP2C19酶基因多態(tài)性的影響，可顯著降低氯吡格雷抵抗的發(fā)生，已逐漸在臨床中推廣應(yīng)用[13]。

本研究比較了替格瑞洛和雙倍劑量氯吡格雷治療氯吡格雷抵抗患者的療效及安全性。結(jié)果顯示，治療第7天時，兩組患者血小板抑制率均較前明顯升高，且替格瑞洛組高于氯吡格雷組，提示替格瑞洛有更好地抗血小板聚集效果。進一步根據(jù)患者是否攜帶CYP2C19*2 和*3亞組分析，顯示替格瑞洛有效性不受CYP2C19酶基因型的影響，而雙倍劑量氯吡格雷組中功能缺失等位基因攜帶者療效明顯低于非攜帶者。與PLATO研究[7]療效觀察結(jié)果基本一致。但目前根據(jù) CYP2C19 酶基因多態(tài)性指導(dǎo)個體化抗血小板治療仍缺乏大量臨床證據(jù)。

PLATO研究[7]證實，與氯吡格雷相比，替格瑞洛能更顯著地降低MACE發(fā)生率，且不增加出血發(fā)生率。我們研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛組MACE發(fā)生率明顯低于對照組，亞組分析僅功能缺失等位基因攜帶組MACE發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組的出血發(fā)生率無差異。替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率高于對照組，多發(fā)生在治療1周內(nèi)；其中輕度12例，持續(xù)時間較短，患者容易耐受；3例中度呼吸困難患者加用茶堿后，癥狀大多緩解。替格瑞洛導(dǎo)致呼吸困難的機制可能是作為腺苷三磷酸類似物，可刺激支氣管收縮引起呼吸道產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)[14，15]。

總之，對于氯吡格雷抵抗的ACS患者，替格瑞洛較雙倍劑量氯吡格雷抗血小板聚集療效顯著，安全性較高，值得推廣應(yīng)用。

[1] Montalescot G,Brieger D,Dalby AJ,et al.Duration of dual antiplatelet therapy after coronary stenting:a review of the evidence[J].J Am Coll Cardiol,2015,66(7):832-847.

[2] Sambu N,Radhakrishnan A,Dent H,et al.Personalised antiplatelet therapy in stent thrombosis:observations from the Clopidogrel Resistance in Stent Thrombosis (CREST) registry[J].Heart,2012,98(9):706-711.

[3] Rehman KU,Akhtar T,Sabar MF,et al.Allele frequency distribution of CYP2C19*2 allelic variants associated with clopidogrel resistance in cardiac patients[J].Exp Ther Med,2015,10(1):309-315.

[4] Geisler T,Langer H,Wydymus M,et al.Low response to clopidogrel is associated with cardiovascular outcome after coronary stent implantation[J].Eur Heart J,2006,27(20):2420-2425.

[5] Cheng JW.Ticagrelor:oral reversible P2Y(12) receptor antagonist for the management of acute coronary syndromes[J].Clin Ther,2012,34(6):1209-1220.

[6] Kikkert WJ,van Geloven N,van der Laan MH,et al.The prognostic value of bleeding academic research consortium (BARC)-defined bleeding complications in ST-segment elevation myocardial infarction:a comparison with the TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction),GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries),and ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) bleeding classifications[J].J Am Coll Cardiol,2014,63(18):1866-1875.

[7] Kang HJ,Clare RM,Gao R,et al.Ticagrelor versus clopidogrel in Asian patients with acute coronary syndrome:A retrospective analysis from the platelet inhibition and patient outcomes (PLATO) trial[J].Am Heart J,2015,169(6):899-905.

[8] 魏雪梅，朱慶華，谷世奎,等.替格瑞洛在氯吡格雷抵抗急性心肌梗死患者PCI術(shù)后抗血小板治療中的應(yīng)用效果[J].山東醫(yī)藥,2015,55(15):46-48.

[9] Choi H,Ryu J,Seo H,et al.Is a high maintenance dose of clopidogrel suitable for overcoming clopidogrel resistance in patients[J].Int J Clin Pharm,2015,37(5):758-761.

[10] 李建華,曹劍,范利.氯吡格雷抵抗臨床防治的研究進展[J].中華老年心腦血管病雜志,2015,17(12)：1324-1326.

[11] Levine GN,Jeong YH,Goto S,et al.Expert consensus document:World Heart Federation expert consensus statement on antiplatelet therapy in East Asian patients with ACS or undergoing PCI[J].Nat Rev Cardiol,2014,11(10):597-606.

[12] 彭文星,馮頻頻,石秀錦,等.氯吡格雷抵抗與基因多態(tài)性研究進展[J].中國醫(yī)藥,2016,11(5)：773-776.

[13] 鐘桃娟,劉品明,王景峰,等.新型P2Y12受體抑制劑對急性冠狀動脈綜合征介入治療后患者血小板反應(yīng)性的影響[J].中華心血管病雜志,2016,44(2)：138-143.

[14] Serebruany VL,Sibbing D,DiNicolantonio JJ,et al.Dyspnea and reversibility of antiplatelet agents:ticagrelor,elinogrel,cangrelor,and beyond[J].Cardiology,2014,127(1):20-21.

[15] Cattaneo M,Faioni EM.Why does ticagrelor induce dyspnea[J].Thromb Haemost,2012,108(6):1031-1036.

宋書凱( E-mail：songshukai.wf@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.01.021

R541.4

B

1002-266X(2017)01-0061-03

;2016-08-14)