裘晟晨,金忠棋

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電針治療骨關(guān)節(jié)炎的外周阿片調(diào)制機(jī)制

裘晟晨,金忠棋

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院,金華 322000)

電針是治療骨關(guān)節(jié)炎等慢性炎性痛的常用方法,其中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制已經(jīng)明確,近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性的阿片肽參與慢性炎性痛的外周鎮(zhèn)痛作用,電針可以抑制慢性炎性疼痛,3種阿片肽(內(nèi)啡肽,腦啡肽,強(qiáng)啡肽)及其相應(yīng)受體(MOR,KOR,DOR)參與電針的外周鎮(zhèn)痛作用。

針刺療法;電針;骨關(guān)節(jié)炎;針刺鎮(zhèn)痛;內(nèi)源性阿片肽;作用機(jī)制;研究進(jìn)展

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是中老年人最常見(jiàn)的骨關(guān)節(jié)病,發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而上升,女性患病率高于男性[1]。是目前導(dǎo)致中老年人下肢功能殘疾的主要退行性疾病之一,該病導(dǎo)致的疼痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙嚴(yán)重影響中老年人生活質(zhì)量,加重社會(huì)負(fù)擔(dān)。在OA的治療中,主要分為藥物治療、非藥物治療和手術(shù)治療三大類。臨床上絕大多數(shù)患者可通過(guò)針灸等非藥物療法獲得治愈或緩解,其中電針以其簡(jiǎn)單、方便、安全的特性在臨床非藥物治療OA等慢性炎性痛上得以廣泛運(yùn)用。電針的中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制已經(jīng)明確,外周鎮(zhèn)痛作用有待研究,近年對(duì)電針抗慢性炎性痛的研究發(fā)現(xiàn)存在神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌途徑,認(rèn)為外周阿片系統(tǒng)參與疼痛的調(diào)制。本文就近年來(lái)電針在OA治療中的外周阿片調(diào)制機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 外周阿片系統(tǒng)在OA疼痛調(diào)制中的作用

1.1 炎癥疼痛時(shí)外周內(nèi)源性阿片系統(tǒng)的激活機(jī)制

內(nèi)源性阿片肽(endogenous opioid pepfides, EOP)主要有5大類,即內(nèi)啡肽(endorphin, EP)、腦啡肽(enkephalin, ENK)、強(qiáng)啡肽(dynorphin,DYN)、孤啡肽(orphanin FQ, OFQ)和內(nèi)嗎啡肽(endomorphins, EM)。它們都廣泛分布于機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi),內(nèi)源性阿片肽對(duì)不同阿片受體有一定選擇性,b-EP對(duì)m和d受體的親和力不相上下;ENK對(duì)d型受體有較強(qiáng)的選擇性;DYN是k型受體性配體。OFQ及其ORL受體在結(jié)構(gòu)上分別與阿片肽和阿片受體有眾多的相似之處,但它們的功能卻與阿片肽及其受體完全不同,甚至完全相反的阿片肽類物質(zhì)[2]。EM是對(duì)m阿片受體具有最高親和性的阿片肽[3]。外周炎癥會(huì)引起各種免疫細(xì)胞(T、B淋巴細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,單核細(xì)胞)增多,炎癥過(guò)程中,在黏附分子等導(dǎo)向下遷移到炎癥局部的免疫細(xì)胞可合成大量的EOP;同時(shí),炎癥反應(yīng)促進(jìn)阿片受體在背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion, DRG)合成,轉(zhuǎn)運(yùn)至炎癥局部感覺(jué)神經(jīng)元外周末梢上[4]。這些內(nèi)源性阿片肽激活相應(yīng)的阿片受體,發(fā)揮局部鎮(zhèn)痛作用[5]。

1.2 外周阿片系統(tǒng)降低炎性痛局部周圍感覺(jué)神經(jīng)興奮性

有研究顯示,在實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠關(guān)節(jié)滑膜組織和免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)b-EP、ENK等內(nèi)源性阿片肽大量釋放,其相應(yīng)受體在外周局部感覺(jué)神經(jīng)末梢中的表達(dá)增加,共同參與對(duì)慢性炎性痛的調(diào)控[6-7];觀察到隨著血漿中b-EP水平的下降,關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)痛閾值出現(xiàn)降低[8];b-EP和ENK可抑制RA患者關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞過(guò)度分泌[9];腹腔注射b-EP可抑制CIA大鼠關(guān)節(jié)腫脹疼痛[10];腹腔注射EM-1能抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎所致的炎癥性痛覺(jué)過(guò)敏[11]。足爪局部注射b-EP在造模后3 d、13 d痛閾升高明顯[12];也有研究發(fā)現(xiàn)在膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射阿片受體激動(dòng)劑可減輕患者關(guān)節(jié)痛[13],在手術(shù)后的膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射阿片受體拮抗劑則加重患者關(guān)節(jié)疼痛[14]。這些表明外周阿片系統(tǒng)參與慢性炎性疼痛的調(diào)制。

1.3 外周阿片系統(tǒng)抑制炎性痛局部致炎因子

炎癥時(shí)外周感覺(jué)神經(jīng)末梢數(shù)量增加,且由于炎癥的作用,神經(jīng)鞘膜溶解,使阿片受體激動(dòng)劑更容易接近外周神經(jīng)上的阿片受體,從而參與外周鎮(zhèn)痛。研究發(fā)現(xiàn)除了傳統(tǒng)的外周阿片受體機(jī)制外,外周阿片肽還可能作用于免疫細(xì)胞上的阿片受體,對(duì)免疫細(xì)胞的功能有反饋調(diào)節(jié)作用,參與對(duì)炎性因子的調(diào)控。早已明確,前列腺素、細(xì)胞因子、緩激肽等炎性因子是引起炎性痛的主要介質(zhì)。外周阿片肽水平與炎性痛大鼠的致炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1b(interleukin-1b, IL-1b)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factora, TNF-a)的濃度和mRNA的表達(dá)相關(guān)[15],可引起局部關(guān)節(jié)的疼痛、發(fā)熱和水腫,其中IL-1b、TNF-a起主導(dǎo)作用[16]。前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)也是引起關(guān)節(jié)疼痛的重要炎性介質(zhì)[17]。同時(shí)類風(fēng)關(guān)患者關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞培養(yǎng)上清中甲腦啡肽(met-ENK)和亮腦啡肽(leu-ENK)含量的升高伴隨IL-1b濃度的降低[18],b-EP足爪注射能顯著下調(diào)炎癥局部IL-1b、TNF-a蛋白水平,并對(duì)基因表達(dá)也呈下調(diào)趨勢(shì)[19]。腹腔注射b-EP能抑制炎癥局部IL-1b、TNF-a、PGE2的mRNA表達(dá)和蛋白水平[20],提示外周阿片肽具有抑制致炎性細(xì)胞因子而達(dá)到抗炎鎮(zhèn)痛的效應(yīng)。

綜上所述,外周阿片肽參與炎性痛調(diào)制可能通過(guò)對(duì)局部炎性細(xì)胞因子負(fù)反饋調(diào)節(jié)和降低周圍感覺(jué)神經(jīng)興奮性的作用。外周炎癥時(shí),局部阿片肽受應(yīng)激性刺激(如冷水游泳)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropin releasing factor, CRF)局部注射等影響而釋放[21-22]。電針是否作為一種有效刺激,除了傳統(tǒng)上明確的炎癥抑制效應(yīng)(刺激中樞阿片肽的釋放),通過(guò)參與激活外周尤其是炎癥局部阿片系統(tǒng)從而產(chǎn)生對(duì)OA炎癥疼痛的綜合調(diào)制功能,仍缺少足夠的研究。

2 電針抗慢性炎性痛涉及外周阿片機(jī)制

電針療法作為針灸臨床治療OA的一種常用方法,其抗炎鎮(zhèn)痛效應(yīng)也已十分明確,電針具有良好的鎮(zhèn)痛效應(yīng),但機(jī)理研究主要局限于對(duì)致炎性細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)上[23-24]。針刺鎮(zhèn)痛的中樞阿片機(jī)制已被大量研究證實(shí),但是,臨床上以疼痛局部或鄰近穴位的電針治療效果最佳,也有研究顯示電針能通過(guò)刺激外周阿片肽及其受體的釋放與激活干預(yù)外周疼痛[25-26]。提前向炎性痛大鼠痛敏足跖部注射阿片受體拮抗劑納洛酮20mg,電針對(duì)炎癥局部的鎮(zhèn)痛作用被顯著抑制,在全身注射等劑量納洛酮后,大鼠痛閾值降低更明顯,提示炎癥本身可激活內(nèi)阿片系統(tǒng),存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制,電針可激活外周阿片受體,發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛作用[27]。同樣,CRF的選擇性拮抗劑alpha-helical CRF足跖內(nèi)注射也可部分拮抗電針對(duì)痛敏局部的鎮(zhèn)痛作用[28]。提示電針存在類似于CRF的外周阿片途徑。

2.1 電針后EOP在外周組織中的含量

EOP是針刺鎮(zhèn)痛的重要物質(zhì)基礎(chǔ),對(duì)EP的研究報(bào)道最多。研究發(fā)現(xiàn)電針對(duì)慢性炎性痛的鎮(zhèn)痛效應(yīng)與傳統(tǒng)的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥消炎痛類似,但電針能顯著提高慢性炎癥痛大鼠炎癥局部的b-EP含量,而檢測(cè)消炎痛組大鼠炎癥局部b-EP沒(méi)有明顯變化[29]。針刺能促進(jìn)炎癥局部b-EP合成和釋放,使P物質(zhì)含量下降,進(jìn)而減輕血管擴(kuò)張和通透性,實(shí)現(xiàn)局部鎮(zhèn)痛。100 Hz電針在提高關(guān)節(jié)炎大鼠痛閾的同時(shí)增加炎癥局部組織中b-EP的含量[26];在炎癥初期(6 h內(nèi)),EP、ENK、DYN在外周炎癥局部均有釋放,4 d以后主要增加的是EP。在實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎大鼠模型的踝關(guān)節(jié)組織中met-ENK和leu-ENK的含量顯著低于正常大鼠,但是在炎癥過(guò)程中發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)滑膜組織和免疫細(xì)胞中b-EP、ENK等內(nèi)源性阿片肽釋放,其受體在感覺(jué)神經(jīng)末梢中的表達(dá)增加,并參與對(duì)炎癥疼痛的調(diào)控[30],其鎮(zhèn)痛的外周機(jī)制可能是通過(guò)增加局部b-EP、LEK,減少炎癥局部致痛物質(zhì)前列腺素B、組胺、5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)而實(shí)現(xiàn)[31-32]。

2.2 電針后阿片受體在外周組織中的含量

阿片受體是介導(dǎo)疼痛調(diào)節(jié)的重要受體之一,通過(guò)結(jié)合配體阿片肽發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。在弗氏完全佐劑(complete freund’s adjuvant, CFA)誘導(dǎo)的急性炎性痛模型中,在造模后2 h 和96 h,DRGm阿片受體(mu opioid receptor, MOR)的mRNA表達(dá)水平明顯增加[33]。研究表明阿片受體參與早期炎性痛的調(diào)節(jié)[34-35]。近年來(lái)也有研究發(fā)現(xiàn)電針能有效激活外周阿片受體,蔣永亮等[12]發(fā)現(xiàn)電針治療后,電針組大鼠滑膜組織與MOR、k阿片受體(kappa opioid receptor, KOR)、s阿片受體(delta opioid receptor, DOR)的表達(dá)水平較模型組顯著提高。也有研究[36]發(fā)現(xiàn)電針能上調(diào)CIA大鼠DRG上的b-EP、MOR、KOR、DOR的表達(dá),從而達(dá)到鎮(zhèn)痛效果,其可能機(jī)制是電針等有效刺激促進(jìn)阿片受體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)至初級(jí)傳入神經(jīng)元末梢,EOP更易作用于相應(yīng)的阿片受體,改變阿片受體構(gòu)象變化,激活與阿片受體耦聯(lián)的Gi/Go蛋白,通過(guò)抑制鉀離子外流和減少鈣離子內(nèi)流來(lái)增加感覺(jué)神經(jīng)元細(xì)胞體中鉀的濃度、減少鈣的濃度,使傳導(dǎo)痛覺(jué)信息的神經(jīng)元興奮性降低和/或P物質(zhì)、降鈣素等神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少,從而起到鎮(zhèn)痛作用[37-38]。

3 小結(jié)

OA等慢性炎性痛的治療目前多采用非甾體抗炎藥、免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素。免疫抑制劑存在干預(yù)免疫細(xì)胞而影響鎮(zhèn)痛效應(yīng)的情況[39],非甾體抗炎藥作為常規(guī)的針對(duì)OA用藥,其長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生胃腸道毒副反應(yīng)。從目前的臨床實(shí)際看,僅通過(guò)對(duì)炎性介質(zhì)的抑制來(lái)有效鎮(zhèn)痛(即使用非甾體抗炎藥通過(guò)抗炎達(dá)到鎮(zhèn)痛效應(yīng))難以經(jīng)常奏效。外周阿片肽參與炎性痛調(diào)制可能通過(guò)對(duì)局部炎性介質(zhì)的調(diào)控或周圍感覺(jué)神經(jīng)興奮性的抑制的雙重作用。電針能作為一種有效刺激通過(guò)參與激活外周尤其是炎癥局部阿片系統(tǒng),進(jìn)而發(fā)揮治療慢性炎性痛的作用。電針作為一種綠色療法,受到醫(yī)療界的廣泛認(rèn)可,應(yīng)該推進(jìn)電針在OA康復(fù)治療中的應(yīng)用,同時(shí)也要根據(jù)患者的具體情況,制定合理的治療計(jì)劃,使用綜合療法,尋求最佳配伍以達(dá)到最佳療效。目前關(guān)于OA的治療無(wú)明確統(tǒng)一療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),在規(guī)范OA的治療機(jī)理和綜合療法的規(guī)范化、系統(tǒng)化方面,還需要康復(fù)工作者不斷努力。

[1] Johnson VL, Hunter DJ. The epidemiology of osteoarth- ritis[J]., 2014,28(1):5- 15.

[2] Reinscheid RK, Nothacker HP, Bourson A,. Orpha- nin FQ: a neuropeptide that activates an opioidlike G protein-coupled receptor[J]., 1995,270(5237): 792-794.

[3] Zadina JE, Hackler L, Ge LJ,. A potent and selective endogenous agonist for the mu-opiate receptor[J]., 1997,386(6624):499-502.

[4] Coggeshall RE, Zhou S, Carlton SM. Opioid receptors on peripheral sensory axons[J]., 1997,764(1-2): 126-132.

[5] Hassan AH, Ableitner A, Stein C,. Inflammation of the rat paw enhances axonal transport of opioid receptors in the sciatic nerve and increases their density in the inflamed tissue[J]., 1993,55(1):1185- 1195.

[6] Mousa SA, Straub RH, Sch?fer M,. Beta-endorphin, Met-enkephalin and corresponding opioid receptors within synovium of patients with joint trauma, osteoarthritis and rheumatoid arthritis[J]., 2007,66(7):871-879.

[7] Kapitzke D, Vetter I, Cabot PJ. Endogenous opioid analgesia in peripheral tissues and the clinical implications for pain control[J]., 2005,1(4):279-297.

[8] Elbeialy A, Elbarbary M, Kamel M. Peripheral beta- endorphin in rheumatoid arthritis. A correlation with the disease activity[J]., 1997,26(2):88 -91.

[9] Walker JS. Anti-inflammatory effects of opioids[J]., 2003,521:148-160.

[10] Yin H, Yu M, Cheng H,. Beta-endorphin prevents collagen induced arthritis by neuroimmuno-regulation pathway[J].,2005,26(6):739- 744.

[11] 李正紅,單立冬,蔣星紅,等.內(nèi)嗎啡肽-1的鎮(zhèn)痛作用[J].中國(guó)藥理學(xué)報(bào),2001,22(11):18-22.

[12] 蔣永亮,何曉芬,尹小虎,等.電針干預(yù)關(guān)節(jié)炎大鼠慢性痛的抗炎和促滑膜阿片系統(tǒng)的作用[J].中國(guó)針灸, 2015,35(9):917-921.

[13] Dionne RA, Lepinski AM, Gordon SM,. Analgesic effects of peripherally administered opioids in clinical models of acute and chronic inflammation[J]., 2001,70(1):66-73.

[14] Stein C. The control of pain in peripheral tissue by opioids[J]., 1995,332(25):1685-1690.

[15] Ernest HS, Choy MD, Gabriel S,. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis[J]., 2001,344(21):907-946.

[16] Feldmann M, Brennan F, Maini R. Role of cytokines in rheumatoid arthritis[J]., 2003,14 (11):397-440.

[17] Sehgal N, Smith HS, Manchikanti L. Peripherally acting opioids and clinical implications for pain control[J]., 2011,14(3):249-258.

[18] Shiga H, Yoshino S, Nakamura H,. Role of opioid peptide in rheumatoid arthritis-detection of methionine- enkephalin and leucine-enkephalin in synovial tissue[J]., 1993,42(3Pt1):243-249.

[19] 裘晟晨,方劍喬,蔣永亮,等.b-內(nèi)啡肽足爪注射對(duì)慢性炎性痛大鼠局部炎性因子的抑制作用[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2013,37(4):366-369.

[20] 黃壘,方劍喬,蔣永亮,等.b-內(nèi)啡肽腹腔注射對(duì)慢性炎性痛大鼠局部炎性因子的抑制作用[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2013,37(3):229-233.

[21] Stein C, Gramsch C, Herz A. Intrinsic mechanisms of antinociception in inflammation: local opioid receptors and beta-endorphin[J]., 1990,10(4):1292- 1298.

[22] Mousa SA. Morphological correlates of immune-media- ted peripheral opioid analgesia[J]., 2003,521:77-87.

[23] 方劍喬,闞方巨.電針對(duì)膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠的鎮(zhèn)痛效應(yīng)和抗體、IL-1b水平的影響[J].浙江中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2003,27(1):57-60.

[24] 王瑞輝,楊介賓.電針對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠IL-1和IL-6活性的影響[J].陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2001,24(4): 43-45.

[25] 趙倉(cāng)煥,楊介賓,宋開源.電針對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠炎癥局部b-EP和LEK含量的影響[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,1999,5(8):58-60.

[26] 蒯樂(lè),楊華元,蔣潔,等.多因素量化參數(shù)電針對(duì)大鼠炎癥痛鎮(zhèn)痛作用的比較[J].中國(guó)針灸,2008,28(11):829 -832.

[27] Zhang GG, Yu C, Lee W,. Involvement of peripheral opioid mechanisms in electroacupuncture analgesia[J].(), 2005,1(5):365-371.

[28] Sekido R, Ishimaru K, Sakita M. Corticotropin-releasing factor and interleukin-1beta are involved in the electroacupuncture-induced analgesic effect on inflammatory pain elicited by carrageenan[J].,2004,32(2):269-279.

[29] 何曉芬,方劍喬,蔣永亮,等.電針治療慢性炎性痛的促外周beta-END釋放作用[J].上海針灸雜志,2013,32 (5):407-408.

[30] Wu Q, Hultenby K, Lindgren UJ. Tissue levels of leu- enkephalin in rats with adjuvant arthritis[J].,2005,158(1-2):34-39.

[31] Mousa SA, Straub RH, Sch?fer M,. Beta-endorphin, Met-enkephalin and corresponding opioid receptors within synovium of patients with joint trauma, osteoarthritis and rheumatoid arthritis[J]., 2007,66(7):871-879.

[32] Kapitzke D, Vetter I, Cabot PJ. Endogenous opioid analgesia in peripheral tissues and the clinical implications for pain control[J]., 2005,1(4):279-297.

[33] Puehler W, Rittner HL, Mousa SA,. Interleukin-1 beta contributes to the upregulation of kappa opioid receptor mrna in dorsal root ganglia in response to peripheral inflammation[J]., 2006,141(2): 989-998.

[34] Tanaka N, Sakahashi H, Sato E,. The efficacy of intra-articular analgesia after total knee arthroplasty in patients with rheumatoid arthritis and in patients with osteoarthritis[J]., 2001,16(3):306-311.

[35] Yu L, Yang F, Luo H,. The role of TRPV1 in different subtypes of dorsal root ganglion neurons in rat chronic inflammatory nociception induced by complete Freund’s adjuvant[J]., 2008,4:61.

[36] Fang JQ, Jiang YL, Qiu SC,. Involvement of peripheral beta-endorphin and mu, delta, kappa opioid receptors in electroacupuncture analgesia for prolonged inflammatory pain of rats[J]., 2013,11 (2):375-383.

[37] Schroeder JE, Fischbach PS, Zheng D,. Activation of mu opioid receptors inhibits transient high- and low-threshold Ca2﹢currents, but spares a sustained current[J]., 1991,6(1):l3-20.

[38] Khasabova IA, Harding-Rose C, Simone DA,. Differential effects of CB1 and opioid agonists on two populations of adult rat dorsal root ganglion neurons[J]., 2004,24(7):1744-1753.

[39] Cabot PJ. Immune-derived opioids and peripheral antino- ciception[J]., 2001,28(3): 230-232.

2016-12-26

1005-0957(2017)05-0635-04

R246.2

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2017.05.0635

裘晟晨(1988—),女,碩士生,Email:576051818@qq.com