王成德，王愛，劉杭

(濰坊市益都中心醫(yī)院，山東青州262500)

宮頸癌是最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，多見于40～49歲的婦女。目前，化療已成為治療宮頸癌的重要手段之一。新輔助化療是在對(duì)腫瘤進(jìn)行手術(shù)或放療前先進(jìn)行2～3個(gè)療程的化療方法，能夠明顯提高手術(shù)切除率、降低腫瘤浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。根據(jù)給藥途徑不同可分為新輔助介入動(dòng)脈化療與新輔助靜脈化療，新輔助介入動(dòng)脈化療是通過直接對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}灌注化療藥物，相比于新輔助靜脈化療，其優(yōu)勢(shì)在于一方面增加了局部的藥物濃度，另一方面降低了全身的藥物濃度?；|(zhì)細(xì)胞分泌的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(SDF-1)是一種趨化因子，可以激活和吸引白細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞。CXCR4是SDF-1的受體，其在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移中起著重要作用。研究表明，CXCR4/SDF-1軸可通過激活MAPK通路，調(diào)控宮頸癌細(xì)胞的黏附能力，進(jìn)而調(diào)控腫瘤細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)的表達(dá)，使得腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位更容易脫落，侵襲入細(xì)胞外基質(zhì)和血管，參與宮頸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[2]。2012年8月～2014年12月，我們對(duì)72例行新輔助介入動(dòng)脈化療的ⅠB～ⅡB期宮頸癌患者腫瘤組織SDF-1、CXCR4的表達(dá)情況進(jìn)行了檢測(cè)，探討新輔助介入化療對(duì)宮頸癌組織SDF-1、CXCR4表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期在我院就診的72例ⅠB～ⅡB期宮頸癌患者，年齡33～56歲、中位年齡44歲。均經(jīng)宮頸腫瘤組織病理檢查確診，病理類型為鱗癌59例、腺癌11例、腺鱗癌2例。按2009年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰb期42例、Ⅱa期17例、Ⅱb期13例。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次接受治療；腫瘤直徑≥4 cm；婦科檢查示宮頸旁軟組織增厚。隨機(jī)分為新輔助介入動(dòng)脈化療組(治療組)36例和新輔助靜脈化療組(對(duì)照組)36例。兩組年齡、病情程度等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 化療方法 治療組采用新輔助介入動(dòng)脈化療，經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管至對(duì)側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈，造影顯示子宮動(dòng)脈或腫瘤主要供血?jiǎng)用}，靶血管內(nèi)注入化療藥物總量的1/2，然后退出導(dǎo)管，在腹主動(dòng)脈成袢后插入同側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈，造影顯示子宮動(dòng)脈或腫瘤主要供血?jiǎng)用}，靶血管內(nèi)注入剩余的化療藥物。對(duì)鱗癌患者采用長(zhǎng)春新堿1 mg/m2+博來霉素25 mg/m2+順鉑60 mg/m2+絲裂霉素10 mg/m2的化療方案，對(duì)腺鱗癌及腺癌患者采用阿霉素30 mg/m2+順鉑70 mg/m2的化療方案。對(duì)照組采用長(zhǎng)春新堿1 mg/m2+博來霉素25 mg/m2的介入靜脈化療方案。兩組均間隔2周后重復(fù)一次給藥。

1.3 近期療效評(píng)價(jià) 化療結(jié)束2周后，由兩位婦科醫(yī)師進(jìn)行常規(guī)婦科檢查，同時(shí)行盆腔MR檢查，綜合評(píng)定化療的近期療效。完全緩解(CR)為腫瘤全部消失，且沒有發(fā)生新病灶；部分緩解(PR)為腫瘤縮小>50%，且沒有發(fā)生新病灶；病灶穩(wěn)定(SD)為腫瘤大小改變≤25%，且沒有發(fā)生新病灶；疾病進(jìn)展(PD)為腫瘤體積無明顯縮小，有新病灶發(fā)生。以CR+PR計(jì)總有效率評(píng)價(jià)近期療效。

1.4 化療不良反應(yīng)評(píng)估 采用WHO有關(guān)抗癌藥不良反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)，分為 0～4 度。分別觀察惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)，每周復(fù)查血常規(guī)1～2次、肝腎功能1次。計(jì)算2度及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.5 宮頸癌組織SDF-1、CXCR4蛋白表達(dá)檢測(cè) 采用免疫組織化學(xué)SP法。收集術(shù)前宮頸活檢組織及化療后手術(shù)切除的宮頸癌組織，制備5 μm厚切片，依次進(jìn)行脫蠟水化、抗原修復(fù)、孵育、顯色、復(fù)染、分化封片等處理。然后用高倍顯微鏡進(jìn)行觀察、計(jì)數(shù)，依據(jù)染色強(qiáng)度和陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比分別進(jìn)行評(píng)分，兩項(xiàng)相加得出綜合評(píng)定結(jié)果。①染色強(qiáng)度評(píng)分：0分為沒有染色；1分為染色呈淡黃色；3分為染色呈黃色至棕黃色；2分為染色強(qiáng)度介于淡黃色與黃色之間。②陽(yáng)性細(xì)胞百分比評(píng)分：0分為陽(yáng)性細(xì)胞≤10%；1分為陽(yáng)性細(xì)胞>10%～25%；2分為陽(yáng)性細(xì)胞>25%～50%；3分為陽(yáng)性細(xì)胞>50%?？偡e分=陽(yáng)性細(xì)胞百分比評(píng)分+染色強(qiáng)度評(píng)分。以總積分0～3分為陰性，≥4分為陽(yáng)性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料比較行χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 對(duì)照組CR 2例、PR 29例、SD 5例、PD 0例、總有效率為86.11%，治療組分別為5、28、3、0例及91.67%，兩組近期療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組發(fā)生2度及以上不良反應(yīng)25例，發(fā)生率為69.4%，對(duì)照組發(fā)生2度及以上不良反應(yīng)34例，發(fā)生率為94.4%，治療組化療期間不良反應(yīng)發(fā)生低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 兩組化療前后宮頸癌組織SDF-1及CXCR4蛋白表達(dá)比較 治療組化療前SDF-1蛋白陽(yáng)性29例、化療后陽(yáng)性20例，化療后SDF-1蛋白陽(yáng)性表達(dá)率低于化療前(P<0.05)。治療組化療前CXCR4蛋白陽(yáng)性30例、化療后陽(yáng)性21例，化療后CXCR4蛋白陽(yáng)性表達(dá)率低于化療前(P<0.05)。對(duì)照組化療前SDF-1蛋白陽(yáng)性30例、化療后陽(yáng)性20例，化療后SDF-1蛋白陽(yáng)性表達(dá)率低于化療前(P<0.05)。對(duì)照組化療前CXCR4蛋白陽(yáng)性29例、化療后陽(yáng)性19例，化療后CXCR4蛋白陽(yáng)性表達(dá)率低于化療前(P<0.05)。兩組化療后SDF-1及CXCR4表達(dá)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

3 討論

宮頸癌是婦科最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于乳腺癌，并呈年輕化的趨勢(shì)[3]。宮頸癌的發(fā)病因素很多，其中高危型人乳頭瘤病毒(HPV)持續(xù)感染是宮頸癌的主要危險(xiǎn)因素。HPV是一種球形DNA病毒，能導(dǎo)致人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖，其有很多不同的類型，其中HPV-16是導(dǎo)致宮頸癌的主要亞型。研究表明，HPV-16可以通過提高CXCR4的運(yùn)動(dòng)能力來誘導(dǎo)趨化因子CXCR4的高表達(dá)，進(jìn)而刺激表達(dá)活躍的細(xì)胞系在人工基底膜的侵入，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[4,5]。

宮頸癌的治療方式主要以手術(shù)和放療為主，但是對(duì)于宮頸癌Ⅱb期及以上分期患者，其5年生存率約在50%[6]。隨著化療藥物的不斷更新、給藥途徑和給藥方法的不斷改善，化療已從姑息治療轉(zhuǎn)變?yōu)橹委煂m頸癌的重要手段之一。目前新輔助化療已經(jīng)成為最常用的化療方法，其給藥途徑主要有靜脈全身給藥和介入動(dòng)脈給藥兩種方式，其中新輔助介入動(dòng)脈化療其原理是應(yīng)用血管性介入技術(shù),在動(dòng)脈內(nèi)超選擇性插管進(jìn)行相應(yīng)的化療，包括單純動(dòng)脈化療藥物灌注及動(dòng)脈化療栓塞等。這樣避免了藥物第一次經(jīng)過肝腎等組織時(shí)的首過效應(yīng)，并減少了藥物與血漿蛋白結(jié)合而失活的可能，可有效提高局部組織化療藥物血藥濃度,使抗癌藥物效價(jià)顯著上升[7～9]，因而更有利于提高化療療效，并且不良反應(yīng)發(fā)生率低。劉萍等[10]研究表明，介入動(dòng)脈化療后癌組織內(nèi)化療藥物的峰值較靜脈化療高2.1倍，曲線下面積是靜脈化療的1.7倍。腫瘤供血?jiǎng)用}完全栓塞后，腫瘤達(dá)到了去血管化，腫瘤體積顯著縮小，腫瘤與周圍組織的粘連減輕，便于手術(shù)分離，可以降低術(shù)中出血，從而提高腫瘤的手術(shù)切除率。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組近期療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因一方面與病例數(shù)少有關(guān)，另一方面與未對(duì)后續(xù)手術(shù)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)、無法觀察兩種方法對(duì)手術(shù)治療的影響有關(guān)。但是治療組患者化療期間2度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，分析原因?yàn)樾螺o助介入動(dòng)脈化療在增加局部藥物濃度的同時(shí)減少了全身的藥物濃度，從而明顯降低了患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。

SDF-1是一種骨髓基質(zhì)細(xì)胞的分泌型因子，對(duì)淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)分化具有重要作用，其具有多種生物學(xué)功能，能夠顯著趨化CXCR4。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞能夠分泌SDF-1，促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)血管的形成和腫瘤細(xì)胞的遷移，從而導(dǎo)致腫瘤的快速生長(zhǎng)，因此SDF-1、CXCR4的水平可以反映腫瘤的活性。本研究所用的化療藥物順鉑能夠破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，阿霉素能夠干擾DNA和RNA的合成，博來霉素能夠引起DNA鏈的斷裂，長(zhǎng)春新堿主要抑制微管蛋白的聚合而影響紡錘體微管的行成，還可干擾蛋白質(zhì)代謝及抑制RNA多聚酶的活力，均對(duì)DNA和(或)RNA有一定的破壞作用。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組術(shù)后宮頸癌組織SDF-1、CXCR4陽(yáng)性表達(dá)率均低于術(shù)前，表明新輔助介入動(dòng)脈化療能顯著降低宮頸癌組織中SDF-1和CXCR4蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移。

綜上所述，新輔助介入動(dòng)脈化療治療晚期宮頸癌臨床療效好，不良反應(yīng)少，是一種安全有效的給藥途徑，值得臨床推廣應(yīng)用。