宋如瑩，丁潤濤，崔文

（1.青島大學醫(yī)學部，山東青島 266000；2.濟寧醫(yī)學院法醫(yī)學與醫(yī)學檢驗學院，山東濟寧 272067）

·綜述·

心肌梗死和心臟傳導系統(tǒng)病變在心源性猝死中的作用

宋如瑩1，2，丁潤濤2，崔文2

（1.青島大學醫(yī)學部，山東青島 266000；2.濟寧醫(yī)學院法醫(yī)學與醫(yī)學檢驗學院，山東濟寧 272067）

心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）是由心臟原因引起的突然死亡，最常見于冠心病，且很多合并心肌梗死。但某些SCD（包括早期心肌梗死）由于發(fā)生突然，在極短的時間內即可引起死亡，肉眼和鏡下缺乏典型的形態(tài)學改變，是目前研究的重點及難點。心肌梗死與心臟傳導系統(tǒng)（cardiac conduction system，CCS）異常引起SCD的原因都與冠狀動脈粥樣硬化密切相關，本文從形態(tài)學和分子生物學兩個方面入手，對心肌梗死與CCS病變引起心臟功能障礙的相關研究進行綜述，以進一步揭示兩者之間的相關性，對今后心肌梗死引起猝死機制方面的研究提供線索，為SCD的法醫(yī)學診斷提供幫助。

法醫(yī)病理學；猝死，心臟；綜述；冠心病；心肌梗死；心臟傳導系統(tǒng)

心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）患者在死前可有或無明顯心臟病表現，其在成人猝死死因中占首位，劉國慶等[1]曾報道148例猝死者中SCD占63.51%，急性心肌梗死占9%。另有報道[2]，陳舊性心肌梗死在SCD中所占比例可達29.11%。SCD以原有潛在心臟結構病變?yōu)椴±砘A，在此基礎上，可導致心肌梗死（myocardial infarction）和心臟傳導系統(tǒng)（cardiac conduction system，CCS）疾病[3]。研究[4，5]證明，在SCD與非SCD的死亡案例中，CCS形態(tài)學異常、間隙連接蛋白或離子通道及其受體表達的改變可能與多種致死性心律失?；蛐乃サ燃膊』虿±頎顟B(tài)有關，但有關心肌梗死與CCS疾病之間的相關性少有報道。

1 心肌梗死與SCD

心肌梗死常見的原因為冠狀動脈粥樣硬化，病變處斑塊內出血使血管內皮損傷，血小板聚集，引發(fā)血栓形成，阻塞血流[6]。另外還有一些非冠狀動脈粥樣硬化的原因引起心肌缺血和心肌梗死，包括冠狀動脈痙攣或外源性栓塞、冠狀動脈發(fā)育畸形、血管炎、冠狀動脈肌橋形成、冠狀動脈夾層、肥厚型心肌病等，以及引起心肌需氧量急劇增加的疾病，如甲狀腺功能亢進癥、過度情緒激動或勞累及使用精神興奮劑等[6，7]。劉書秀等[8]曾報道非冠狀動脈粥樣硬化性心肌梗死死亡案例16例，并分析其梗死原因可能與兒茶酚胺分泌、感染手術、房顫引起血栓脫落、甲狀腺激素的擬交感作用、免疫因素等有關，但最終的結局均為心肌灌注減少，缺血、缺氧導致心肌梗死。近期有研究[9]證明，反復發(fā)生的心肌梗死可能與微血管阻塞有關。

心肌梗死發(fā)生后，梗死灶一般在6h后肉眼方可辨認，約4 d后梗死灶邊緣可有充血、出血反應帶，10 d左右可有肉芽組織增生，14 d形成灰白色瘢痕，這與心肌梗死的區(qū)域、范圍及血管的代償再通能力有關[6]。在法醫(yī)學中，主要通過HE染色、特殊染色（如苦味酸染色）、心肌酶學等免疫組織化學技術來確定心肌梗死的存在[7]。

明確診斷心肌梗死一直是臨床上的一項挑戰(zhàn)，因多數心肌梗死患者缺乏典型的臨床表現，發(fā)作時間短，且多是在睡眠、休息或輕度活動中死亡，并沒有明顯能識別的誘因，部分冠心病患者平時并無癥狀，猝死為其首發(fā)臨床表現，解剖時才發(fā)現有心肌梗死存在[10]，因此，在臨床上發(fā)現早期診斷心肌梗死的可靠指標具有重要意義。近期研究[11]證明，補體C4d沉積的增加可以作為早期心肌梗死的識別標志，這可能會為法醫(yī)學早期心肌梗死的診斷提供新的思路。

心肌梗死的猝死機制復雜、多樣。心肌梗死是否導致猝死與阻塞的冠狀動脈位置、血流量減少的程度有關，同時，與側支的代償能力、神經內分泌以及心肌細胞的功能狀態(tài)或需氧情況也有關[7]。心肌梗死引起猝死的機制主要為心律失常、急性循環(huán)障礙、心肌梗死后并發(fā)室壁瘤破裂等[7]。

2 CCS病變與SCD

2.1 常見CCS的病理改變[12，13]

CCS由竇房結、房內束（又稱結間束）、房室結、希氏束（又稱房室束）、左束支和右束支及其終末纖維網構成，CCS存在增齡性改變，約40歲左右開始退化，即起搏細胞和過渡細胞減少并由脂肪組織或（和）增生的纖維組織所取代。脂肪浸潤或纖維化按面積進行分級：0～25%為Ⅰ級，25%～50%為Ⅱ級，大于50%為Ⅲ級。竇房結纖維化和脂肪浸潤40歲以下出現、41～60歲達到或超過Ⅱ級、61～70歲達到或超過Ⅲ級為病理性改變。房室結脂肪浸潤50歲以下超過Ⅱ級、70歲以上超過Ⅲ級為病理性改變。除此之外，CCS病理學形態(tài)改變還包括動脈狹窄、炎癥、出血、腫瘤、發(fā)育異常、淀粉樣變等。

2.2 CCS的分子生物學研究

2.2.1 HCN基因

CCS中自律性最高的是竇房結，其自律性產生的基礎是竇房結細胞自發(fā)性動作電位的產生，其靜息膜電位、動作電位形態(tài)和時程與鉀離子（K+）通道密切相關[14]。K+通道表達的區(qū)域不同，使得從竇房結和心房到心室肌細胞（甚至心室肌內膜到中層到心包膜）動作電位形態(tài)和時程也不相同[15]。心臟動作電位的產生與超極化激活陽離子電流通道結構蛋白也密切相關，由HCN基因編碼，調控起搏，參與竇房結細胞自發(fā)性舒張期膜去極化過程[16]。張洪濤[5]證明急性心肌梗死后右心室心肌細胞HCN2、HCN4的表達增加，并認為病態(tài)竇房結綜合征、房顫等多種心律失?？赡芘cHCN4基因突變有關。

2.2.2 雷諾定受體

1970 年人們發(fā)現了雷諾定受體（又稱蘭尼堿受體，ryanodine receptor，RyR）[17]，主要在心肌上表達的是RyR2[18]，作為調節(jié)鈣離子（Ca2+）進出的離子通道，能與許多調節(jié)其開閉的蛋白質及其他通道調節(jié)因子（Ca2+、Mg2+、ATP、FKBP12.6、rapamycin等）相結合[19]，發(fā)揮其功能。許多致死性心律失?；蛐牧λソ叩燃膊』虿±頎顟B(tài)與RyR2的變異或調節(jié)異常有關。刑景軍[4]分別對37例SCD與40例非SCD者的竇房結、房室結、希氏束3個部位進行取材，利用免疫組織化學技術證明心竇房結區(qū)、房室結區(qū)、希氏束RyR2的增齡性表達，且SCD組的表達量低于非SCD組。

2.2.3 間隙連接半通道蛋白

心肌細胞間的間隙連接在保證心臟的正常傳導功能中占有十分重要的地位，間隙連接半通道連接素蛋白（Cx）是細胞間電偶聯的基礎，心臟上主要表達Cx37、Cx40、Cx43、Cx45[20]。張洪濤[5]選用21例SCD與18例非SCD利用免疫組織化學技術發(fā)現正常成人竇房結中Cx45表達較多，SCD組的表達顯著減少；Cx40在非SCD組竇房結中少量表達，SCD組中表達微量或不表達。王超群等[21]利用40例心臟標本檢測竇房結中Cx43蛋白的表達，證明Cx43的表達具有增齡性。

2.2.4 CCS病變的其他相關基因

CCS相關基因的突變可引起致死性的心律失常。de la Rosa等[22]利用逆轉錄PCR及免疫組織化學技術對QT間期延長綜合征的轉基因小鼠進行研究，證明抑制KCNQ1基因表達可以導致早期鈉離子通道結構的改變及CCS的畸形。Kazemian等[23]報道了1例25歲女性兒茶酚胺誘導的多形性室性心動過速死者，基因測序發(fā)現RyR2第90個外顯子發(fā)生錯義突變而導致4153殘基由絲氨酸突變?yōu)榫彼?。Koizumi等[24]對敲除浦肯野纖維轉錄因子Irx3的小鼠進行研究，發(fā)現其易發(fā)生致死性室顫。這可能會促進法醫(yī)學猝死分子生物尸檢技術的發(fā)展。

3 心肌梗死對CCS的影響

心肌梗死最多見于冠心病，而導致SCD的最主要原因也是冠心病，很多臨床研究都提示心肌梗死后的患者更易引發(fā)心律失常，且伴發(fā)心律失常的患者更易發(fā)生SCD[25-28]，但有關心肌梗死與CCS病變的相關性研究并不多見，缺乏心肌梗死后引起CCS病變的最直接的證據，且相關機制也不十分清楚。因此，研究心肌梗死與CCS的相關性在法醫(yī)學中具有一定的意義。

Cochet等[25]針對187名急性心肌梗死緩解后的患者進行了預后評估，發(fā)現發(fā)生急性心肌梗死后發(fā)生心血管意外的概率明顯增加，但是，具體機制并不十分清楚，也可能與心肌梗死后引起了CCS異常有關。曾有報道[26]對5983名急性心肌梗死患者進行連續(xù)研究，經過多因素的變量分析得出心肌梗死后伴房顫的患者發(fā)生SCD的概率為不伴房顫患者的1.3倍，這提示心肌梗死后的房顫可能是引起CCS異常的一種臨床表現。CCS異常表現為電生理功能的紊亂甚至可引發(fā)致死性的室顫或心搏驟停，而且經常發(fā)生在心肌梗死階段，這可能與浦肯野纖維的傳導功能障礙有關[27]。Radojevic等[28]曾報道一名63歲男性反復右心房梗死的病例，分析其死因可能與梗死累及竇房結引起心動過緩、PR間期延長有關。臨床資料證明，非ST段抬高型心肌梗死更易累及CCS，出現各種傳導阻滯，伴有CCS梗死的患者一般心肌梗死面積較小，但發(fā)生異位起搏、室速、室顫、傳導阻滯甚至停搏的概率明顯增加[29，30]。曾有報道[31]室間隔近房室結處一直徑1 cm的微小心內膜下梗死引起猝死的案例，分析可能與梗死累及房室結有關。近期報道[32]，一名35歲男性隱匿性心肌梗死患者，生前符合SCD的診斷標準，解剖發(fā)現冠狀動脈前降支中度粥樣硬化伴血栓形成，左心室前壁及室間隔有界限清楚的直徑8 cm梗死灶，鏡檢發(fā)現其梗死區(qū)伴早期肉芽組織增生（梗死后7～10 d形成）及再次梗死表現，死亡之前無任何陽性體征，也無相關家族史及不良生活習慣，但其具體死亡機制并不清楚，這可能與心肌梗死累及CCS有關。所以，心肌梗死發(fā)生后，梗死部位、面積、心肌的功能狀態(tài)等直接決定了患者的預后，梗死后成纖維細胞的聯結、纖維增生、瘢痕形成等一系列改變使CCS的電生理功能發(fā)生紊亂，進而引發(fā)心律失常、收縮障礙等是最終導致SCD的重要機制[33，34]。

值得注意的是，竇房結動脈和房室結動脈大多由右冠狀動脈供血，Song等[35]利用螺旋CT對可見的496名韓國人的竇房結動脈進行統(tǒng)計，發(fā)現由右冠狀動脈供血比例為53.4%。房室結動脈90%來自右冠狀動脈[12]。右冠狀動脈狹窄導致供血不足必然影響CCS的變化，例如，結細胞數量逐漸減少和間質不斷增生。竇房結長期供血不足會引起起搏障礙，甚至引起心臟停搏。王超群等[36]對24例肉眼可見右冠狀動脈主干粥樣硬化心臟標本的竇房結組織行HE、Masson染色，然后統(tǒng)計竇房結間質增生情況，對影響竇房結間質增生的年齡及其右冠狀動脈狹窄程度兩個因素做回歸分析，表明右冠狀動脈粥樣硬化對竇房結間質增生的影響強度約為年齡的2.16倍。這提示CCS的形態(tài)學改變可能與右冠狀動脈粥樣硬化及心肌梗死也有潛在聯系。

4 展望

心肌梗死后發(fā)生CCS異常的概率明顯增加，而伴心律失常的心肌梗死患者發(fā)生SCD的概率增加，這提示我們，在法醫(yī)病理學的研究中，對猝死個體的CCS進行形態(tài)學及有關免疫學指標的測定，以研究心肌梗死與CCS病變的相關性是有意義的。但由于標本收集困難、CCS組織體積小且有位置變異等因素造成取材困難，使相關研究難以開展。心肌梗死是否引起CCS形態(tài)學及離子通道發(fā)生某些改變，CCS的這些病變是否為心肌梗死導致SCD的重要機制，有待進一步研究。

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Impact of M yocardial Infarction and Abnormalities of Cardiac Conduction System on Sudden Cardiac Death

SONG Ru-ying1,2,DING Run-tao2,CUIWen2
（1.Medical College of Qingdao University,Qingdao 266000,China;2.Forensic Medicine and Medical Laboratory Science of Jining Medical University,Jining 272067,China）

Sudden cardiac death（SCD）,most commonly seen in coronary heart disease,is a kind of sudden death caused by series of cardiac parameters,which usually combines w ith myocardial infarction. However,some SCDs（including early myocardial infarction）happen suddenly and cause death in a very short time.In these circumstances,typical morphological changes are lack in macroscopic or microscopic fields,which make such SCDs become the emphasis and difficulty in the present research.SCD caused by myocardial infarction and abnormalities of cardiac conduction system（CCS）is related to atherosclerosis of coronary artery closely.This paper review s cardiac dysfunction caused by m yocardial infarction and diseases of CCS from morphology and molecular biology,and explores potential relationship between them.This paper aims to provide clues to the mechanism of myocardial infarction related sudden death and possible assistance for forensic diagnosis of SCD.

forensic pathology;death,sudden,cardiac;review;coronary disease;myocardial infarction; cardiac conduction system

DF795.1

：A

10.3969/j.issn.1004-5619.2017.02.014

1004-5619（2017）02-0171-04

2016-06-30）

（本文編輯：張建華）

宋如瑩（1989—），女，碩士研究生，主要從事心肌梗死與心臟傳導系統(tǒng)異常的相關性研究；E-mail：ruyingsong@ 163.com

崔文，男，教授，主要從事法醫(yī)病理學研究；E-mail：cuiwenmd@163.com