羅宇君，張雅敏，劉子榮

(1天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津300193；2天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心)

·綜述·

肝移植術(shù)后非吻合口膽管狹窄原因的防治研究進展

羅宇君1，張雅敏2，劉子榮2

(1天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津300193；2天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心)

肝移植術(shù)后并發(fā)癥中以膽管并發(fā)癥較為多見，而非吻合口膽道狹窄是膽管并發(fā)癥中最常見也是最難以處理的并發(fā)癥之一。目前普遍認(rèn)為肝移植術(shù)后非吻合口膽管狹窄的可能原因包括供肝熱缺血損傷、供肝灌洗相關(guān)損傷、供肝冷保存-再灌注損傷、肝動脈血供不足、移植排斥反應(yīng)、ABO血型不相容、巨細(xì)胞病毒感染等。針對上述因素的防治手段包括提高外科手術(shù)技術(shù)、改良供肝灌洗方式、術(shù)后應(yīng)用抗凝藥物、供肝血管重建、應(yīng)用免疫抑制藥物、積極抗病毒治療等。

肝移植術(shù)；膽管并發(fā)癥；非吻合口膽管狹窄

經(jīng)過幾十年不斷發(fā)展，肝移植術(shù)已成為治療各類晚期肝病惟一有效的方法[1]。目前我國各大移植中心的肝移植手術(shù)成功率保持在90%左右，術(shù)后5年生存率也接近80%，但肝移植術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率并未見明顯降低。膽管并發(fā)癥為肝移植術(shù)后常見并發(fā)癥，其發(fā)生率在7%～30%[2]，與膽管并發(fā)癥相關(guān)的病死率為6.0 %～12.5%[3]。在肝移植相關(guān)膽管并發(fā)癥中，以非吻合口膽管狹窄最為常見，也是最難處理的膽管并發(fā)癥之一。目前認(rèn)為肝移植術(shù)后非吻合口膽管狹窄的原因主要包括供肝熱缺血損傷、供肝灌洗相關(guān)損傷、供肝冷保存-再灌注損傷、肝動脈血供不足、移植排斥反應(yīng)、ABO血型不相容、巨細(xì)胞病毒感染等，現(xiàn)就上述因素的防治進展綜述如下。

1 供肝熱缺血損傷

在靜息狀態(tài)下，人體內(nèi)最大的耗氧器官是肝臟，而肝臟熱缺血損傷的實質(zhì)就是肝臟缺氧及其引起的一系列酶促反應(yīng)。目前國內(nèi)諸多移植中心普遍認(rèn)為在供肝熱缺血時間最好控制在5 min以內(nèi)，當(dāng)超過10 min時會誘發(fā)肝移植術(shù)后膽管并發(fā)癥[4]。較長的熱缺血時間會直接誘發(fā)膽管上皮損傷，引起膽管細(xì)胞變性壞死甚至凋亡。當(dāng)供肝熱缺血時間延長至60 min[5]，會造成極為嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥如供肝功能異常、供肝功能減退甚至供肝衰竭及無肝功能等情況。有分析認(rèn)為熱缺血時間延長有可能是膽漏的獨立危險因素。有學(xué)者[6]指出在相同熱缺血情況下，膽管上皮細(xì)胞較肝細(xì)胞更易受損，在缺血時間達到45 min時肝臟和膽管會出現(xiàn)不可逆損傷。

目前我國的肝移植以心臟死亡器官捐獻移植(DCD)為主，活體肝移植在我國開展例數(shù)不多。因此供體取肝時會有較為漫長的肝臟熱缺血時間，有文獻[7]指出患者接受心源性死亡者供肝移植術(shù)后膽管并發(fā)癥發(fā)生率高于接受腦源性死亡供肝移植者。文獻報道[8]氯喹可通過抑制供肝熱缺血過程中的炎癥反應(yīng)，在早期實現(xiàn)對供肝熱缺血損傷的治療效果。

2 供肝灌洗相關(guān)損傷

目前常用的供肝灌洗方式是在膽囊底部切開一小口，擠出殘余膽汁，常規(guī)用生理鹽水通過輸液器沖洗膽管。但這種方法有諸多明顯缺陷：①灌洗管頂端位置不確定，導(dǎo)致無法有效沖洗殘余膽汁；②膽汁性狀為黏稠、脂溶性的液體，如灌洗溫度較低則影響清除效果；③膽總管個體差異明顯，其內(nèi)徑也會有變化，需采用相應(yīng)的灌洗管；④膽管樹為錯綜復(fù)雜的管路結(jié)構(gòu)，直線灌洗無法全面顧及；⑤目前膽管灌洗時為開放型灌洗，壓力過低，灌洗液無法到達末梢膽管；⑥如果膽管上皮及末梢膽管殘留膽汁無法徹底清除，不僅影響器官保存液(UW液)的保存效果，且會導(dǎo)致末梢膽管引流不暢；⑧黏稠的UW液無法徹底浸入膽管樹結(jié)構(gòu)，需要一定壓力輔助。所以，未充分灌洗造成的直接后果是在冷保存期間殘余膽汁對膽管黏膜造成自溶作用，引起黏膜破壞和膽泥沉積，阻塞膽管，損傷肝臟。而且未徹底清除的膽汁進一步影響UW液與膽管上皮細(xì)胞接觸，影響保存效果，加重冷保存-再灌注損傷[9]。

最行之有效的辦法是改良灌洗方式，在保證合理灌洗壓的同時達到對肝臟充分灌洗的目的。可選用改良機器灌洗，其包含壓力緩沖、流量控制灌洗、密閉式、沖抽結(jié)合的新型灌洗方法，能夠同時兼顧移植肝灌洗及保護膽管，防止因灌洗引起的移植器官再損傷。為進一步減小供肝灌洗性損傷并達到治療目的，可在供肝灌洗時給予他克莫司。有研究[10]表明在行器官體外灌洗時加用他克莫司能明顯降低供肝灌洗性損傷發(fā)生率，達到治療目的。

3 供肝冷保存-再灌注損傷

供肝冷保存-再灌注損傷是造成膽管損傷的一個重要因素，其損傷包括毛細(xì)膽管功能破壞，膽管上皮細(xì)胞灌注性損傷，膽管微循環(huán)障礙以及疏水性膽鹽在缺血狀態(tài)下對膽管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用。由于膽管灌洗不充分，會直接對膽管細(xì)胞造成上述損傷，故肝移植術(shù)后膽管并發(fā)癥中主要的非手術(shù)性損傷是冷保存-再灌注損傷。研究證實，正常情況下膽汁對膽管上皮細(xì)胞無毒性作用，而在低溫保存期間膽管細(xì)胞常處在有害環(huán)境下(含膽酸的膽汁對組織細(xì)胞有強烈毒性作用)，殘余膽汁可溶解膽管黏膜，引起黏膜破壞和膽泥沉積，阻塞膽管，損傷肝臟[11，12]。而且，未徹底清除的膽汁將進一步影響UW液與膽管上皮細(xì)胞的接觸，影響供肝保存效果，加重冷保存-再灌注損傷。

有學(xué)者[13]報道當(dāng)充分灌洗、完全洗出兔膽管膽汁時能達到減少膽管冷保存損傷的效果。Martins[14]將膽總管置于膽汁液和UW液的混合液中，當(dāng)保存長達12 h后膽管黏膜組織開始壞死，保存48～72 h后膽管組織全部壞死，若存放在UW液中則只出現(xiàn)膽管上皮水腫[15]。上述實驗表明疏水性膽鹽對膽管上皮細(xì)胞有較強的毒性作用，能導(dǎo)致其壞死。研究者[16]發(fā)現(xiàn)在對親水性膽鹽的處理過程中可提高細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，提高供肝對冷保存-再灌注損傷的耐受力?？傊?，充分的膽管灌洗不僅可減輕末梢膽管破壞，還有助于減輕殘留膽汁對膽管上皮的損傷，減少術(shù)后膽管并發(fā)癥。有學(xué)者[17]報道磁共振成像造影劑(錳福地吡三鈉)具有較強的抗氧化作用，通過對供肝的預(yù)處理，可達到保護肝臟細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞完整性、減輕供肝再灌注損傷的目的。

4 肝動脈血供不足

肝臟血供由兩部分組成，分別是門靜脈血供系統(tǒng)和肝動脈血供系統(tǒng)。肝動脈對肝內(nèi)血流的供應(yīng)占30%，氧供應(yīng)占50%[18]。因此在肝移植術(shù)后，肝動脈血栓形成或肝動脈狹窄可能會引發(fā)膽管并發(fā)癥。目前常見的肝動脈血供不足的原因主要包括供體肝動脈差異性、術(shù)中操作對肝動脈的損傷、術(shù)后肝動脈吻合口狹窄、術(shù)后患者高凝狀態(tài)引起的肝動脈血栓形成等，上述因素均可以引起非吻合口膽管狹窄。據(jù)統(tǒng)計肝移植術(shù)后肝動脈狹窄的發(fā)生率約為11%，約70%的狹窄發(fā)生在吻合口，多發(fā)生在肝移植術(shù)后3個月內(nèi)[19]。

有學(xué)者[20]發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)中肝動脈血流量< 350 mL/min時，極有可能發(fā)生非吻合口膽管狹窄。因此，精細(xì)的外科操作及血管吻合技術(shù)和術(shù)后抗凝藥物的正確應(yīng)用是避免發(fā)生肝動脈血供不足的關(guān)鍵。但當(dāng)肝移植術(shù)后患者肝動脈血供不足無可避免時，可對患者行血管重建，一般采用供體髂血管搭橋?qū)⒏蝿用}與受體腹主動脈或右髂總動脈行端側(cè)吻合，能起到一定治療作用。

5 移植排斥反應(yīng)

器官移植受體在接受器官移植時，外來器官會作為一種“異己成分”而被受體的免疫系統(tǒng)識別，受到免疫系統(tǒng)的攻擊和破壞，這種免疫學(xué)反應(yīng)稱為移植排斥反應(yīng)[21]。其又分為急性排斥反應(yīng)和慢性排斥反應(yīng)，肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)可引發(fā)膽管壁纖維化，慢性排斥反應(yīng)會導(dǎo)致膽管消失。

為預(yù)防在肝移植過程中產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，有術(shù)前和術(shù)后兩種治療途徑。術(shù)前手段包括在肝移植術(shù)前給受者輸注供者特異性血小板，借助血漿置換術(shù)去除受者體內(nèi)天然抗A或抗B凝集素，受者脾切除等。術(shù)后手段為肝移植術(shù)后予以免疫抑制治療，常用的免疫抑制藥物有強的松、甲基強的松龍、環(huán)孢素A、他克莫司、西羅莫司、霉酚酸酯等，這些藥物在一定程度上減輕了免疫損傷，也降低了肝移植術(shù)后非吻合口膽管狹窄的發(fā)生率。

6 ABO血型不相容

ABO血型不相容造成受體的抗體與供肝血管內(nèi)皮細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞上的抗原結(jié)合，直接導(dǎo)致抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，引起血管及膽管并發(fā)癥，甚至發(fā)生術(shù)后微循環(huán)障礙，膽管大面積狹窄[22]。

常見的治療方法包括：①脾切除法，即切除受體的脾臟，減輕機體對移植器官的免疫排斥性反應(yīng)；②肝灌注法，通過放置在供肝肝動脈和門靜脈的導(dǎo)管直接注入抗炎藥物(如類固醇、前列腺素)或蛋白酶抑制劑；③靜注免疫球蛋白(丙種球蛋白)。

7 巨細(xì)胞病毒感染

當(dāng)巨細(xì)胞病毒感染時會有較嚴(yán)重的膽管損傷，巨細(xì)胞病毒不僅可以直接感染膽管上皮細(xì)胞，損傷膽管，且可以間接通過對已感染的膽管上皮細(xì)胞進行免疫攻擊而誘發(fā)膽管狹窄。德國學(xué)者[23]發(fā)現(xiàn)潛伏的巨細(xì)胞病毒感染與肝移植術(shù)后非吻合口膽管狹窄有關(guān)，術(shù)后膽管并發(fā)癥發(fā)生率在10%～30%。

肝移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒感染多以抗病毒治療，臨床常用藥物為更昔洛韋。挪威學(xué)者研究[24]表明，予以更昔洛韋治療的肝移植術(shù)后患者遲發(fā)性巨細(xì)胞病毒感染率僅為10.4%。部分學(xué)者[25]研究發(fā)現(xiàn)，對重癥巨細(xì)胞病毒感染的肝移植患者給予巨細(xì)胞病毒免疫球蛋白治療有效。有效的抗巨細(xì)胞病毒治療，能夠減少術(shù)后膽管并發(fā)癥，降低病死率。

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國家自然科學(xué)基金面上項目(81370576)；天津市應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計劃項目(14JCYBJC24800)。

張雅敏(E-mail: liuzirong0730@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.15.032

R657.3

A

1002-266X(2017)15-0102-03

2016-12-15)