梁瑞霞 劉 新 吳 寒 王 慧 李婭茹

1)河南省胸科醫(yī)院內六科 鄭州 450008 2)河南新密市疾病預防控制中心 新密 452370

觀察纖溶酶注射液治療結核性腦膜炎伴腦積水的臨床療效

梁瑞霞1)劉 新1)吳 寒1)王 慧1)李婭茹2)

1)河南省胸科醫(yī)院內六科 鄭州 450008 2)河南新密市疾病預防控制中心 新密 452370

目的 探討靜脈注射纖溶酶治療結核性腦膜炎并中重度腦積水的臨床療效及其安全性。方法 在我院2008-01-01-2014-06-01收治的臨床確診結核性腦膜炎并中重度腦積水住院患者50例，隨機分為治療組和對照組各25例。均給予抗結核治療，腦室外引流，腦室內注藥及糖皮質激素應用，治療組同時加入纖溶酶針靜滴。觀察2組臨床療效及腦脊液常規(guī)、生化及腦積水變化。結果 治療組痊愈13例，顯效10例，無效2例。對照組痊愈6例，顯效7例，無效12例(其中4例遺留不同癥狀后遺癥)；治療組腦脊液壓力、常規(guī)、生化、腦積水緩解率均較對照組明顯改善(P<0.01)。結論 靜脈注射纖溶酶治療結核性腦膜炎并中重度腦積水可明顯改善患者臨床癥狀，減輕患者痛苦，使腦脊液各項試驗指標較快恢復正常，明顯提高結腦合并中重度腦積水的臨床療效。

腦膜炎；結核性；腦積水；纖溶酶；引流

結核性腦膜炎是比較常見的顱內感染之一，是由結核桿菌引起的非化膿性炎癥，其病死率為20%～30%[1]，與持續(xù)高顱壓、腦積水、急性腦疝有關[2]，因結腦的腦脊液由于富含蛋白質，易引起顱內、椎管內腦膜粘連，出現腦積水；腦積水是結核性腦膜炎治療的難題，既往多用腦室腹腔分流術治療腦積水，可快速減輕顱內壓力，但腦脊液白細胞高，易引起腹腔感染，腦脊液蛋白高時，易出現引流管梗阻，特別是腦室梗阻不解除，遠期療效不理想，后遺癥嚴重，治療較困難，本文在常規(guī)結核性腦膜炎并中重度腦積水治療基礎上，應用纖溶酶治療結核性腦膜炎伴腦積水，取得顯著療效，現報告如下。

1 資料和方法

1．1 一般資料 我院2008-01-01-2014-06-01收治的臨床確診結核性腦膜炎并中重度腦積水患者50例，治療組25例，男16例，女9例，年齡14～50歲，平均26.6歲，病程20 d～4個月，其中嚴重積水13例。對照組25例，男15例，女10例，年齡20～50歲，平均28.5歲；病程18 d～3.5個月。2組一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。1．2 納入標準 均符合結核性腦膜炎診斷標準[3]：有顱外結核病灶；臨床上患者有結核中毒癥狀、顱內高壓癥狀或腦實質損害表現，如頭痛、視物模糊、嘔吐、癲癇發(fā)作、意識改變等癥狀中的一種或多種；腦膜刺激征陽性(頸強直、凱爾尼格征、布魯金斯基征)；輔助檢查結核菌素試驗(PPD)、結核特異性細胞免疫三項(結核特異性外膜結核特異性分泌抗原抗體測定，TB-DOT；結核特異性分泌抗原抗體測定，TB-CHECK；結核BCG結核特異性分泌抗原抗體測定，TB-AB) 、結核感染T細胞斑點試驗(T- SPOT.TB)結果支持結核病診斷；腦脊液培養(yǎng)結果部分為結核分枝桿菌生長，腦脊液檢查符合白細胞數稍高，糖含量降低，蛋白升高，氯化物降低。本組患者腦脊液墨汁染色和惡性腫瘤細胞檢查陰性，除外病毒性腦膜炎、化膿性腦膜炎等其他性質腦膜炎。頭顱CT平掃檢查顯示腦室擴張，腦積水，腦實質受壓和腦室外引流的適應證[3]，患者用藥前均檢測血常規(guī)、肝功能、腎功能及凝血功能，所有患者均采用異煙肼、利福平、乙胺丁醇，吡嗪酰胺或鏈霉素。強化期3個月。

表1 2組入院時狀況及頭顱CT顯示腦積水情況

1．3 排除標準 (1)>60歲；(2)合并嚴重心血管、肝、腎功能衰竭、惡病質者和精神障礙疾??；(3)體內手術等有金屬植入物者；(4)起搏器植入者；(5)患者及家屬不同意并簽字者；(6)近期有出血史或凝血功能異常者。

1．4 檢查儀器及方法 采用Philips 64層CT儀，Siemens 1.5 T超導MRI儀。本組患者均行頭顱CT平掃檢查。CT平掃參數：管電壓120 kV，管電流200 mAs；螺距5 mm，層厚 5 mm，層間距7 mm；FOV：250×250 mm2；

1．5 治療方案

1．5．1治療方法：所有患者要求絕對臥床3個月，2組均使用常規(guī)抗結核治療，3HRZE(S)/9HRE[4]方案抗結核治療，靜脈注射包括給予射異煙肼(H)0.6 g/d，利福平(R)0.6 g/d，口服吡嗪酰胺(Z)1.5 g/d，乙胺丁醇(E)0.75 g/d，肌內注射鏈霉素(S)0.75 g/d上述藥物連續(xù)應用3個月HRZE或HRZS，3個月后停用吡嗪酰胺或鏈霉素應用，并繼續(xù)應用異煙肼、利福平、乙胺丁醇口服9個月，所有患者均使用地塞米松10 mg/d，2～3周后依據臨床癥狀好轉后，開始減量。每周減量1次，總療程6～8周。

1．5．2 腦室外引流方法：所有患者均在手術室行側腦室外引流術，方法取發(fā)跡后3.0 cm右側1.5～2.5 cm為引流穿刺點(非優(yōu)勢半球側腦室)，常規(guī)消毒局麻后用顱骨鉆，鉆孔后用帶有導引內芯的腦室引流管，引流通暢后，固定引流管，引流管連接三角閥連接顱腦外引流器，調節(jié)小壺高度控制流速，控制每日最大引流量<250 mL，腦室引流管留置時間15～25 d，注意消毒，必要時可更換引流管。

1．5．3 腦室內治療方法：治療組及對照組均在引流后第3天給予異煙肼50 mg+地塞米松2.5 mg注射，引流期間每周腦室內注藥2次，給藥后夾管12 h后再開放引流，拔管后腰椎穿刺術，2次/周，直到腦脊液細胞<50×106/L和蛋白<1 000 mg/L停止腦室注藥治療。

治療組在對照組治療的基礎上同時應用纖溶酶注射液，使用前做過敏皮試，每日纖溶酶100 U溶于生理鹽水250 mL靜脈注射，1次/d，14 d為一療程，間隔7 d后，依據腦脊液壓力、蛋白量和腦積水情況，必要時可重復應用下一療程。

1．6 療效判定標準 (1)治愈：臨床癥狀緩解；陽性體征消失；腦脊液指標：白細胞數、糖、蛋白、氯基本正常；頭顱CT提示無腦積水；無并發(fā)癥。(2)好轉：臨床癥狀及體征減輕或消失，腦脊液指標：細胞數、糖、蛋白、氯指標好轉，腦積水較引流前好轉。(3)無效：臨床癥狀及體征無明顯好轉，腦脊液無好轉或惡化，腦積水無改變或加重。

2 結果

2．1 2組臨床療效比較 治療8周后評定2組臨床療效，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2 。

表2 2組治療8周評定臨床療效比較 [n(%)]

2．2 2組治療后腦脊液壓力、常規(guī)及生化指標變化比較 2組均于治療8周后復查腰椎穿刺術及頭顱CT檢查，測定腦脊液壓力、常規(guī)、生化指標的變化，治療后2組腦脊液壓力及生化指標變化均較治療前改善更為明顯(P<0.01)

表3 2組治療8周后腦脊液壓力、常規(guī)、生化變化及腦積水緩解率比較

2．3 不良反應 治療組對纖溶酶耐受性好，用藥期間檢測血小板、凝血酶時間、凝血酶原時間、纖維蛋白原等指標均正常，未見皮下出血。

3 討論

結核性腦膜炎(結腦)由結核桿菌引起中樞神經系統(tǒng)感染性疾病是一種常見而嚴重的肺外結核，近年成高度增加的發(fā)病趨勢，發(fā)病率6%[1]，結核性腦膜炎早期的臨床特征及腦脊液改變不典型，診斷困難，腦脊液涂片查結核桿菌陽性率為3.5%[5]。且易出現誤診現象，確診時多數已到中晚期，造成臨床癥狀十分嚴重，在疾病晚期，基底池小腦幕裂隙小腦等處結核性炎癥產生許多厚的黏稠分泌物，含有豐富的纖維蛋白，易導致蛛網膜粘連，腦脊液循環(huán)不通暢，阻塞了第四腦室出口或中腦水管，形成梗阻性腦積水[6]，往往延遲其治療，病死率高20%～30%，后遺癥多[1]，是患者致殘、致死的根本原因，這些因素常常令結腦患者即使經過正規(guī)抗結核治療，但腦膜粘連的發(fā)生率仍高，最終發(fā)展成完全或不完全梗阻性腦積水，腦積水多出現于結核性腦膜炎發(fā)病后4～6周，如何降低致殘率和病死率成為臨床上的難題。即使早期發(fā)現結腦，常規(guī)方法抗結核治療多以口服或靜脈給予為主，靜脈采用降顱壓藥物甘露醇，導致病程延長，出現腦積水，蛛網膜下腔粘連，遷延不愈，可出現智力障礙，腦神經麻痹，行為異常[7]，腦積水是結腦主要并發(fā)癥，易出現腦疝，危及患者生命，側腦室穿刺持續(xù)外引流可起立竿見影的效果，較快降低高顱壓，糾正腦疝危象，挽救患者生命，為綜合性降顱壓措施發(fā)揮作用贏得了寶貴時間，但不能解除梗阻原因，遠期療效差，防治腦積水是提高治愈率，減少后遺癥的關鍵，現在國內外尚無有效藥物治療，結腦合并中重度腦積水多采用腦室腹腔分流術，永久性皮下植入易引起腹腔結核播散，況且分流管梗阻率高，約為11.1%[8]，給患者生活和工作帶來心理壓力和陰影。因此，應快速降低腦脊液中的蛋白，減輕或消除炎癥滲出，維持腦脊液循環(huán)通暢，防止腦膜粘連，減少結腦后遺癥，提高患者生活質量。在常規(guī)抗結核應用、激素、腦室注藥治療基礎上加用纖溶酶藥物及側腦室外引流應用較為重要。

纖溶酶系是從東北白眉蝮蛇中提取的鋅金屬蛋白酶，僅有纖溶活性，無出血毒活性，纖溶酶不但能降解纖維蛋白原，且可降解纖維蛋白，降低腦脊液黏滯度，緩解腦室及椎管梗阻。纖溶酶有弱纖維酶原激活物質性，促進纖溶酶原活化成有活性的纖溶酶，從而加大溶解纖維蛋白質的作用，纖溶酶對體內纖溶系統(tǒng)無直接激活作用，避免了出血并發(fā)癥。每日給患者靜脈注射纖溶酶注射液100 U，發(fā)現腦室及椎管粘連好轉，腦脊液蛋白指標下降，已形成的粘連逐漸緩解，腦積水明顯減少。連用14 d為一療程，停用7 d后，可重復應用，未見出血及其他不良反應，患者耐受性較好[9]。

糖皮質激素即可有治療結核病和也可加重結核病的雙重作用，不僅有抗炎作用，抗過敏及抗毒作用，還能抑制病變區(qū)血管擴張，減少細胞膜及毛細血管通透性，減少細胞浸潤和滲出，發(fā)揮非特異性抗炎作用，促使結核性炎癥病變吸收，好轉，減少肉芽組織增生和纖維粘連形成，能直接抑制結核菌的代謝與繁殖，增強抗結核藥物療效，結核性腦膜炎患者中毒癥狀較重，產生腦脊液多，可在化療和引流的同時應用地塞米松，10 mg/d，與纖溶酶聯合應用，待腦脊液減少后逐漸減量，療程6～8周。糖皮質激素可減少結核性腦膜炎滲出，減少繼續(xù)形成腦積水，纖溶酶對已纖維蛋白原有溶解作用，兩藥合用，提高了治療效果[10-11]。

綜上所述，我們認為結腦合并中重度腦積水在正規(guī)抗結核、激素及腦室外引流治療的基礎上，盡早聯合纖溶酶注射液治療，是一種安全有效的新方法，可迅速改善臨床癥狀，減輕患者的痛苦及后遺癥發(fā)生，使腦脊液各項化驗指標較快回復正常，使腦積水得到緩解，避免了分流手術，明顯提高結腦合并中重度腦積水的臨床療效，但由于觀察病例較少，且遠期療效有待于進一步觀察和研究。

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(收稿2017-01-05)

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1673-5110(2017)06-0098-03