黃 偉 滕海英 毛媛媛

1)河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 開封 475100 2)新疆建設(shè)兵團(tuán)第十三師紅星醫(yī)院 哈密 839000

肝素鈉持續(xù)泵入治療急性腦梗死的療效及超敏C反應(yīng)蛋白的變化

黃 偉1)滕海英2)毛媛媛2)

1)河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 開封 475100 2)新疆建設(shè)兵團(tuán)第十三師紅星醫(yī)院 哈密 839000

目的 探討肝素鈉持續(xù)微量泵入抗凝治療急性腦梗死的療效及與hs-CRP動(dòng)態(tài)變化的關(guān)系。方法 采用隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究方法，選擇發(fā)病48 h內(nèi)入院的腦梗死患者126例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組62例采用肝素鈉首劑20～30 mg生理鹽水稀釋10 mL靜注后每8 h 50 mg加生理鹽水50 mL靜脈泵入，根據(jù)每 8 h復(fù)查APTT的變化調(diào)整劑量，逐漸減量持續(xù)72～96 h；對(duì)照組給予常規(guī)治療，觀察比較2組治療3 d和10 d神經(jīng)功能缺損程度NIHSS評(píng)分和hs-CRP；隨訪30 d，比較2組日常生活質(zhì)量Barthel指數(shù)，記錄不良事件。結(jié)果 治療組總有效率(83.8%)明顯高于對(duì)照組(65.6%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組hs-CRP與降低幅度明顯高于對(duì)照組(P<0.01)，Barthel指數(shù)明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 肝素鈉持續(xù)微量靜脈泵入可顯著減輕急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損程度，并與肝素鈉抗炎作用相關(guān)，增加治愈率，提高患者的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量，出血風(fēng)險(xiǎn)并未增高。

急性腦死梗；肝素鈉；NIHSS；hs-CRP；Barthel指數(shù)

腦梗死急性期有效治療是降低病死率和致殘率的基礎(chǔ)，超急性期的血管再通治療因其確切的療效在國(guó)內(nèi)外指南中均為1級(jí)證據(jù)A級(jí)推薦[1]，但其嚴(yán)格的時(shí)間窗和技術(shù)因素限制了臨床應(yīng)用，而抗凝治療不作為推薦方法重要因素是潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)和血小板減少癥。本文采用肝素鈉微量泵入，同時(shí)監(jiān)測(cè)APTT調(diào)整劑量，同時(shí)監(jiān)測(cè)hs-CRP變化觀察肝素鈉抗炎作用與療效的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)首次發(fā)病，且發(fā)病后48 h內(nèi)入院的急性腦梗死患者。(2)臨床癥狀和體征需符合 WHO 關(guān)于腦卒中的定義(包括一組具有突然發(fā)病或急驟發(fā)病的局灶性或全腦性大腦神經(jīng)功能障礙的臨床癥狀和體征，并持續(xù)24 h或以上臨床癥狀的神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn))。(3)病例均經(jīng) CT 或 MRI 掃描證實(shí)，并分型為缺血性腦卒中，排除動(dòng)靜脈溶栓患者。(4)年齡40～<80歲。(5)愿意參與本研究并簽署知情同意書。

1．2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)蛛網(wǎng)膜下腔出血、短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、腫瘤性與血液病引起的出血和梗死。(2)所有患者近期內(nèi)(3個(gè)月)無急性創(chuàng)傷、感染及風(fēng)濕等炎癥性疾病史。(3)近期內(nèi)無重大手術(shù)和內(nèi)臟出血史。(4)近期內(nèi)(3個(gè)月)服用炎癥抑制藥物和(或)免疫抑制劑者。(5)孕產(chǎn)婦。(6)嚴(yán)重肝、腎疾病患者。(7)NIHSS評(píng)分>25分或昏迷患者。

1．3 基本資料收集 2014-03-2015-07共收集入院48 h內(nèi)發(fā)病確診急性腦梗死患者126例，均資料完整且符合納入標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)分為治療組62例，對(duì)照組64例。(1)收集內(nèi)容：包括患者姓名、年齡、性別、發(fā)病時(shí)間、入院時(shí)間、既往史(包括高血壓史、糖尿病史、冠心病史、吸煙史、飲酒史)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[包括 hs-CRP、纖維蛋白原(FIB)、血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、卒中類型、入院時(shí)神經(jīng)功能評(píng)分(NIHSS 評(píng)分)、并發(fā)癥、入院治療后10 d和30 d隨訪時(shí)Barthel指數(shù)評(píng)估生活質(zhì)量。(2)收集方法：采用 Excel 2003 建立數(shù)據(jù)庫(kù)，用于對(duì)所有入組病例完成入院 hs-CRP、NIHSS評(píng)分及其他臨床資料的收集、錄入。調(diào)查表設(shè)計(jì)是結(jié)合本研究?jī)?nèi)容自行修改完成。2組治療前基本資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.5)具有可比性。見表1。

表1 2組基本資料對(duì)比

注：2組率的比較用交叉表格的卡方檢驗(yàn)，2組資料中hs-CRP、FIB、NIHSS評(píng)分為非正態(tài)分布，表中以*表示，比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)(得出的統(tǒng)計(jì)量為Z值)，年齡、中性粒細(xì)胞、TG、LDL-C 為正態(tài)性分布資料，表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，2組比較采用成組t檢驗(yàn)(得出的統(tǒng)計(jì)量為t值)

1．4 治療方法 對(duì)照組采取常規(guī)的治療方法，給予阿托伐他汀、阿司匹林、血栓通、依達(dá)拉奉及對(duì)癥處理。治療組在采取常規(guī)方法的同時(shí)，給予肝素鈉持續(xù)微量泵入，首劑20～30 mg生理鹽水10 mL稀釋靜推15 min，繼續(xù)用50 mg生理鹽水稀釋50 mL泵入8 h，每次更換藥液前復(fù)查APTT調(diào)整泵入速度，控制在正常值2倍以內(nèi)，逐漸減量至100 mg/d，持續(xù)72～96 h停用，根據(jù)病情需要改為低分子肝素皮下注射和繼續(xù)常規(guī)治療。

1．5 觀察指標(biāo) (1)記錄2組治療前及治療后第3、10、30天的NIHSS 評(píng)分和治療后10 d及30 d Barthel 指數(shù)。(2)2組患者接受治療后，分別于第3、10天空腹抽取靜脈血4 mL，通過速率免疫比濁法檢測(cè)2組血清中超敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP正常值<3.0 mg/L)的濃度。

1．6 療效標(biāo)準(zhǔn) 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：(1)基本痊愈：NIHSS評(píng)分減少91%～100%，病殘程度0級(jí)；(2)顯著進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少46%～90%，病殘程度1～3級(jí)；(3)進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少18%～45%；(4)無變化：功能缺損評(píng)分減少或增加17%以內(nèi)；(5)惡化：功能缺損評(píng)分增加18%以上或死亡。Barthel 指數(shù)評(píng)價(jià)：0～20分，極嚴(yán)重功能缺陷；25～45分，嚴(yán)重功能缺陷；50～70分，中度功能缺陷；75～95分，輕度功能缺陷；100分，日常生活活動(dòng)自理。

2 結(jié)果

2．1 2組NIHSS 評(píng)分及療效比較 見表2、表3。

2．2 2組第10、30 天 Barthel 指數(shù)對(duì)比 見表4。

表2 2組治療后3 d、10 d、30 d NIHSS評(píng)分比較

注：2組數(shù)據(jù)經(jīng)檢驗(yàn)不服從正態(tài)分布，采用非參數(shù)檢驗(yàn)

表3 2組治療后10 d療效比較 (n)

表4 2組Barthel指數(shù)對(duì)比

2．3 2組治療后第3、10天復(fù)查hs-CRP結(jié)果對(duì)比 見表5。

表5 2組血清超敏C 反應(yīng)蛋白比較

注：2組數(shù)據(jù)經(jīng)檢驗(yàn)不服從正態(tài)分布，采用非參數(shù)檢驗(yàn)

2．4 不良反應(yīng) 治療組進(jìn)食時(shí)牙齦少量出血2例，受壓部位皮下出血點(diǎn)1例，搬動(dòng)患者時(shí)擠壓部位皮下瘀斑1例，均未影響治療。2組患者均未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血及內(nèi)臟出血，復(fù)查血常規(guī)血小板均未見明顯異常。

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的基本病因，經(jīng)大量研究證實(shí)，炎癥貫穿于缺血性腦卒中的動(dòng)脈粥樣硬化階段及急性發(fā)病的全過程[2-3]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究員發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死后血清中CRP的水平還與梗死面積呈正相關(guān)[4-5]，原因可能是嚴(yán)重的腦梗死患者常有較為嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)，或是急性腦梗死后因應(yīng)激性血糖升高等，進(jìn)一步損害腦組織，產(chǎn)生更為強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步使血清 hs-CRP 濃度升高。而抗炎治療能否減輕腦組織炎癥，起到一定的腦保護(hù)作用目前研究較少，本文結(jié)果顯示，hs-CRP早期顯著下降，同時(shí)神經(jīng)缺損評(píng)分下降幅度明顯高于對(duì)照組，與hs-CRP下降幅度呈正相關(guān)。

肝素鈉具有很好的抗炎特性[7]。同時(shí)，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)[8]，肝素鈉能夠抑制缺血性腦損傷過程的炎癥反應(yīng)，具有腦保護(hù)作用，缺血性腦卒中早期的病理生理變化涉及多個(gè)方面，在血栓進(jìn)展期迅速阻止血栓形成是最有效的治療方案，超早期靜脈或動(dòng)脈溶栓就是根據(jù)這一理論建立的[6]，而對(duì)于失去溶栓機(jī)會(huì)的大多數(shù)缺血性腦梗死患者，臨床缺少直接有效的治療方案，多以抗血小板、改善側(cè)支循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)劑和中藥治療。肝素鈉具有抗凝作用，能夠防止血栓持續(xù)增大，改善大腦內(nèi)微循環(huán)障礙，增加大腦供血量，王志勇等[9]近8年來應(yīng)用普通肝素微量持續(xù)靜脈給藥早期治療急性腦梗死數(shù)千例的臨床觀察結(jié)果顯示該療法是比較安全的。李桂英及王明等[10-11]研究顯示，與皮下注射低分子肝素相比，普通肝素微量持續(xù)泵入在治愈率上更高、更顯著，且復(fù)發(fā)率較低，出血發(fā)生率也未增加。

綜上，采用肝素鈉首劑靜注后持續(xù)微量靜脈泵入給藥的方法較間斷靜滴給藥能快速達(dá)到肝素化，且血藥濃度恒定，定期監(jiān)測(cè) APTT調(diào)整肝素的用量，是判定肝素鈉抗凝時(shí)能否達(dá)肝素化和預(yù)防不良事件發(fā)生的關(guān)鍵。本研究結(jié)果顯示，該療法不但可有效改善神經(jīng)功能，又可減少出血事件的發(fā)生率，改善患者的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量，因療程僅72～96 h，復(fù)查血常規(guī)無血小板明顯降低，所以，規(guī)范的肝素鈉微量持續(xù)抗凝治療療效確切，安全可靠，值得臨床進(jìn)一步深入研究。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組．中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014[J]．中華神經(jīng)科雜志，2015，48(4)：246-257．

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(收稿2016-10-28)

The curative effect of continuously pumping of heparin on acute cerebral stroke and its relationship with hypersensitive C-reactive protein

HuangWei*，TengHaiying，MaoYuanyuan

*DepartmentofNeurology，theFirstAffiliatedHospitalofHenanUniversity，Kaifeng475100，China

Objective To explore curative effect of continuously pumping of heparin on acute cerebral stroke and its relationship with hypersensitive C-reactive protein．Methods We used randomized prospective method in our study．After selecting 126 patients with acute cerebral stroke within 48 hours of onset，we divided them into study group and control group．Sixty-two patients in the study group firstly received intravenous heparin with initial dose of 20 to 30 mg which was diluted by 10 mL of normal saline and then received continuously intravenous pumping of 50 mg of heparin diluted by 50 mL of normal saline every eight hours．The dosage was adjusted based on the change of APTT value which was reexamined every eight hours and was gradually reduced in order to last for 72 to 96 hours．And the control group received routine therapy．Three and ten days later we observed neurological function deficit scores and the level of hs-CRP，and thirty days after following up we recorded Barthel index and adverse events．Results Total effective rate in treatment group(83.8%) was obviously higher than 65.6% in control group，and the difference had statistical significance(P<0.05)．The treatment group showed higher hs-CRP level and more changes than the control group(P<0.05)．After thirty days，the treatment group made better progress in Barthel index(P<0.01)．Conclusion Continuously pumping of heparin which may be related with anti-inflammatory action，can effectively relieve neurological function deficits，increase improvement rate and improve long-term quality of life without an increase in bleeding risk in acute cerebral stroke patients．

Acute cerebral infarction；Heparin；NIHSS；hs-CRP；Barthel index

R743.33

A

1673-5110(2017)06-0012-04