劉瑞景　蔡海燕

【摘要】 子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是指內(nèi)膜細(xì)胞種植在不正常的位置而形成的一種女性常見(jiàn)婦科疾病，它與痛經(jīng)、性交痛、非循環(huán)骨盆疼痛及生育能力低下等有關(guān)。子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，涉及到細(xì)胞黏附能力增強(qiáng)、細(xì)胞外基質(zhì)的降解、血管生成、增殖、異常細(xì)胞凋亡，干擾細(xì)胞通訊，免疫系統(tǒng)的破壞，失去分化能力和其他病理生理過(guò)程。本論文主要探討了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制及其分類，并對(duì)當(dāng)前常用的臨床治療方法予以綜述。

【關(guān)鍵詞】 子宮內(nèi)膜異位癥； 發(fā)病機(jī)制； 疾病分類； 婦科疾病

Classification Study on Pathogenesis and Treatment of Endometriosis/LIU Rui-jing，CAI Hai-yan.//Medical Innovation of China，2017，14（06）：145-148

【Abstract】 Endometriosis（EMs） is a common gynecological disease which is formed when the endometrial cells are planted in the abnormal，it is associated with dysmenorrhea，intercourse pain，non-cyclic pelvic pain and low fertility and so on. The pathogenesis of endometriosis is complex， involving increased cell adhesion， extracellular matrix degradation， angiogenesis， proliferation， abnormal cell apoptosis， interference cell communication， the destruction of the immune system， loss of differentiation and other path physiological processes. This paper mainly discusses the pathogenesis of endometriosis and its classification， and the current commonly used clinical treatment methods are reviewed.

【Key words】 Endometriosis； Pathogenesis； Disease classification； Gynecological diseases

First-authors address： Dalang Hospital of Dongguan， Dongguan 523770，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.06.041

在普通育齡期女性人群中，子宮內(nèi)膜異位癥的預(yù)測(cè)發(fā)病率為10%～15%，對(duì)于有痛經(jīng)和/或不孕史的女性，據(jù)報(bào)道子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率高達(dá)40%～60%。在世界范圍內(nèi)，患有子宮內(nèi)膜異位癥的估計(jì)有1.76億婦女[1]。沒(méi)有單一的理論能夠解釋子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生的所有方面的原因，雖然理論上是原位發(fā)展（即化生的理論）和種植[2-5]。子宮內(nèi)膜異位癥是一種慢性疾病，保守手術(shù)治療一年后復(fù)發(fā)率為10%～15%；在5年的隨訪中，復(fù)發(fā)率為40%～50%。對(duì)于有子宮內(nèi)膜異位癥的女性，在月經(jīng)期間和性交時(shí)會(huì)出現(xiàn)劇痛，不僅可導(dǎo)致健康問(wèn)題而且還干擾工作期間和休閑時(shí)間正?；顒?dòng)[6-9]。除了疼痛和不孕癥外，子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)女性的社會(huì)功能，良好的情感、活力和就業(yè)產(chǎn)生巨大影響和危害[10]。因此，找到一種安全有效的子宮內(nèi)膜異位癥治療方法，特別是對(duì)于育齡期的子宮內(nèi)膜異位癥婦女，已經(jīng)成為世界性問(wèn)題。

1 子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病概況

子宮內(nèi)膜異位癥指內(nèi)膜細(xì)胞種植在不正常的位置而形成的一種女性常見(jiàn)婦科疾病。其特點(diǎn)是子宮內(nèi)膜組織即腺體和間質(zhì)植入異常位置，如盆腔腹膜、卵巢和腸道。據(jù)觀察，這種疾病很少發(fā)生在胸腔、皮膚組織、手術(shù)瘢痕、骨組織，甚至大腦等部位。子宮內(nèi)膜異位癥在生育年齡女性的患病率為10%～15%，對(duì)于伴有腹痛和/或原因不明的不孕的婦女其發(fā)生率高達(dá)40%～60%[11]。它會(huì)導(dǎo)致卵巢衰竭、不孕癥、更年期提前等，其他特定的癥狀，如頭痛、慢性重型盆腔疼痛、慢性非月經(jīng)期疼痛、性交困難等。因此給一個(gè)女人的生活質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重的負(fù)面影響。子宮內(nèi)膜異位癥呈現(xiàn)出逐年遞增的趨勢(shì)，約40%的子宮內(nèi)膜異位癥患者伴有不孕的情況存在，因此臨床對(duì)于本類疾病治療的重視程度較高，尤其是有生育需求的患者，其治療的要求相對(duì)更高，且對(duì)治療安全性的要求也更高，因此對(duì)于治療方式的選擇既要保證病灶的清除效果及復(fù)發(fā)的控制，對(duì)于治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)的控制也是重要的監(jiān)測(cè)方面[12]。僅在美國(guó)，每年因子宮內(nèi)膜異位癥而切除子宮的就超過(guò)100 000例，且每年都要消耗一個(gè)巨大的醫(yī)療衛(wèi)生成本。因此，子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)具有重要的影響，它不僅使很大一部分人的生活質(zhì)量大大降低，而且還大大的增加了健康衛(wèi)生的支出。因此，尋找治療子宮內(nèi)膜異位癥的安全且有效的方法已經(jīng)成為世界性問(wèn)題。

子宮內(nèi)膜異位癥在育齡婦女中發(fā)病率高，傳統(tǒng)的腹腔鏡手術(shù)治療無(wú)法完全清除異位子宮內(nèi)膜，極易導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)，故目前腹腔鏡術(shù)后往往需要后期藥物治療?；诋愇蛔訉m內(nèi)膜增生具有激素依賴性，目前腹腔鏡術(shù)后多采用降低雌激素水平藥物，包括媽富隆及促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）等藥物，但目前對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡術(shù)后GnRH-a和媽富隆的療效尚無(wú)相關(guān)研究[13]。

2 子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制

異位子宮內(nèi)膜組織可以在腹腔的不同部位，根據(jù)這些位置定義三種不同的病因和發(fā)病機(jī)制的類型：卵巢型、腹膜型和深度浸潤(rùn)子宮肌層型[14-15]。在極少數(shù)情況下，類似子宮內(nèi)膜的組織也可以在腹腔外其他地方被找到，如肺胸膜，甚至在大腦中。

找到子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生發(fā)展的原因是100多年來(lái)研究者們的希望。自1921年經(jīng)血逆流學(xué)說(shuō)提出，各種學(xué)說(shuō)如雨后春筍，得出免疫因素、遺傳、環(huán)境因素等與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，但其中任何一種都不能完整的解釋子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病，或?yàn)檠a(bǔ)充或?yàn)榻忉屘厥忸愋妥訉m內(nèi)膜異位癥而提出。1921年Sampson首先提出子宮內(nèi)膜種植學(xué)說(shuō)，即月經(jīng)期子宮內(nèi)膜腺上皮和間質(zhì)細(xì)胞隨經(jīng)血逆流，經(jīng)輸卵管進(jìn)入盆腔，形成盆腔內(nèi)異癥。至今90多年子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制眾說(shuō)紛紜。其中包括經(jīng)血逆流學(xué)說(shuō)、體腔上皮化生學(xué)說(shuō)、子宮內(nèi)膜干細(xì)胞學(xué)說(shuō)、遺傳學(xué)說(shuō)、免疫調(diào)節(jié)學(xué)說(shuō)等[16]。體腔上皮化生學(xué)說(shuō)、子宮內(nèi)膜干細(xì)胞學(xué)說(shuō)和遺傳學(xué)說(shuō)揭示了內(nèi)膜內(nèi)在因素的重要性，干細(xì)胞學(xué)說(shuō)闡述了“種子”和“土壤”機(jī)制，認(rèn)為各種來(lái)源的干細(xì)胞是“種子”，逆流入腹腔的經(jīng)血及局部微環(huán)境失衡是“土壤”，只要局部組織同時(shí)有“種子”和“土壤”存在，就可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥，解釋了腹壁異位病灶或身體其他部位子宮內(nèi)膜異位癥。

經(jīng)血逆流學(xué)說(shuō)經(jīng)過(guò)近一個(gè)世紀(jì)的臨床和實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)得到多數(shù)研究學(xué)者的認(rèn)可，己成為EMs的主導(dǎo)理論。在經(jīng)血逆流學(xué)說(shuō)的基礎(chǔ)上，2005年郎景和教授提出的在位內(nèi)膜決定論的“3A”學(xué)說(shuō)等成為經(jīng)血逆流學(xué)說(shuō)的重要補(bǔ)充，“3A”學(xué)說(shuō)是指子宮內(nèi)膜細(xì)胞必須通過(guò)腹腔液、腹腔細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)3道防線，完成黏附、侵襲、血管形成（Attachment-Aggression-Angiogensis）“三步曲”，即“3A”發(fā)病模式，展示了逆流入腹腔的子宮內(nèi)膜組織如何一步一步形成異位病灶。然而，事實(shí)上經(jīng)血逆流的發(fā)生率可高達(dá)76%～90%，卻僅10%～15%的女性出現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥，說(shuō)明經(jīng)血逆流只是一種現(xiàn)象，或一種引發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥的誘因，子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病更重要的原因可能還是在女性盆腹腔微環(huán)境改變。

隨著表觀遺傳學(xué)這一概念的提出及發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)到子宮內(nèi)膜異位癥也許是一種表觀遺傳疾病。表觀遺傳學(xué)（Epigenetics）是指基因表達(dá)通過(guò)有絲分裂或減數(shù)分裂發(fā)生了可遺傳的改變，而DNA序列不發(fā)生改變。表觀遺傳學(xué)的機(jī)制主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNA。

子宮內(nèi)膜異位癥雖屬于良性疾病，卻具有浸潤(rùn)、復(fù)發(fā)等惡性生物學(xué)行為。子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，多種學(xué)說(shuō)都無(wú)法充分解釋其發(fā)病機(jī)制。治療方面也缺乏特效方法，藥物治療和手術(shù)治療均無(wú)法有效緩解患者病痛，且不良反應(yīng)多、術(shù)后復(fù)發(fā)率高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[17]。目前對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制和治療方法成為研究熱點(diǎn)。考慮到倫理學(xué)方面的約束，無(wú)法在人體上進(jìn)行子宮內(nèi)膜異位癥的對(duì)照研究，且實(shí)際操作也無(wú)法對(duì)人體反復(fù)進(jìn)行有創(chuàng)檢查，故在一定程度上限制了研究。

3 臨床診斷與分類治療方法

該病一般常見(jiàn)于25～45歲生育年齡的女性，發(fā)病率為10%～15%，近年來(lái)有明顯的增高趨勢(shì)。盡管已有大量的研究，但是至今仍然無(wú)人對(duì)本病的確切的發(fā)病機(jī)制做出明確的說(shuō)明[18]。對(duì)診斷子宮內(nèi)膜異位癥的具有一定的輔助作用的影像學(xué)方面的檢查主要有B超、CT、MRI，但是囊腫的聲像圖顯示無(wú)特異性，因此無(wú)法做出明確地診斷且無(wú)法對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥進(jìn)行明確地分期，而CT、MRI更是費(fèi)用昂貴，在臨床上的應(yīng)用受到限制[19]。腹腔鏡應(yīng)用于EMs的診斷和治療已有多年，作為診斷子宮內(nèi)膜異位癥的金標(biāo)準(zhǔn)，腹腔鏡檢查的儀器設(shè)備和醫(yī)務(wù)人員的技術(shù)現(xiàn)今得到了進(jìn)一步的完善。若通過(guò)腹腔鏡在顯示屏幕上看到具有典型特征的異位內(nèi)膜病灶，則可對(duì)該疾病給出確切診斷。腹腔鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥，然后對(duì)病變范圍進(jìn)行評(píng)估并且進(jìn)行臨床分析，尤其是對(duì)B型超聲檢查以及婦科檢查都無(wú)發(fā)現(xiàn)的不孕及痛經(jīng)患者更是有效地手段。但是由于子宮內(nèi)膜異位癥病灶具有活性差異大、多種不同形態(tài)等特點(diǎn)，因此對(duì)于盆腔粘連嚴(yán)重、非典型病灶及腹腔外的病灶容易造成漏診，且腹腔鏡檢查屬于侵襲性檢查且檢查費(fèi)用高以及存在一定的潛在并發(fā)癥，因此仍有一定的局限性。并且，因?yàn)楦骨荤R檢查需要借助于一些先進(jìn)的儀器設(shè)備，使得該項(xiàng)檢查在許多條件缺乏的醫(yī)療單位一般無(wú)法進(jìn)行。因此，有必要進(jìn)行進(jìn)一步研究非浸潤(rùn)性的、價(jià)格合理的、客觀的診斷子宮內(nèi)膜異位癥的方法。近年來(lái)，血清學(xué)檢查因其為非浸潤(rùn)性檢查的優(yōu)點(diǎn)，得到了更多患病人群及婦科方向工作者的親睞。一些細(xì)胞因子已經(jīng)被證實(shí)在子宮內(nèi)膜異位癥患者婦女中有所不同，例如TNF-α、IL-6、IL-8。但是最廣泛的研究的標(biāo)志物是血清CA125，CA125測(cè)定是被公認(rèn)為協(xié)助診斷子宮內(nèi)膜異位癥的非浸潤(rùn)性檢查手段，且CA125越高則表現(xiàn)在對(duì)診斷該病的敏感度越高[20]。中重度患者血清CA125一般會(huì)明顯升高，但輕度患者血清CA125并沒(méi)有明顯的升高現(xiàn)象。因此血清CA125測(cè)定一般不能作為單獨(dú)診斷手段，需要與其他檢測(cè)指標(biāo)聯(lián)合使用，比如與中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值聯(lián)合。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值最初被用作為檢測(cè)心血管疾病及各種癌癥的預(yù)后監(jiān)測(cè)等方面的研究。Bass等[21]報(bào)道了中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比（Neutrophil-to-Lymphocyte，ratio NLR）在診斷EMs上具有比較高的特異度和敏感性，在篩查EMs上具有一定的效果。在Cho等[22]的回顧性分析中，通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用NLR的敏感性和特異性分別為59.7%和60.1%，單獨(dú)應(yīng)用血清CA125的敏感性和特異度分別為55.8%和92.8%，但將NLR和血清CA125聯(lián)合應(yīng)用后的敏感性和特異度分別為69.3%和83.9%，NLR和血清CA125聯(lián)合后的敏感性很顯然高于單獨(dú)應(yīng)用NLR或血清CA125診斷的敏感性。雖然NLR和血清CA125聯(lián)合使用在一定范圍上使得對(duì)疾病診斷的特異性有所下降，但是其在檢測(cè)輕度子宮內(nèi)膜異位癥的效果方面顯著提高，因此，它在內(nèi)子宮內(nèi)膜異位癥患者早期疾病的評(píng)估方面表現(xiàn)出顯著的臨床價(jià)值。

腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥較傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)具有創(chuàng)傷小、有效率高及術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，但難以將極其微小、深層次、非典型性的異位病灶清除干凈，無(wú)法清除全部的異位子宮內(nèi)膜，無(wú)法達(dá)到手術(shù)根治，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)率極高，故目前腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥后多配合藥物治療[23]。術(shù)后的藥物治療對(duì)消除或抑制殘存的病灶及防止復(fù)發(fā)具有重要作用。因此找到輔助治療的干預(yù)方式，以盡量改善患者的預(yù)后及控制復(fù)發(fā)率則成為研究的另一個(gè)重點(diǎn)。短效避孕藥媽富隆、GnRH-a是目前腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥后最常用的藥物，媽富隆可減少卵巢生發(fā)層的破損，阻斷經(jīng)血逆流的子宮內(nèi)膜組織浸潤(rùn)卵巢，從而減少疾病的復(fù)發(fā)，其中孕激素成分可轉(zhuǎn)化和萎縮子宮內(nèi)膜，減少經(jīng)血量及逆流，此外媽富隆可抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，顯著降低雌激素水平并減輕對(duì)子宮內(nèi)膜的刺激，抑制子宮內(nèi)膜的植入，減少手術(shù)過(guò)程中醫(yī)源性子宮內(nèi)膜細(xì)胞的播散。GnRH-a可抑制垂體分泌促性腺激素，導(dǎo)致卵巢甾體激素分泌減少，從而發(fā)生暫時(shí)性絕經(jīng)，即藥物性卵巢切除，使病灶萎縮，防止和延緩復(fù)發(fā)，此外，GnRH-a可直接作用子宮內(nèi)膜細(xì)胞抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞生長(zhǎng)。亦有研究表明GnRH-a對(duì)胚胎的著床也有一定的作用，因此有助于早期妊娠。

目前關(guān)于表觀遺傳學(xué)的藥物治療靶點(diǎn)主要是針對(duì)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶、組蛋白去乙?；?、組蛋白甲基化酶等。在這些研究靶點(diǎn)中，研究最廣的是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑[24]。抑制DNA甲基化主要有兩類藥物：核苷類DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和非核苷類抑制劑。兩類抑制劑都能在細(xì)胞分裂的S期有效抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，并且抑制特定細(xì)胞內(nèi)的DNA甲基化狀態(tài)來(lái)干擾基因的表達(dá)。5-氮-2-脫氧胞苷和5-氮-胞苷是目前研究最廣的核苷類抑制劑，在DNA復(fù)制中能競(jìng)爭(zhēng)性占據(jù)胞嘧啶結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制DNA甲基化過(guò)程。細(xì)胞僅需短暫處理就能持續(xù)保持去甲基狀態(tài)。目前已有部分藥物應(yīng)用于臨床，但主要是用于各種癌癥的治療，也取得了一定療效。

子宮內(nèi)膜異位癥是一種血管依賴性疾病，新生血管過(guò)度活躍形成是子宮內(nèi)膜組織在異位種植和生長(zhǎng)的關(guān)鍵步驟之一，故未來(lái)的進(jìn)一步研究應(yīng)該對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者的內(nèi)膜組織進(jìn)行微血管內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)，并通過(guò)透射電鏡、免疫細(xì)胞化學(xué)等方法對(duì)其進(jìn)行鑒定，以期為研究子宮內(nèi)膜異位癥的抗血管生成治療提供體外研究模型。

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（收稿日期：2016-12-21） （本文編輯：張爽）