艾竹， 梁倩雯， 鐘桂棉， 向之明

多模態(tài)影像定量參數(shù)分析在肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期診斷及鑒別中的價值

艾竹， 梁倩雯， 鐘桂棉， 向之明

肝細(xì)胞癌(HCC)是世界上最常見的惡性腫瘤之一。對癌變結(jié)節(jié)或小肝癌(SHCC)的早期診斷可以延長患者生存時間及提高生存質(zhì)量，是降低HCC病死率的關(guān)鍵。近年來，隨著各種影像技術(shù)的迅速發(fā)展，包括超聲造影(CEUS)、普美顯磁共振動態(tài)對比增強(qiáng)(DCE-MRI)及體素內(nèi)不相干運(yùn)動成像(IVIM-DWI)等技術(shù)可以從微觀分子水平了解肝臟結(jié)節(jié)癌變的一系列病理生理及血流動力學(xué)改變，使小肝癌的檢出率大大提高。本文旨在總結(jié)及回顧多模態(tài)影像定量參數(shù)對肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期診斷及鑒別的價值，并對相關(guān)研究作一綜述。

肝細(xì)胞癌； 超聲造影； 普美顯； 磁共振成像； 磁共振動態(tài)對比增強(qiáng)； 體素內(nèi)不相干運(yùn)動成像

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，病死率高，在我國腫瘤相關(guān)死亡中居第二位，僅次于肺癌[1]。早期肝癌臨床癥狀不明顯，大部分肝癌確診時已屬晚期，患者早已失去早期治療的機(jī)會。我國大部分原發(fā)性HCC發(fā)生于病毒性肝炎肝硬化結(jié)節(jié)癌變。根據(jù)目前的認(rèn)識，進(jìn)展期肝癌5年生存率在12%以下，而小肝癌5年生存率可達(dá)50%～60%，生存率明顯提高[2]。因此，檢測早期階段的肝癌具有重要價值。

肝硬化基礎(chǔ)上形成的再生結(jié)節(jié)(regenerating nodule,RN)可發(fā)展為不典型增生結(jié)節(jié)(displastic nodule，DN)再發(fā)展為早期肝癌，即小肝癌(small hepatocellular carcinoma，SHCC)，隨后進(jìn)展為HCC[3]。其中DN又可分為低級不典型增生結(jié)節(jié)(low grade displastic nodule，LGDN)和高級不典型增生結(jié)節(jié)(high grade displastic nodule，HGDN)，因HGDN的細(xì)胞異形性程度較明顯，有惡變傾向，被認(rèn)為是一種癌前病變。對肝癌的早期診斷，通常指對早期階段的HCC，包括直徑<2 cm的SHCC以及早期階段肝癌、有惡變傾向的HGDN的早期檢測及安全切除[4]。肝硬化結(jié)節(jié)從RN到DN再到HCC的發(fā)展過程，實(shí)際上伴隨著腫瘤血管出現(xiàn)、逐漸增多并占主導(dǎo)地位的過程，良性結(jié)節(jié)主要以門靜脈供血為主，隨著結(jié)節(jié)去分化的進(jìn)展，血管生成通路被激活，尤其是以非配對小動脈及微動脈增加為特點(diǎn)，結(jié)節(jié)也由以門靜脈供血為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐愿蝿用}供血為主[5-6]。因此血流動力學(xué)改變可以反映結(jié)節(jié)的病理變化過程，而影像學(xué)技術(shù)可以在活體上定期觀察和監(jiān)控腫瘤內(nèi)血管生成的變化，通過多模態(tài)影像生物學(xué)指標(biāo)對肝硬化結(jié)節(jié)癌變進(jìn)行鑒別具有重要臨床價值。

隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，目前諸如超聲造影(contrast enhanced ultrasound,CEUS)、普美顯動態(tài)對比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast enhanced MRI,DCE-MRI)、磁共振體素內(nèi)不相干運(yùn)動成像(intravoxel incoherent motion diffusion-weighted MR imaging,IVIM-DWI)等新技術(shù)在結(jié)節(jié)癌變早期診斷及鑒別診斷中發(fā)揮著重要作用，但由于每種技術(shù)的成像原理不同，各有其優(yōu)勢及不足。圍繞如何更加精準(zhǔn)、高效地早期診斷及鑒別癌變結(jié)節(jié)，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了一系列相關(guān)研究。

1.CEUS定量參數(shù)分析對肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期診斷及鑒別的相關(guān)研究

超聲檢查經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，且無輻射，是目前公認(rèn)的普檢手段之一，特別是近幾年興起的超聲造影，利用血管內(nèi)微泡增加血液內(nèi)背向反射，通過連續(xù)動態(tài)觀察造影劑在血管臟器及組織內(nèi)的分布情況來評估腫瘤灌注，從而提高結(jié)節(jié)癌變早期診斷的能力。目前超聲造影定量分析參數(shù)主要包括開始增強(qiáng)時間(arrival time,AT)、上升斜率(ascending slope，AS)、達(dá)峰時間(time to peak,TTP)、曲線下面積(area under curve,AUC)、峰值強(qiáng)度(peak intensity,PI)、造影劑清除率(washout rates，WR)、灌注指數(shù)(wash-in perfusion index,WiPI)、相對增強(qiáng)度(relative enhancement degree,RED)和增強(qiáng)曲線斜率(enhanced curve slope，ECS)。

在肝硬化結(jié)節(jié)癌變的病理變化過程中，隨著腫瘤分化程度的降低，病灶內(nèi)微血管密度逐漸增高，相應(yīng)超聲造影劑不能自由通過血管壁，病灶內(nèi)部微血管密度越大，進(jìn)入的造影劑含量就越高，強(qiáng)化越明顯。黃婷等[7]的研究認(rèn)為SHCC與RN的AT無顯著差異，但SHCC的對比劑PI明顯高于RN，小肝癌的TTP明顯短于而PI大于周邊肝實(shí)質(zhì)。與此研究結(jié)果類似，賈春梅等[8]發(fā)現(xiàn)與同深度肝硬化組織及RN相比，SHCC的AT、TTP較短，PI較高，曲線尖度較大。因此，參數(shù)TTP、PI的變化可能提示結(jié)節(jié)發(fā)生惡變，提高早期肝癌的檢出率，但AT相關(guān)結(jié)論不一致，有待進(jìn)一步研究。Zheng等[9]采用CEUS參數(shù)成像聯(lián)合參數(shù)灌注成像的定量分析發(fā)現(xiàn)，病灶發(fā)生癌變時其RT、TTP、mTT短于周圍肝實(shí)質(zhì)，認(rèn)為mTT可在一定程度上提示早期階段的HCC。此外，F(xiàn)eng等[10]研究發(fā)現(xiàn)，WR與腫瘤分化程度明顯相關(guān)，低分化HCC的對比劑可更早廓清，在WR2截斷點(diǎn)，即注入對比劑120 s后對比劑廓清，WR診斷高分化HCC具有較高的準(zhǔn)確性。以上研究結(jié)果說明，超聲造影定量參數(shù)對于肝硬化早期癌變結(jié)節(jié)及小肝癌有一定的診斷價值。

2.普美顯DCE-MRI定量參數(shù)分析對肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期診斷及鑒別的相關(guān)研究

DCE-MRI是一種根據(jù)病變中異常的微血管系統(tǒng)來評估病變組織生理性質(zhì)的功能成像技術(shù)，可反映組織微循環(huán)血流灌注情況。MRI肝臟特異性對比劑釓塞酸二鈉(gadoxetic acid，Gd-EOB-DTPA)是一種新型肝細(xì)胞特異性磁共振對比劑，通過靜脈注射后經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)肝臟，可快速滲透肝內(nèi)毛細(xì)血管網(wǎng)而分布于細(xì)胞外間隙內(nèi)并迅速達(dá)到平衡狀態(tài)。DCE-MRI能在掃描圖像的基礎(chǔ)上通過后處理獲得一系列參數(shù)，如血管(血漿) 空間容積分?jǐn)?shù)(Vp)、血管外細(xì)胞外空間容積分?jǐn)?shù)(Ve)、對比劑從血管(血漿)空間滲漏到血管外細(xì)胞外空間的轉(zhuǎn)運(yùn)系數(shù)(Ktrans)、對比劑從血管外細(xì)胞外空間返回到血管(血漿)空間的速率常數(shù)(Kep)等定量參數(shù)及時間-信號強(qiáng)度曲線(time-signal intensity curve,TIC)、強(qiáng)化時間(mean time to enhance，MTE)、正向增強(qiáng)積分(positive enhancement integral,PEI)、達(dá)峰時間(time to peak,TP)、最大上升斜率(maximum slope of increase，MSI)和最大下降斜率(maximum slope of decrease,MSD)等半定量參數(shù)，這些參數(shù)能反映腫瘤的血容量、血流量和內(nèi)皮通透性，可定量反映腫瘤微血管環(huán)境的狀態(tài)。

DCE-MRI成像的基礎(chǔ)在于腫瘤內(nèi)的血管生成。肝硬化結(jié)節(jié)癌變逐漸進(jìn)展為早期HCC的過程中伴隨著血流動力學(xué)的改變，由門靜脈供血轉(zhuǎn)變?yōu)橐愿蝿用}供血為主。腫瘤新生血管結(jié)構(gòu)紊亂扭曲，基底膜欠連續(xù)，與正常血管相比具有較大的滲透性，因此對比劑在腫瘤組織中的分布及代謝不同于正常組織。Chen等[11]的研究顯示定量參數(shù)Ktrans與微血管密度(microvascular density,MVD)具有正相關(guān)性，而Kep、Ve與MVD沒有明顯相關(guān)性，Ktrans可以無創(chuàng)性評估腫瘤血管生成，對早期診斷肝硬化結(jié)節(jié)癌變具有重要意義。Zhang等[12]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在HCC中Ktrans和iAUC值最高，其次為DN和RN；Ktrans具有高擬合優(yōu)度，Ktrans升高可能提示結(jié)節(jié)惡變。不同于前兩者的研究，Jajamovich等[13]基于Tofts模型和快門速度模型分析HCC灌注定量信息，進(jìn)一步論證了Ktrans在結(jié)節(jié)癌變早期診斷中的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。Gd-EOB-DTPA作為肝臟特異性對比劑，已被臨床證實(shí)能顯著提高癌變結(jié)節(jié)或小肝癌，尤其是直徑小于1 cm的微小HCC的檢出率，在肝膽特異期，90%的早期HCC或SHCC與周圍正常肝實(shí)質(zhì)信號相比呈相對低信號[14-15]。Golfieri等[16]認(rèn)為普美顯DCE-MRI肝膽期對HGDN及早期HCC的診斷敏感度優(yōu)于普通增強(qiáng)MRI。Channual等[17]基于Gd-EOB-DTPA特異性肝膽期，通過比較不同增強(qiáng)時相結(jié)節(jié)與周圍肝組織的信號強(qiáng)度比值，可獲取LGDN、HGDN與HCC的相關(guān)定量信息并進(jìn)行鑒別診斷。Bartolozzi等[18]則進(jìn)一步通過增強(qiáng)比與病理結(jié)果進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn), 肝膽期HGDN與HCC增強(qiáng)比差異不大，但與LGDN具有明顯差異，而動脈期HCC的增強(qiáng)比明顯高于DN，所以聯(lián)合動脈期和肝膽期可以獲得診斷HCC較有價值的信息。上述研究表明普美顯DCE-MRI對于早期結(jié)節(jié)癌變及小肝癌有較高的檢出率和診斷符合率，在肝癌早期診斷中具有重要作用及獨(dú)特優(yōu)勢，有較高的臨床應(yīng)用價值。

3.IVIM-DWI參數(shù)分析對肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期診斷及鑒別的相關(guān)研究

DWI能夠檢測活體組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動，反映局部組織的細(xì)胞密度、細(xì)胞外間隙情況，對早期病灶有很高的檢出率，無須增強(qiáng)檢查即可檢測出微小病灶，成為MR檢查中重要的功能成像技術(shù)，特別是近年來得到廣泛關(guān)注的IVIM技術(shù)。IVIM-DWI在提供組織擴(kuò)散信息的同時也可提供灌注信息，反映微血管內(nèi)血液擴(kuò)散過程，更全面地分析組織擴(kuò)散成像數(shù)據(jù)，很大程度上提高了病變的檢出率[19]，其代表性的定量參數(shù)為表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)、灌注分?jǐn)?shù)(perfusion fraction，f)、純擴(kuò)散系數(shù)(diffusion coefficient，D)、偽擴(kuò)散系數(shù)(pseudo diffusion coefficient，D*)。

在DWI鑒別診斷肝硬化結(jié)節(jié)早期癌變的研究中，Chen等[20]認(rèn)為DWI對HCC與HGDN的鑒別具有重要作用，但在LGDN與RN的鑒別上無明確意義，但該研究不包括定量參數(shù)ADC值。Xu等[21]和Hwang等[22]研究發(fā)現(xiàn)乏血供HCC與DN的ADC值無明顯差異，但可以通過高b值DWI中信號的差異對兩者進(jìn)行鑒別。但目前研究顯示，DWI只對DN與HCC的鑒別相對敏感，對RN與DN的鑒別能力仍需進(jìn)一步探究。隨著IVIM-DWI研究的深入，Woo等[23]認(rèn)為ADC值、D值與HCC病理學(xué)分級相關(guān)，隨著HCC病理分級的減低，ADC值、D值逐漸增大，兩者呈負(fù)相關(guān)，其中D值較ADC值對鑒別早期高分化HCC有更高的診斷效能。其它相關(guān)研究結(jié)果顯示D值與HCC的病理分級呈明顯負(fù)相關(guān)，HCC的D*值及f值與MVD呈顯著性正相關(guān)[24-25]，可通過反映病灶內(nèi)部血液動力學(xué)改變來檢測結(jié)節(jié)是否癌變。肝硬化結(jié)節(jié)細(xì)胞結(jié)構(gòu)及微循環(huán)的改變引起IVIM灌注參數(shù)隨之改變，尤其是可反映病變血供的f值，在一定程度上反映了潛在的腫瘤細(xì)胞特征，有利于早期癌變結(jié)節(jié)的診斷，且IVIM-DWI無需注射對比劑，對于腎功能不全等對比劑禁忌癥的患者，可作為增強(qiáng)MRI的替代檢查方法。

4.多種影像定量參數(shù)聯(lián)合應(yīng)用對肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期診斷及鑒別的研究進(jìn)展

近年來，多模態(tài)影像成像技術(shù)的聯(lián)合運(yùn)用日益成為研究熱點(diǎn)。CEUS、IVIM-DWI及DCE-MRI的定量參數(shù)均可在一定程度上反映腫瘤病理生理及血流動力學(xué)改變，但對肝硬化結(jié)節(jié)性質(zhì)的判斷各自仍存在不足及局限。聯(lián)合多種影像參數(shù)可為腫瘤的鑒別診斷提供更多信息，提高診斷準(zhǔn)確性和可靠性，這也是目前被認(rèn)為診斷肝硬化結(jié)節(jié)早期癌變最有發(fā)展?jié)摿蛻?yīng)用前景的手段之一。

目前的國內(nèi)外文獻(xiàn)中，同時采用CEUS、DCE-MRI、IVIM-DWI三種技術(shù)研究結(jié)節(jié)癌變的研究相對少見，主要原因包括：①檢查時間長，受檢者難以接受；②普美顯劑量小，弛豫率低，其是否適用于動態(tài)對比增強(qiáng)還需進(jìn)一步探討，目前僅見少量報道。Ohama等[26]同時采用Sonazoid超聲造影(SEUS)后血管期和Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI肝膽管期的研究認(rèn)為，結(jié)節(jié)逐步惡變過程中，對Sonazoid的攝取逐漸減少，尤其是對Gd-EOB-DTPA的攝取，在癌變早期階段即出現(xiàn)攝取量減少，但SEUS后血管期出現(xiàn)低回聲可能提示特殊的HCC，有利于鑒別DN和乏血供高分化HCC，兩者聯(lián)合使用可明顯提高診斷符合率。Xiang等[27]同時使用CEUS和MRI灌注定量分析的研究認(rèn)為，CEUS能準(zhǔn)確測量增強(qiáng)的時間-強(qiáng)度曲線，其參數(shù)AT、TTP、PI可反映腫瘤的灌注情況，DCE-MRI的灌注參數(shù)MTE和MSI在正常肝組織與邊緣腫瘤組織中存在顯著差異，且PEI、TP、MSI與MVD具有顯著相關(guān)性，CEUS參數(shù)PI與DCE-MRI參數(shù)MTE、MSI呈正相關(guān)，PI、MTE、MSI在一定程度上可提示結(jié)節(jié)癌變。Alaboudy等[28]則同時使用SEUS、普美顯DCE-MRI、增強(qiáng)CT三種技術(shù)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)對于HCC，SEUS聯(lián)合普美顯DCE-MRI較僅用普美顯DCE-MRI有更高的診斷敏感度，兩者聯(lián)合使用對于癌變結(jié)節(jié)及SHCC早期診斷具有非常重要的價值。而對于同時采用CEUS、IVIM-DWI及DCE-MRI三種技術(shù)聯(lián)合診斷早期結(jié)節(jié)癌變及小肝癌，目前國內(nèi)外文獻(xiàn)十分少見。

綜上所述，超聲及MRI在時間、空間分辨力上各有優(yōu)勢和不足，可以互為補(bǔ)充，聯(lián)合多種影像定量參數(shù)早期診斷肝硬化癌變結(jié)節(jié)或小肝癌具有較大的潛力和應(yīng)用前景，但如何有效地聯(lián)合多模態(tài)影像定量參數(shù)，仍需進(jìn)一步的系統(tǒng)研究和探索。

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R735.7； R445.1； R445.2

A

1000-0313(2017)09-0990-04

2016-08-30

2016-12-23)

510006 廣州，廣州中醫(yī)藥大學(xué)(艾竹)；511400 廣州，廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院放射診斷部(艾竹、鐘桂棉、向之明)；510510 廣州，廣東三九腦科醫(yī)院(梁倩雯)

艾竹(1990-)，女，湖北人，碩士研究生，主要從事CT和MR診斷工作。

向之明，E-mail:xzmgz@126.com

國家自然科學(xué)基金(81671853)；廣東省自然科學(xué)基金項目2015A030313753)；廣州市科學(xué)研究專項(201510010002)；廣州市番禺區(qū)科技計劃重點(diǎn)學(xué)科項目(2017-Z04-12)；廣州市番禺區(qū)科技計劃項目(2014-Z03-24)

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.09.021