王 建(綜述)，劉繁榮(審校)

(南昌大學a.研究生院醫(yī)學部,南昌 330006; b.附屬贛州醫(yī)院病理科，江西 贛州 341000； c.第二附屬醫(yī)院病理科，南昌 330006)

COX-2與肺癌關系研究的新進展

王 建a,b(綜述)，劉繁榮c(審校)

(南昌大學a.研究生院醫(yī)學部,南昌 330006; b.附屬贛州醫(yī)院病理科，江西 贛州 341000； c.第二附屬醫(yī)院病理科，南昌 330006)

COX-2； 肺癌； 肺腫瘤； 研究進展

肺癌是目前威脅人類健康的主要疾病之一，近年來在全世界范圍內(nèi)其發(fā)病率和死亡率都呈逐年上升趨勢。肺癌的病理類型復雜，各種類型肺癌的發(fā)生發(fā)展機制也不大相同，導致目前臨床上對肺癌的治療效果不甚理想。隨著腫瘤分子生物學的進展,發(fā)現(xiàn)了許多更能反映肺癌生物學本質(zhì)的基因和蛋白,這些分子生物學標記物對肺癌的發(fā)生、發(fā)展、治療反應和患者預后具有重要的預測價值，通過對它們的研究，有助于制定更合理的治療方案，達到最佳的治療效果[1]。

環(huán)氧合酶(COX)是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)換成前列腺素的重要限速酶，并參與多種病理生理過程。其中環(huán)氧合酶-2(COX-2)是誘導型酶，被認為是“快速反應基因”，在正常組織中低表達，在炎癥和腫瘤組織中表達上調(diào)[2]。因此， COX-2基因可能是潛在的癌基因，且與肺癌的發(fā)生發(fā)展關系密切。近年來，國內(nèi)外很多研究者對COX-2與肺癌的相互關系進行了一系列的探索。本文就COX-2與肺癌關系研究進展進行綜述。

1 COX-2與肺癌預后判斷標志物

腫瘤組織分化程度越差，惡性度越高，其COX-2基因表達上調(diào)的可能性越大，是腫瘤惡性度較高的重要標志之一。

越來越多的證據(jù)表明COX-2在肺癌發(fā)生過程中起關鍵作用，可用于評估鱗狀細胞癌(SCC),腺癌(ADC) 和Ⅰ期非小細胞肺癌的預后[3]。比如：被認為在腫瘤形成、增殖和轉(zhuǎn)移中起重要作用的羥基脲感受器(HuR)，可以通過信使RNA編碼COX-2蛋白質(zhì)并穩(wěn)定地誘導COX-2表達[4]。15-羥前列腺素脫氫酶(15-PGDH)是降解前列腺素的關鍵酶，與某些人類腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關，其表達減少可促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。非小細胞肺癌中的15-PGDH低表達，可誘導COX-2表達上調(diào)，使腫瘤組織中的血管生成增多，患者的存活期更短[5]。另外，基于大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗和Meta分析，目前IB-ⅢA非小細胞肺癌(NSCLC)術后輔助化療是一種標準治療方法。Shimizu等[6]發(fā)現(xiàn)在接受鉑化療的患者中，COX-2陽性患者無進展生存期明顯比COX-2陰性者差，認為COX-2陽性表達也可作為接受鉑輔助化療患者無進展生存期的有效預后指標。

當COX-2作為腫瘤預后標志物而進行廣泛研究后，出現(xiàn)了COX-2表達對肺癌的預后影響不一致的結果。COX-2過表達似乎對非小細胞肺癌患者的生存期沒有顯著影響，但對于Ⅰ期非小細胞肺癌患者有統(tǒng)計學意義，因此，建議將COX-2過表達用于Ⅰ期非小細胞肺癌患者的預后評估[7]。Mattsson等[8]認為，COX-2基因、蛋白質(zhì)表達與總生存期沒有任何關系，雖然COX-2在細胞間質(zhì)的表達與長生存期有密切聯(lián)系，但不能單獨用于早期NSCLC的預后評估，說明腫瘤細胞表達COX-2不能作為NSCLC的預后指標。Turk等[9]分析了73例肺癌患者，COX-2陽性表達率為腺癌55%、鱗癌45%、小細胞癌22%。沒有發(fā)現(xiàn)COX-2的表達與疾病分期、組織學分型、存活率之間有相互關系，其結果也不支持COX-2表達作為肺癌預后評估的獨立因素。

2 COX-2與肺癌細胞轉(zhuǎn)移/侵襲性

COX-2在腫瘤細胞凋亡、血管發(fā)生、侵襲等起主要作用，而且COX-2過表達也與腫瘤的發(fā)生生長有關[10]。靶向敲除COX-2基因可以顯著抑制非小細胞肺癌生長，并誘導腫瘤細胞生長周期停滯[11]。

COX-2上調(diào)促進腫瘤轉(zhuǎn)移/侵襲的機制主要有：1)導致前列腺素E2(PGE2)含量增多[12]。PGE2在體內(nèi)發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)功能，參與了包括發(fā)熱、炎癥反應、生殖活動和細胞生長及分化等生理及病生理過程。PGE2可提高細胞內(nèi)cAMP水平，抑制巨噬細胞、自然殺傷細胞、T殺傷細胞的活性，進而抑制機體免疫反應。另外，PGE2還有抗纖維化作用，使正常組織修復的病理生理過程中斷，利于腫瘤細胞“逃逸”。2)影響細胞信號途徑開放。在COX-2/PGE2和Akt/GSK-3β信號通路依賴性侵襲/轉(zhuǎn)移的腫瘤中，轉(zhuǎn)移誘導基因7(MIG-7)蛋白起決定性作用，COX-2/PGE2通過激活EP4增強Akt/GSK-3β磷酸化作用，以及β蛋白/T細胞因子/淋巴增強因子信號作用，使得MIG7表達上調(diào)，促進腫瘤侵襲/轉(zhuǎn)移[13]。細胞質(zhì)中的核因子κB (NF-κB) 為早期轉(zhuǎn)錄因子，對癌癥的發(fā)生具有顯著的促進作用，通常情況為失活狀態(tài)。COX-2高表達狀態(tài)下，NF-κB會開放并增強核轉(zhuǎn)運功能，促進腫瘤發(fā)生發(fā)展[14]。COX-2還能通過激活MAPK/E2F-1信號通道，正向調(diào)節(jié)非小細胞肺癌β1整聯(lián)蛋白的表達和癌細胞擴散[15]。另外，一些新的COX-2調(diào)節(jié)劑不斷被發(fā)現(xiàn)，例如不均一核糖核酸核內(nèi)核糖核蛋白A2/B1(hnRNPA2/B1)[16]、重組人斷裂和聚腺苷酸化特異因子 4(CPSF4)[17]等，能特異性的與COX-2核心啟動子結合，激活COX-2信號途徑而促進腫瘤細胞生長。3)強化腫瘤細胞的“上皮間質(zhì)樣轉(zhuǎn)變(EMT)”作用，增強MMP2活性及肺癌細胞的侵襲性[18]。EMT作為轉(zhuǎn)移上皮細胞的一種途徑，它能夠轉(zhuǎn)換細胞并使其獲得侵襲，抗凋亡，擴散的能力。4)增強促腫瘤免疫細胞活性。越來越多的研究認為，免疫細胞的浸潤是腫瘤的一個組成部分，在腫瘤環(huán)境中能夠促進血管生成、癌細胞的增殖和侵襲，多方面的證據(jù)顯示了免疫炎癥細胞可能是活躍的腫瘤促進因素[19]。COX-2能促進中性白細胞A549的增殖并與腫瘤細胞之間的直接作用，造成炎癥介質(zhì)的釋放，這些炎癥介質(zhì)能夠誘導和維護腫瘤的血管生成，促使腫瘤細胞增殖[20]。COX-2也能影響調(diào)節(jié)性T細胞進入癌組織[21]。因此，在腫瘤增殖過程中，炎癥性的腫瘤微環(huán)境起到?jīng)Q定性的作用。5)改變基因的表達和蛋白活性。COX-2 AG/GG基因型是瀕臨危險的等位基因，能促進腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移，對肺癌患者的總生存期和無進展生存期非常不利[22]。微小核糖核苷酸(miR101)能調(diào)節(jié)COX-2的表達并參與惡性腫瘤的發(fā)病機制，miR-101表達降低，會誘導COX-2水平增高[23]。

COX-2與肺癌細胞轉(zhuǎn)移/侵襲性的機制復雜，爭論較多，目前尚無一種機制能完美詮釋他們之間的關系，需更多的研究證實。

3 COX-2特異性抑制劑與肺癌

越來越多證據(jù)表明，COX-2是一種能正向調(diào)節(jié)各種不同腫瘤的重要炎癥因子，其高表達水平與肺癌的惡性程度有關，是使用COX-2抑制劑輔助治療肺癌理論基礎。Xia等[24]用miR-26b直接作用于COX-2蛋白3′UTR來消除內(nèi)源性COX-2，能顯著抑制體外實驗中的A549肺癌細胞的增殖、轉(zhuǎn)移和擴散，以及體內(nèi)即成腫瘤的生長。利用RNA靶向干擾(RNAi)敲除COX-2基因還可以顯著抑制非小細胞肺癌生長，并誘導腫瘤細胞生長周期停滯[11]。基于上述理論基礎，人們探索了許多COX-2抑制劑，例如塞來昔布、吉非替尼、艾托考昔等，但由于各種風險因素存在，它們大多數(shù)應用都很局限，而塞來昔布是第一個經(jīng)FDA批準進入市場的治療肺癌的COX-2抑制劑[25]。

聯(lián)合COX-2抑制劑治療非小細胞肺癌的有效性仍有爭議。有學者用COX-2抑制劑和安慰劑治療肺癌患者，兩者間的疾病無惡化生存率沒有明顯差異，也沒有顯示出COX-2抑制劑治療NSCLC有顯著的臨床效果[26]。盡管COX-2抑制劑能提高高級別非小細胞肺癌的總有效率，卻不能影響患者的存活指數(shù)，而且增加了與化療相關的血液毒性的風險[27]。

目前認為影響治療效果原因主要有：1)COX-2抑制劑治療肺癌的效果與抑制劑血漿濃度有關，COX-2抑制劑血漿濃度越高，其抗腫瘤增殖的效果越明顯[28]。2)不同的細胞周期對COX-2有不同的濃度依賴性[29]。低濃度的COX-2即可誘導G1期細胞分裂，而誘導G2/M期細胞分裂卻需要高濃度COX-2環(huán)境，因此COX-2抑制劑對不同分裂周期的腫瘤細胞抑制效果不同。3)抑制劑對不同基因型的COX-2作用效果不同。Liu等[10]利用限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性PCR裝置進行基因分型的方法，將COX-2分為rs689465、 rs689466、 rs3218625和rs20417基因型，其中rs689465基因型腫瘤對化療有較強的敏感性。4)抑制劑增強了腫瘤細胞的侵襲性和耐藥性。Wang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，COX-2抑制劑治療肺癌有兩種截然不同的作用，一是抑制COX-2的表達治療肺癌，另一個是特異性抑制劑使信號肽通道的完整性撕裂或RNA信息受干擾，誘導非小細胞肺癌上皮間質(zhì)樣轉(zhuǎn)變，使腫瘤具有侵襲性和耐藥性。

4 結語

肺癌的發(fā)生是一個多基因、多因素參與的復雜生物學過程，雖然在癌細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、基因表達等方面研究都取得了較大進步，但關于其產(chǎn)生機制機理仍模糊不清，為進一步更有效的治療帶來困惑。前期的流行病學、臨床和臨床前試驗的證據(jù)都表明COX-2促進腫瘤的形成和進展，為選擇性 COX-2 抑制劑作為肺癌化學預防和治療的新靶點奠定理論基礎，但目前臨床使用COX-2抑制劑治療肺癌的效果尚不理想，仍有較大爭議。COX-2究竟能不能成為肺癌預后判斷標志物？或在什么環(huán)境下才能實現(xiàn)？COX-2抑制劑在治療肺癌的同時使腫瘤具有侵襲性和耐藥性，探索如何逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥作用方面前景光明。結合生物標記物、臨床結果來選擇性使用COX-2抑制劑輔助化療，或許能取得更好的效果，這需更多的實驗與臨床加以證實。

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2017-04-20

R734.2

A

1009-8194(2017)09-0104-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.09.040

(責任編輯：羅芳)