趙明明 李劉生 于子凱 張 昱

(中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院腎病科，北京,100091)

綜述

IgA腎病中醫(yī)藥的實驗研究

趙明明 李劉生 于子凱 張 昱

(中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院腎病科，北京,100091)

IgA腎病是以系膜區(qū)IgA沉積為主要特點的一組最常見的特殊免疫類型的原發(fā)性腎小球腎炎。IgA腎病的發(fā)生、發(fā)展與免疫炎性反應、腎臟纖維化、足細胞損傷等有關。中醫(yī)藥治療IgA腎病的相關機制尚未完全清楚，動物模型的創(chuàng)新及改良為研究IgA腎病相關機制提供了條件。

IgA腎病；中醫(yī)藥；實驗研究；動物模型

目前，IgA腎病的發(fā)病機制仍不十分明確，但異常糖基化IgA1無疑在IgA腎病的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用。首先，異常糖基化IgA1分泌增多，其次，識別異常糖基化IgA1的自身抗體形成；再次，異常糖基化IgA1與自身抗體形成免疫復合物，最后，免疫復合物沉積于腎小球系膜區(qū)，激活系膜細胞，導致腎小球損傷[4]。同時，異常糖基化IgA1與系膜細胞結合，可產(chǎn)生多種細胞因子或生長因子，如IL-6、血小板衍生生長因子、轉化生長因子-β(Transforming Growth Factor，TGF-β)等，進一步誘導系膜細胞增生，系膜細胞外基質沉積，同時損傷足細胞及腎小管間質，最終導致腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質纖維化等[5]。調節(jié)IgA1糖基化相關酶的活性，減少異常糖基化IgA1的表達，同時調節(jié)異常IgA1免疫復合物在腎小球系膜區(qū)沉積引起的多種細胞因子的表達活性，可作為治療IgA腎病實驗研究的重點。

IgA腎病的發(fā)生、發(fā)展機制正在探索中，現(xiàn)段治療主要圍繞控制血壓、減少尿蛋白、延緩腎功能衰退進行，以應用腎素血管緊張素系統(tǒng)(Renin-Angiotensin System，RAS)受體阻滯劑為主[6]。中醫(yī)藥治療IgA腎病有獨特的優(yōu)勢，但相關機制尚未完全清楚，IgA腎病的實驗研究為探索IgA腎病發(fā)生、發(fā)展及治療提供了條件，現(xiàn)就IgA腎病中醫(yī)藥實驗研究進展進行綜述。

1 IgA腎病動物模型

IgA腎病動物模型可分為免疫誘導型、繼發(fā)病變型以及自發(fā)病變型3類[7]。繼發(fā)性腎臟改變模型常受原發(fā)病影響或肝損傷較嚴重,導致動物死亡率高，限制了其實際應用；自發(fā)病變型IgA腎病動物模型價格昂貴,且與人類IgA腎病比較，有一定差異。目前，國內(nèi)應用免疫誘導聯(lián)合繼發(fā)病變型IgA腎病動物模型較多。在此，對比4種IgA腎病大鼠造模方式。

1.1 牛血清白蛋白+葡萄球菌腸毒素B+四氯化碳 彭偉等[8]比較2種IgA腎病大鼠模型，A組采用口服牛血清白蛋白(Bovine Serum Albumin，BSA)+葡萄球菌腸毒素B(Staphylococcus Enterotoxins B，SEB)方法，B組采用口服BSA+SEB+皮下注射四氯化碳(Carbon Tetrachloride，CCl4)方法,兩者均能誘發(fā)大鼠IgA腎病，而后者更早出現(xiàn)血尿、蛋白尿，腎臟IgA免疫熒光更強，且CCl4較以往研究改為皮下注射并將劑量減半，減輕了肝功能損害。

1.2 牛血清白蛋白+脂多糖+四氯化碳 葡萄球菌腸毒素是毒性較大的外毒素，應用于動物模型易致動物死亡，因此，可采用BSA+脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)+CCl4制造IgA腎病模型[9]?？诜﨎SA劑量較常用劑量增加1倍，每天400 mg/kg，隔日1次灌胃，持續(xù)6周，皮下注射蓖麻油0.5 mL+CCl40.10 mL，每周1次，持續(xù)9周，并聯(lián)合運用LPS，第6、8周予以0.05 mg尾靜脈注射。該方法不易引起腹腔感染和動物死亡，并且無明顯肝臟損害。

1.3 牛血清白蛋白+脂多糖+四氯化碳改良 考慮2次應用LPS毒性較大，為降低LPS累積毒性導致大鼠死亡的風險，進一步對IgA腎病模型進行改良，將BSA隔天灌胃時間從6周延長至8周，另外,僅在第6周尾靜脈注射LPS1次，取消第8周注射LPS，改良方法建立的IgA腎病大鼠模型更加安全、可靠[10]。

1.4 牛血清白蛋白+脂多糖+四氯化碳分劑量、時間觀察 采用BSA+LPS+CCl4方法建立IgA腎病模型有了較大的發(fā)展，但是，目前國內(nèi)并無達成共識的經(jīng)典的IgA腎病動物模型，為準確把握劑量與病理程度的關系，在以往實驗的基礎上將BSA分2個劑量梯度灌胃，并從2個時間點觀察疾病進展性變化。造模后8周，大鼠腎組織均出現(xiàn)輕、中度系膜細胞及系膜基質的增生，12周末伴有腎間質輕度纖維化，BSA高劑量組(600 mg/kg)病變較重；12周末均有免疫熒光出現(xiàn)，BSA低劑量(400 mg/kg)組熒光表達不典型。運用BSA+LPS+CCl4聯(lián)合造模，在12周左右可建立較為穩(wěn)定的IgA腎病動物模型且病理表現(xiàn)及生化指標趨近人類IgA腎病，高劑量BSA(600 mg/kg)組較低劑量BSA(400 mg/kg)組腎臟組織病變更顯著，模型更典型[11]。

2 IgA腎病中醫(yī)藥實驗研究

2.1 免疫炎性反應 IgA腎病多繼發(fā)于上呼吸感染，常在上呼吸感染過程中出現(xiàn)血尿而被發(fā)現(xiàn)，免疫炎性反應在IgA腎病的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。T細胞與B細胞共同參與機體免疫調節(jié)，CD4+T細胞可以促進機體的體液免疫應答，并激活細胞免疫；CD20+分子存在于B淋巴細胞表面，可反映體液免疫狀態(tài)。T細胞可通過調節(jié)上皮細胞、內(nèi)皮細胞及成纖維細胞IL-17的表達介導炎性反應[12]；RORγt是Th17細胞特異性表達與轉錄的主要因子，能促進Th17細胞分化[13]；IgA腎病大鼠腎臟IL-17、RORγt表達水平升高，可證明炎性反應的存在[14]。IL-6也能夠活化T淋巴細胞與B淋巴細胞，參與以免疫功能異常為特征的腎臟病理改變；TNF-α可促進纖維細胞增殖，增加細胞外基質(Extra Cellular Matrix，ECM)的表達，是重要的促炎性反應因子和免疫調節(jié)因子。

六味地黃湯能夠減少IgA腎病大鼠尿蛋白定量及腎臟組織中IL-6和TNF-α的表達，從而抑制ECM的過度沉積和炎性反應[15]。IgA腎病模型大鼠脾臟組織可出現(xiàn)CD3+T細胞、CD4+T細胞和CD20+B細胞增多等免疫異常增強的現(xiàn)象，大黃酸可通過減少CD4+T細胞和CD20+B細胞的數(shù)量，減少IgA在腎小球系膜區(qū)的沉積，進而延緩IgA腎病的病程[16]。補腎健脾、解毒利咽法能夠減少IgA腎病大鼠尿蛋白及尿中紅細胞計數(shù)，同時能夠減少腎小球IgA的沉積，與調節(jié)IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、INF-γ、TNF-α細胞因子的表達，糾正Th1/Th2的失衡有關，抑制腎小球系膜細胞的增殖及ECM沉積[17-18]。

第一，目標客戶。主要是針對一些對企業(yè)產(chǎn)品或者是服務有意向的客戶群體，借助相應的技術就要對人口基礎特征和價值觀理念等進行集中收集，確保客戶群判定和分析的合理性。并且，后續(xù)銷售過程中要針對目標客戶群體進行集中識別和監(jiān)督管理，建立長效性合作關系，為全面提升管理工作的實際效率，也為中小零售企業(yè)電子商務商業(yè)運營模式的優(yōu)勢整合奠定基礎。

腸黏膜免疫系統(tǒng)是人體重要的淋巴組織之一，腸-腎連接也參與IgA腎病的發(fā)生與發(fā)展。微生物刺激免疫缺陷的腸道黏膜屏障，可激活黏膜免疫系統(tǒng)，引起全身微炎性反應狀態(tài)，進而IgA合成并沉積于腎小球系膜區(qū)，導致IgA腎病發(fā)生及發(fā)展[19-20]。Peyer小結作為免疫誘導部位，是B淋巴細胞轉化為分泌IgA的漿細胞的主要場所,與IgA腎病的發(fā)生、發(fā)展關系密切[21-22]。TGF-β/Smads信號通路是啟動B淋巴細胞IgA類別轉換的重要信號通路之一，IgA腎病狀態(tài)下，Peyer小結TGF-βmRNA的表達顯著上調。

研究表明，大黃酸能夠保護腸黏膜，改善受損傷的腸黏膜結構，減少腸黏膜IgA的過度分泌[23]。同時，大黃酸能夠糾正IgA腎病模型中Peyer小結T細胞亞群的失衡，減少Peyer小結IgA+B細胞的生成及腎臟系膜區(qū)IgA的沉積，其機制可能與大黃酸的腸黏膜屏障保護作用有關，減輕了食物抗原與微生物抗原對腸黏膜免疫系統(tǒng)的作用[24]。固本通絡方可通過抑制IgA腎病Peyer小結TGF-β/Smads信號通路的過度表達，改善B淋巴細胞IgA類別的轉換失調[25]。腎組織單核細胞趨化蛋白1(Monocyte Chemotactic Protein-1，MCP-1)可誘導單核巨噬細胞的趨化活動,芪薊腎康顆?？赏ㄟ^抑制MCP-1的表達，降低IgA腎病大鼠血清中免疫復合物的濃度，從而抑制炎性反應對腎臟的損害，減少腎組織中IL-13的基因表達，保護腎臟功能[26]。補腎健脾、利濕化瘀中藥可減少IgA腎病大鼠尿紅細胞，該治療作用可能與降低IL-6與TNF-β的血清含量有關[27]。

2.2 腎臟纖維化 腎小球硬化及腎間質纖維化是影響腎臟疾病預后的重要因素，在慢性腎臟病過程中，ECM的增加是其特征性改變，也是腎小球硬化主要的病理基礎。慢性腎臟疾病過程中，多種損傷因子均可引起腎臟固有細胞的活化，釋放趨化因子，導致腎間質炎性反應細胞浸潤[28]。上皮細胞間充質轉化(Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT)是上皮細胞在外界因素作用下，失去上皮特性而獲得間質細胞特性的一種現(xiàn)象，研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞也可能參與了IgA腎病TGF-β誘導的腎小管EMT的過程[29]，在各種細胞因子的作用下，肌成纖維細胞活化并產(chǎn)生大量ECM，從而導致腎小球硬化、腎小管萎縮與間質纖維化。基質金屬蛋白酶(MMPs)是ECM蛋白酶中最重要的一類，MMP-9參與ECM的降解，MMPs和金屬蛋白酶組織抑制物(TIMP)調節(jié)著ECM生成和降解的平衡[30]。

枸芪復腎丸[31]和補腎健脾、解毒利咽法[32]可通過調節(jié)MMP-9/TIMP-1的平衡，從而減輕IgA腎病大鼠腎小球硬化及腎小管間質纖維化。α-SMA表達在腎間質成纖維細胞，過度表達也會加速腎小管間質纖維化，黃芪可抑制IgA腎病大鼠腎組織中α-SMA和纖維連接蛋白的表達，從而抑制腎間質纖維化，減輕腎臟病理改變，延緩IgA腎病的發(fā)展[33]。金水清可通過下調腎組織TGF-β1的含量，減少IgA腎病模型大鼠尿紅細胞及尿蛋白，抑制系膜細胞的增殖及細胞外基質的積聚，減輕腎組織病理損傷，保護腎功能[34]。清熱涼血方及祛風濕方均可降低IgA腎病大鼠尿蛋白定量，減少腎組織TGF-β1的表達，但清熱涼血方降低24 h尿蛋白定量及腎組織TGF-β1的效果優(yōu)于祛風濕方[35]。六味地黃湯可通過下調IgA腎病大鼠α-SMA與纖維連接蛋白的表達，減少腎臟ECM的沉積，保護腎臟功能，從而減少尿蛋白與尿紅細胞[36]。IgA腎病大鼠腎組織α-SMA mRNA、TGF-β1Mrna及兩者蛋白的表達與血清異常糖基化IgA1的表達呈正相關，黏膜方能夠下調腎組織與血清中異常IgA1的含量，并減少α-SMA mRNA、TGF-β1mRNA及兩者蛋白的表達，緩解腎組織ECM的沉積，從而抑制腎間質纖維化[37]。

TRPV5是體內(nèi)重要的鈣離子通道，參與尿鈣的重吸收，反映腎小管的重吸收功能[38]，而腎小球硬化及腎間質纖維化影響腎臟濾過作用和重吸收功能，因此，TRPV5可反映腎間質纖維化程度。金櫻子多糖能夠明顯增加TRPV5的表達，減輕腎間質損傷[39]。

2.3 足細胞損傷 毛細血管內(nèi)皮細胞、腎小球基底膜和足細胞共同構成腎小球濾過膜，足細胞作為腎小球濾過屏障的最外層，在蛋白尿的發(fā)生的發(fā)展中起著重要作用。nephrin特異性表達在腎小球裂孔隔膜，是第1個被發(fā)現(xiàn)的由足細胞產(chǎn)生的腎小球裂孔隔膜跨膜蛋白，也是引起先天性腎病綜合征致病基因的產(chǎn)物[40]。CD2AP在足細胞中與其他的裂孔膜分子nephrin、podocin形成復合體，共同維持足細胞裂孔膜的結構和正常功能[41]。nephrin-CD2AP-podocin復合物是是維持腎小球濾過功能的必要條件，是構成裂孔膜的關鍵功能單位，足細胞損傷時足細胞相關蛋白nephrin、podocin的表達下調。

雷公藤內(nèi)酯醇可上調IgA腎病大鼠腎臟nephrin、podocin蛋白及其mRNA的表達，其對IgA腎病的治療作用部分通過保護足細胞來實現(xiàn)[42]。參芪地黃湯能夠減少IgA腎病模型大鼠尿蛋白，其機制可能是通過抑制足細胞相關分nephrin和podocin表達的下調，穩(wěn)定腎小球裂孔隔膜分子屏障及電荷屏障，以維持足細胞形態(tài)及功能[43]。加減黃風湯可通過上調足細胞nephrin的表達，減少尿蛋白[44]。六味地黃湯可減少IgA腎病大鼠蛋白尿，但與潑尼松、來氟米特聯(lián)合應用時效果更優(yōu)，可能與上調nephrin、podocin mRNA的表達有關，同時緩解腎小球病理改變[45]。

2.4 其他 循環(huán)免疫復合物清除障礙與紅細胞免疫黏附功能降低可能參與IgA腎病的發(fā)生與發(fā)展。清益寧絡方通過調節(jié)紅細胞免疫黏附，可減少免疫復合物沉積，減輕腎臟病理損傷，從而緩解血尿、蛋白尿[46]。

血栓或栓塞是IgA腎病的并發(fā)癥之一，是影響患者預后的重要因素，真武湯可通過調節(jié)IgA腎病大鼠內(nèi)源性凝血系統(tǒng)來發(fā)揮抗凝作用，同時真武湯可減少大鼠血漿中血漿纖維蛋白原的蓄積，減少纖溶的發(fā)生[47]。

研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號通路與腎小球疾病相關，參與IgA腎病的發(fā)生發(fā)展，雷公藤活性成分之一的雷公藤紅素可通過抑制Notch信號通路減輕IgA腎病大鼠腎臟病變，緩解血尿、蛋白尿[48]。

3 結語

IgA腎病國內(nèi)外發(fā)病率均較高，治療方案仍在探索優(yōu)化中。KDIGO指南提出，對于IgA腎病首先應用RAS受體阻滯劑治療，治療經(jīng)過3～6個月治療效果不佳者，可應用激素治療，同時，沒有足夠的證據(jù)明確證明免疫抑制劑作為首選方案優(yōu)于或與激素治療類似。中醫(yī)學中沒有IgA腎病的病名，而是將其辨證命名為“尿血”“腰痛”“水腫”“虛損”等，根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為外感風熱證、下焦?jié)駸嶙C、肺脾氣虛證、氣陰兩虛證、肝腎陰虛證以及脾腎陽虛證，且易兼夾寒濕、痰濕、血瘀、濁毒[49]。中醫(yī)藥從辨證論治出發(fā)治療IgA腎病，從現(xiàn)已發(fā)表的臨床試驗研究結果來看，多能夠減少IgA腎病患者尿蛋白，但進一步腎臟保護機制并不十分明確，限制了中醫(yī)藥的推廣及發(fā)展，因此，需要進一步研究中醫(yī)藥對IgA腎病治療作用的現(xiàn)代機理。動物模型的創(chuàng)新及改良為慢性腎臟病的研究提供了條件，IgA腎病動物模型常采用免疫誘導聯(lián)合繼發(fā)病變型，在不斷探索中，造模方案日趨成熟。

IgA腎病的發(fā)生、發(fā)展與多種機制有關，中醫(yī)藥可通過調節(jié)免疫炎性反應、抑制腎臟纖維化、緩解足細胞損傷等發(fā)揮腎臟保護作用，減少尿蛋白。但是，中醫(yī)藥對IgA腎病大鼠腎臟保護作用一般是多種機制交叉，多靶點發(fā)揮作用，單用中醫(yī)藥對IgA腎病有治療作用，中西醫(yī)結合可協(xié)同增效。在實驗研究基礎上，還可運用系統(tǒng)生物學的方法將中藥作用靶蛋白與IgA腎病相關蛋白相結合，構建中藥配方多組分協(xié)同作用分子機制網(wǎng)絡，以建立更直觀的中藥方劑治療IgA腎病多途徑作用的模型，以對中藥方劑中的有效成分進行篩選，并添加有效組分，優(yōu)化方劑組成。動物實驗為IgA腎病的中醫(yī)藥治療機制研究提供了基礎，在此基礎上進一步應用多種實驗分析方式以期更好地防治IgA腎病。

中醫(yī)藥治療IgA腎病的機制仍需進一步探究，不僅著眼于中醫(yī)藥單獨應用的研究，還應該通過動物模型探討中西醫(yī)結合協(xié)同增效機制，為IgA腎病中西醫(yī)結合治療提供基礎。

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ResearchProgressofTraditionalChineseMedicineintheTreatmentofIgAnephropathy

Zhao Mingming,Li Liusheng,Yu Zikai,Zhang Yu

(HaidianXiyuanHospital,ofChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091，China)

IgA nephropathy is a special immune type of primary glomerulonephritis,characterized by mesangial IgA deposition.The development of IgA nephropathy is related to immune-inflammatory response,renal fibrosis,podocyte fibrosis and podocyte injury,et al.The mechanism of treatment of IgA nephropathy with traditional Chinese medicine was not clear.However,innovation and improvement of animal model has provided conditions for following research of IgA nephropathy.

IgA nephropathy; Traditional Chinese medicine; Experimental study; Animal model

中國中醫(yī)科學院基本科研業(yè)務費自主選題項目(ZZ0708105)

趙明明(1992.01—)，女，碩士研究生，研究方向：腎臟疾病的中醫(yī)藥防治研究，E-mail：XMingYX@163.com

張昱(1965.04—)，男，博士后，主任醫(yī)師，教授，研究方向：腎臟疾病的中醫(yī)藥防治研究，E-mail：zhangyu8225@126.com

R285；R-33

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.11.069

(2016-12-05收稿 責任編輯：楊覺雄)